Mesalazine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Mesalazine

Tên danh pháp theo IUPAC

Axit 5-amino-2-hydroxybenzoic

Mesalazine là thuốc gì?

Thuốc chống viêm đường ruột

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và trao đổi chất

A07 – Thuốc chống tiêu chảy, chống viêm/chống nhiễm trùng đường ruột

A07E – Thuốc chống viêm đường ruột

A07EC – Axit aminosalicylic và các chất tương tự

A07EC02 – Mesalazin

Mã UNII

05Q25F6XJ3

Mã CAS

89-57-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C7H7NO3

Phân tử lượng

153.14 g/mol

Cấu trúc phân tử

Mesalazine là một axit monohydroxybenzoic là axit salicylic được thay thế bằng nhóm amino ở vị trí 5.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt cực tôpô: 83,6

Số lượng nguyên tử nặng: 11

Tính chất

Axit 5-aminosalicylic xuất hiện dưới dạng tinh thể không mùi màu trắng đến hơi hồng hoặc bột màu nâu tía. Dung dịch nước có tính axit (pH khoảng 4,1 ở mức 0,8 mg/L nước ). Ít tan trong nước, rượu; hòa tan hơn trong nước nóng ; hòa tan trong axit clohydric

Dạng bào chế

Viên bao tan trong ruột: Mesalazine 500mg,…

Cốm: Mesalazine 400mg,…

Viên đặt trực tràng

Hỗn dịch thụt trực tràng

Dược lý và cơ chế hoạt động

Mesalazine được cho là làm giảm quá trình viêm thông qua khả năng ức chế tổng hợp tuyến tiền liệt, cản trở quá trình tổng hợp leukotriene và do đó di chuyển bạch cầu cũng như hoạt động như một chất tẩy rửa mạnh mẽ các gốc tự do. Bất kể phương thức tác dụng nào, mesalazine dường như có tác dụng chủ yếu tại chỗ hơn là toàn thân. Mesalazine tiêm trong màng bụng với liều 30 và 340 mg/kg mỗi ngày có hiệu quả tương tự trong việc làm giảm viêm đại tràng nhưprednisolone 4 đến 550 mg/kg tiêm trong màng bụng mỗi ngày hoặc sulphasalazine 0,34 đến 5 mg/kg dùng đường uống ở chuột bị viêm đại tràng do phức hợp miễn dịch. Mesalazine ở nồng độ 5 mmol/L và sulphasalazine ở nồng độ 1,5 mmol/L cũng làm đảo ngược sự gia tăng tiết nước và clorua, đồng thời làm giảm natri ở chuột lang bị viêm đại tràng do dinitrochlorbenzen gây ra.

Cơ chế chính xác của Mesalazine vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, giả thuyết cho rằng nó điều chỉnh phản ứng viêm bắt nguồn từ con đường cyclooxygenase và lipooxygenase, do đó làm giảm quá trình tổng hợp tuyến tiền liệt và leukotrien. Các cơ chế tiềm năng khác bao gồm can thiệp vào việc sản xuất các cytokine gây viêm thông qua việc giảm hoạt động của yếu tố hạt nhân κB (NF-κB) và ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF), chức năng tế bào của tế bào lympho niêm mạc, đại thực bào và tế bào giết người tự nhiên. Mesalazine cũng được coi là chất loại bỏ gốc tự do và chất chống oxy hóa

Dược động học

Hấp thu

Tùy thuộc vào công thức được sử dụng Mesalazine dược thư, thông tin kê đơn cho viên nén giải phóng chậm 2,4 g hoặc 4,8 g mesalazine dùng một lần mỗi ngày trong 14 ngày cho những người tình nguyện khỏe mạnh được cho là chiếm khoảng 21% đến 22% liều dùng trong khi kê đơn thông tin. đối với công thức viên nang giải phóng có kiểm soát dùng đường uống cho thấy 20% đến 30% mesalazine trong công thức được hấp thu. Ngược lại, khi Mesalazine được dùng bằng đường uống dưới dạng hỗn dịch nước 1 g không có công thức, mesalazine được hấp thu khoảng 80%.

Chuyển hóa

Mesalazine được chuyển hóa cả trước hệ thống bởi niêm mạc ruột và toàn bộ ở gan thành axit N-acetyl-5-aminosalicylic (N-Ac-5-ASA) chủ yếu bởi NAT-1. Một số quá trình acetyl hóa cũng xảy ra thông qua hoạt động của vi khuẩn đại tràng.

Phân bố

Đối với công thức giải phóng kéo dài, mesalazine có Vd là 18 L, xác nhận sự thâm nhập ngoại mạch tối thiểu của thuốc có sẵn trong hệ thống. Đối với dạng bào chế giải phóng chậm, thể tích phân bố biểu kiến ước tính là 4,8 L.

Thải trừ

Việc đào thải mesalazine chủ yếu qua đường thận sau khi chuyển hóa thành axit N-acetyl-5-aminosalicylic (acetyl hóa). Tuy nhiên, sự bài tiết thuốc mesalazine mẹ cũng bị hạn chế qua nước tiểu. Sau khi uống công thức mesalazine giải phóng kéo dài, trong số khoảng 21% đến 22% lượng thuốc được hấp thu, dưới 8% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu sau 24 giờ, so với hơn 13% ở Axit N-acetyl-5-aminosalicylic. Khi dùng dạng bào chế giải phóng có kiểm soát, khoảng 130 mg mesalazine tự do được tìm thấy trong phân sau một liều duy nhất 1 g, tương đương với 140 mg mesalazine được tìm thấy từ sulfasalazine tương đương mol. Sự đào thải mesalazine và salicylat tự do trong phân tăng tỷ lệ thuận với liều dùng. N- acetylmesalazine là hợp chất chính được bài tiết qua nước tiểu (19% đến 30%) sau khi dùng liều phóng thích có kiểm soát. Ở những bệnh nhân bị viêm loét trực tràng được điều trị bằng Mesalazine 500 mg đặt trực tràng mỗi 8 giờ trong 6 ngày, 12% hoặc ít hơn liều được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng 5-ASA không đổi và 8% đến 77% được thải trừ dưới dạng N-acetyl- 5-ASA sau liều ban đầu. Ở trạng thái ổn định, 11% hoặc ít hơn liều dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng 5-ASA không đổi và 3% đến 35% được thải trừ dưới dạng N-acetyl-5-ASA.Thời gian bán thải của Mesalazine trung bình là khoảng 25 giờ. Sự bài tiết Mesalazine qua nước tiểu và phân, tùy thuộc vào công thức của thuốc.

Hướng dẫn sử dụng

Mesalazine uống như thế nào?

Mesalazine có thể được dùng bằng đường uống dưới dạng viên nang hoặc viên nén có hoặc không có thức ăn. Tùy thuộc vào công thức, Mesalazine có thể được giải phóng ở các vị trí khác nhau dọc theo đường tiêu hóa. Ví dụ, viên nang giải phóng chậm 5-ASA có thể được giải phóng ở bất cứ đâu từ hỗng tràng đến trực tràng, chất giải phóng 5-ASA phụ thuộc vào độ pH có thể được giải phóng ở bất cứ đâu từ hồi tràng đến trực tràng, Sulfasalazine (tiền thuốc) có thể được giải phóng ở bất cứ đâu từ đại tràng gần đến trực tràng, thuốc thụt 5-ASA được giải phóng ở đại tràng xa và trực tràng, còn thuốc đạn 5-ASA chỉ được giải phóng ở trực tràng. Hiệu quả của Mesalazine phụ thuộc vào nồng độ tại vị trí bệnh đang hoạt động và được cho là có tác dụng tại chỗ.

Mesalazine cũng có thể được dùng qua đường trực tràng dưới dạng thuốc xổ, bọt hoặc thuốc đạn. Các công thức bôi tại chỗ như thuốc đạn và thuốc xổ được ưa chuộng hơn để điều trị viêm loét đại tràng. Mesalazine được chuyển hóa ở gan và đường tiêu hóa thành axit N-acetyl-5-aminosalicylic thông qua N-acetylation (NAT).

• Công thức uống của Mesalazine có sẵn dưới dạng viên nang giải phóng chậm (400 mg), viên nang giải phóng kéo dài (250 mg, 375 mg, 500 mg) và viên nén giải phóng chậm (800 mg, 1200 mg). Viên nang giải phóng chậm Mesalazine và viên nén giải phóng chậm không tương đương về mặt điều trị (không được xếp hạng AB); do đó các bác sĩ lâm sàng nên xem xét cẩn thận công thức và liều lượng của Mesalazine. Ngoài ra, không nên cắt, nhai hoặc nghiền nát các sản phẩm Mesalazine giải phóng kéo dài.
• Công thức trực tràng của Mesalazine có sẵn dưới dạng thuốc xổ (4 gm) và thuốc đạn (1000 mg).
• Viêm loét đại tràng tiến triển nhẹ/trung bình
  • Bệnh nhân người lớn: Liều khuyến cáo hàng ngày của viên nang Mesalazine giải phóng chậm là 800 mg ba lần mỗi ngày để dùng tổng liều hàng ngày là 2,4 gam trong sáu tuần.
  • Trẻ em: Đối với bệnh nhân từ 5 tuổi trở lên, liều khuyến cáo hàng ngày của viên nang giải phóng chậm Mesalazine dựa trên trọng lượng cơ thể, tối đa là 2,4 gam mỗi ngày, có thể chia thành hai liều hàng ngày trong sáu tuần.
• Duy trì sự thuyên giảm của bệnh viêm loét đại tràng: Liều khuyến cáo hàng ngày của viên nang Mesalazine giải phóng chậm ở người lớn là 1,6 gam (bốn viên nang 400 mg) chia làm 2 đến 4 lần.
• Bệnh nhân suy thận: Không có thông tin trên nhãn sản phẩm dành cho bệnh nhân suy thận. Đánh giá lợi ích và rủi ro của việc sử dụng Mesalazine ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh thận hoặc đã biết suy thận và/hoặc dùng đồng thời các thuốc gây độc cho thận.
• Bệnh nhân suy gan: Thận trọng khi kê đơn Mesalazine. Đã có báo cáo về suy gan ở những bệnh nhân có bệnh gan từ trước được điều trị bằng Mesalazine. Đánh giá lợi ích và rủi ro của việc sử dụng Mesalazine ở bệnh nhân bị suy gan.

Ứng dụng trong y học

Mesalazine điều trị gì?

• Chỉ định được FDA chấp thuận: Mesalazine rất hữu ích trong việc tạo ra hoặc duy trì sự thuyên giảm trong bệnh viêm loét đại tràng. Nó thường được sử dụng trong viêm loét đại tràng hoạt động nhẹ đến trung bình.
• Chỉ định ngoài nhãn: Các bác sĩ lâm sàng có thể sử dụng Mesalazine trong bệnh Crohn sau khi phẫu thuật cắt bỏ phần ruột bị ảnh hưởng.
• Phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh viêm loét đại tràng nhẹ đến trung bình là bôi Mesalazine. Công thức thuốc đạn là một lựa chọn cho bệnh khu trú ở trực tràng, nhưng thuốc thụt Mesalazine thích hợp hơn cho bệnh lan đến đại tràng sigma. Nhìn chung, các công thức Mesalazine bôi tại chỗ được ưa chuộng hơn các dạng uống và glucocorticoid bôi tại chỗ trừ khi bệnh nhân không thể dung nạp hoặc không muốn sử dụng Mesalazine bôi tại chỗ. [6] Nếu bệnh nhân không cảm thấy nhẹ nhõm sau bốn tuần điều trị, Mesalazine có thể được bổ sung bằng các lựa chọn thuốc khác như bổ sung glucocorticoid tại chỗ hoặc đường uống, 5-ASA đường uống, budesonide đa ma trận hoặc chất ức chế TNFα tùy thuộc vào về mức độ nghiêm trọng của bệnh.
• Mesalazine cũng được sử dụng trong điều trị duy trì cho những bệnh nhân bị nhiều đợt hoặc bùng phát mỗi năm, bệnh nhân bị viêm loét trực tràng đại tràng sigma hoặc viêm loét đại tràng kéo dài đến đại tràng sigma. Việc sử dụng Mesalazine tại chỗ làm giảm đáng kể nguy cơ tái phát.

Tác dụng phụ

Bệnh nhân dung nạp tốt hầu hết các công thức Mesalazine (5-ASA). Tuy nhiên, các tác dụng phụ có thể bao gồm buồn nôn, khó chịu ở đường tiêu hóa, đau bụng, nhức đầu, viêm mũi họng, phát ban, đau khớp, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, đau cơ, ức chế tủy xương, thiểu tinh, tiểu máu và viêm gan ứ mật. Suy thận, bao gồm viêm thận kẽ, hội chứng thận hư và suy thận, có thể được phát hiện và phải được theo dõi cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị và trong khi điều trị vì những lý do này.

Phản ứng quá mẫn cũng rất phổ biến và đã có báo cáo về viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, viêm gan, viêm thận, viêm phổi và các phản ứng liên quan đến huyết học. Bệnh nhân cũng có thể không dung nạp Mesalazine, gây ra các triệu chứng như chuột rút, nhức đầu, sốt, khó chịu, ngứa, phát ban và đau bụng. Điều trị phải ngừng nếu những vấn đề như vậy xảy ra

Độc tính ở người

Một bệnh nhân người lớn dùng quá liều 14,5 g thuốc đạn Mesalazine đã được báo cáo trong y văn. Bệnh nhân bị sung huyết, phù nề ống hậu môn và loét 1,5 cm. Vết loét đã được phục hồi sau 15 ngày dùng quá liều và không có tác dụng phụ nào khác được xác định trong quá trình theo dõi.

Tính an toàn

Những cân nhắc khi mang thai : Mesalazine được coi là thuốc mang thai loại B. Chưa có những nghiên cứu được kiểm soát tốt về việc sử dụng thuốc ở phụ nữ mang thai. Dữ liệu được công bố hạn chế ở người về Mesalazine cho thấy không có sự gia tăng về tỷ lệ dị tật bẩm sinh nói chung. Nó chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu thật cần thiết. Mesalazine đi qua nhau thai. Trong các nghiên cứu lâm sàng hồi cứu và tiền cứu trên hơn 600 phụ nữ tiếp xúc với Mesalazine khi mang thai, tỷ lệ dị tật bẩm sinh không cao hơn tỷ lệ cơ bản trong dân số nói chung.

Phụ nữ cho con bú: Mesalazine và chất chuyển hóa N-acetyl của nó có trong sữa mẹ. Việc cho con bú sữa mẹ không bị chống chỉ định khi sử dụng Mesalazine, nhưng trẻ sơ sinh cần được theo dõi tình trạng tiêu chảy hoặc các tác dụng phụ khác.Nên xem xét lợi ích phát triển của việc cho con bú sữa mẹ cùng với nhu cầu điều trị lâm sàng của phụ nữ và bất kỳ phản ứng bất lợi nào có thể xảy ra đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ do Mesalazine hoặc tình trạng bệnh lý tiềm ẩn của người mẹ. Cần thận trọng khi dùng Mesalazine cho phụ nữ đang cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

• Thuốc kháng axit: Có thể phá vỡ các công thức phụ thuộc vào độ pH của Mesalazine. Tình trạng này có thể dẫn đến việc giải phóng Mesalazine sớm và giảm tác dụng điều trị của Mesalazine.
• Heparin: 5-ASA có thể tăng cường tác dụng dược lý của heparin và sau đó có thể làm tăng nguy cơ chảy máu hoặc bầm tím.
• Glycoside tim: 5-ASA có thể làm giảm nồng độ glycosid tim trong máu. Thuốc ức chế tủy (ví dụ, mercaptopurin): Tăng nguy cơ ức chế tủy xương.
• Thuốc chẹn thụ thể H2: Có thể làm tăng pH đường tiêu hóa và gây giải phóng sớm Mesalazine và làm giảm tác dụng điều trị của thuốc.
• Các chất tương tự thiopurine (ví dụ, mercaptopurine): Tương tác với 5-ASA có thể làm giảm quá trình chuyển hóa của các chất tương tự thiopurine.
• Thuốc ức chế bơm proton: Có thể làm tăng pH đường tiêu hóa và gây giải phóng Mesalazine sớm và làm giảm hiệu quả điều trị.
• Vắc-xin thủy đậu: Làm tăng nguy cơ mắc hội chứng Reye và có thể tăng cường tác dụng độc hại của các vắc-xin này.

Lưu ý khi sử dụng

• Hội chứng không dung nạp cấp tính do Mesalazine gây ra: Sử dụng Mesalazine có liên quan đến hội chứng không dung nạp cấp tính, có thể khó phân biệt với tình trạng trầm trọng của bệnh viêm loét đại tràng. Nó đã xảy ra ở khoảng 3% dân số nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát sử dụng Mesalazine hoặc sulfasalazine. Các triệu chứng được báo cáo bao gồm đau bụng, chuột rút, nhức đầu, khó chịu, viêm ngứa, viêm kết mạc, phát ban, tiêu chảy ra máu và đôi khi sốt. Các bác sĩ lâm sàng nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để phát hiện các triệu chứng đã đề cập trở nên trầm trọng hơn khi sử dụng Mesalazine. Nếu nghi ngờ hội chứng không dung nạp cấp tính, nên ngừng điều trị bằng Mesalazine ngay lập tức.
• Nhạy cảm với ánh sáng ;Bệnh nhân bị viêm da dị ứng từ trước hoặc bệnh chàm dị ứng được điều trị bằng Mesalazine đã báo cáo phản ứng nhạy cảm ánh sáng nghiêm trọng. Nên tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, mặc đồ bảo hộ và sử dụng kem chống nắng phổ rộng khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.
• Sỏi thận : Có những trường hợp sỏi thận được báo cáo khi sử dụng Mesalazine (bao gồm cả sỏi làm từ 100% hàm lượng Mesalazine). Những viên đá này trong suốt và không thể phát hiện được bằng chụp X quang hoặc chụp cắt lớp vi tính (CT). Đảm bảo bệnh nhân uống đủ nước trong quá trình điều trị bằng Mesalazine.
• Normetanephrine là chất chuyển hóa của norepinephrine. Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm này được yêu cầu để phát hiện u tế bào ưa crom hoặc u cận hạch có thể xảy ra. Sử dụng Mesalazine có thể dẫn đến kết quả xét nghiệm trong phòng thí nghiệm tăng cao giả tạo khi đo Normetanephrine trong nước tiểu bằng sắc ký lỏng với phát hiện điện hóa vì sự giống nhau trong sắc ký đồ của Normetanephrine và chất chuyển hóa chính của Mesalazine, axit N-acetyl-5-aminosalicylic (N-Ac- 5-ASA). Hãy xem xét một xét nghiệm chọn lọc, thay thế cho Normetanephrine.
• Do tính chất độc hại của Mesalazine đối với thận, đội ngũ chăm sóc sức khỏe nên theo dõi chức năng thận của bệnh nhân trước và trong khi sử dụng thuốc này. CBC cũng cần được kiểm tra để phát hiện tình trạng ức chế tủy xương, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi. Chức năng gan cần được theo dõi do có thể có nguy cơ suy gan, viêm gan ứ mật, suy gan và các dấu hiệu và triệu chứng khác của nhiễm độc gan

Một vài nghiên cứu về Mesalazine

Đánh giá tính an toàn của mesalazine trong viêm loét đại tràng

Nghiên cứu tiến hành với mục tiêu tóm tắt tác dụng phụ của  mesalazine và xác định mỗi quan hệ giữa liều dùng và tác dụng  phụ. Nghiên cứu dựa vào các dữ liệu từ ngày 1/12/2017 trên cơ sở dữ liệu MEDLINE , các dữ liệu được thu thậpk và đánh giá từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, Kết quả cho thấy tác dụng phụ của mesalazine gây ra bao gồm triệu chứng hô hấp, bệnh thận, phản ứng viêm, nhiễm độc gan, rối loạn cơ xương, viêm tụy, nhiễm độc tim, rối loạn chức năng tình dục. Từ đó cho thấy không có sự tương quan giữa liều dùng và tác dụng phụ của Mesalazine

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Mesalazine, pubchem. Truy cập ngày 04/09/2023
2. Kathleen H. Miao ; Kevin B. Guthmiller, Mesalazine ,pubmed.com. Truy cập ngày 04/09/2023
3. A Aboubakr 2, N Narula (2018), Systematic review: safety of mesalazine in ulcerative colitis,pubmed.com. Truy cập ngày 04/09/2023