Danh pháp

Tên chung quốc tế

Loratadin

Tên danh pháp theo IUPAC

ethyl 4-(13-chloro-4-azatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(11),3(8),4,6,12,14-hexaen-2-ylidene)piperidine-1-carboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc chống dị ứng, kháng Histamin

Mã ATC

R — Thuốc dùng trên hệ hô hấp

R06 — Thuốc kháng histamin có hệ thống

R06A — Thuốc kháng histamin có hệ thống

R06AX — Các thuốc kháng histamin khác dùng toàn thân

R06AX13 — Loratadin

Mã UNII

7AJO3BO7QN

Mã CAS

79794-75-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H23ClN2O2

Phân tử lượng

382,9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Loratadin là một benzocycloheptapyridin là 6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin được thế bởi một nhóm chloro ở vị trí 8 và một nhóm 1-(ethoxycarbonyl)piperidin-4-ylidene ở vị trí 11

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 42,4 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 27

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 134-136°C

Độ hòa tan trong nước: <1 mg/ml ở 25°C

LogP: 5.20

Khả năng liên kết protein: 97–99%

Thời gian bán hủy: 8 giờ

Cảm quan

Có dạng rắn tinh thể từ acetonitril. Có thể tan được trong nước với độ hòa tan <1 mg/ml ở 25°C

Dạng bào chế

Viên nén: 5, 10mg

Viên nang cứng: 10 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Loratadin

Loratadin không ổn định trong môi trường axit mạnh, nhưng trong điều kiện bình thường, nó có thể được lưu trữ ổn định. Để đảm bảo độ ổn định của loratadin, nên lưu trữ nó ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp và độ ẩm cao. Ngoài ra, hạn sử dụng của loratadin nên được tuân theo theo hướng dẫn của nhà sản xuất để đảm bảo hiệu quả và an toàn khi sử dụng.

Nguồn gốc

Loratadin là một chất chống dị ứng được phát hiện và phát triển bởi một công ty dược phẩm Bỉ có tên Schering-Plough Corporation. Schering-Plough đã phát triển loratadine như một phần của nhiệm vụ tìm kiếm một loại thuốc tiềm năng, được coi là “bom tấn”, có khả năng chống histamine mà không gây buồn ngủ.

Năm 1983, các nhà khoa học tại Schering-Plough đã đạt được thành công trong việc tạo ra loratadin sau quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc chống dị ứng mới. Sau khi hoàn thành quá trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, Schering-Plough đã đệ trình đơn đăng ký loratadin cho Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và các cơ quan quản lý dược phẩm trên thế giới khác.

Khi Schering-Plough đệ trình loratadine cho Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) để xin phê duyệt, FDA đã chấp thuận một loại thuốc kháng histamine không gây buồn ngủ của một đối thủ cạnh tranh có tên terfenadine (được bán dưới tên thương hiệu là Seldane), vì vậy loratadine đã bị đánh giá ở mức ưu tiên thấp hơn. Tuy nhiên, terfenadine đã bị ngừng sử dụng trên thị trường Hoa Kỳ vào cuối năm 1997 sau khi có báo cáo về những vấn đề nghiêm trọng liên quan đến nhịp tim của người dùng.

Loratadin đã nhận được sự chấp thuận từ FDA vào năm 1993 và từ đó trở đi đã được sử dụng rộng rãi làm thuốc điều trị dị ứng và triệu chứng liên quan. Ban đầu, nó chỉ có thể được mua theo đơn tại Hoa Kỳ cho đến khi sáng chế hết hạn vào năm 2002. Sau đó, nó đã được chấp thuận để được bán không cần kê đơn. Khi trở thành một loại thuốc không kê đơn và không còn được bảo vệ bởi sáng chế, giá của loratadin đã giảm đáng kể.

Hiện nay, loratadin là một thành phần chính trong nhiều loại thuốc kháng histamine và chống dị ứng được bán trên toàn thế giới dưới nhiều tên thương hiệu khác nhau. Ngoài loratadine, Schering-Plough cũng đã phát triển desloratadine (được bán dưới tên thương hiệu Clarinex/Aerius), một chất chuyển hóa của loratadine với hoạt tính tương tự.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Giải phóng histamin là quá trình trung gian chính trong các bệnh viêm mũi dị ứng và mày đay. Nhờ vào khả năng tác động lên các thụ thể histamin H1, Loratadin có tác dụng ức chế các phản ứng này.

Loratadin tương tác với các thụ thể histamin H1 có mặt trên các tế bào màng niêm mạc, tế bào nội mô, bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, tế bào đường dẫn khí và tế bào cơ trơn mạch máu cũng như các tế bào khác.
Thụ thể histamin H1 nằm trong một khu vực rộng hơn của thụ thể kết hợp với protein G và tồn tại ở trạng thái cân bằng giữa dạng hoạt động và không hoạt động.
Khi histamin kết hợp với thụ thể H1, nó tạo điều kiện thuận lợi cho kết nối giữa miền xuyên màng III và V, ổn định dạng hoạt động của thụ thể.
Trái lại, thuốc kháng histamin tương tác với một vị trí khác trên thụ thể H1 và ổn định dạng không hoạt động của thụ thể.

Do đó, Loratadin có thể được xem như một “chất chủ vận đảo ngược” thay vì chỉ đơn thuần là “chất đối kháng histamin”, và có khả năng ngăn ngừa hoặc giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng thông qua việc ảnh hưởng đến hoạt động của histamin.

Ứng dụng trong y học của Loratadin

Loratadin là một loại thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai có cấu trúc 3 vòng, có khả năng đối kháng chọn lọc trên các thụ thể H ngoại biên mà không ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương. Loratadin không có tác dụng an thần và thuộc nhóm thuốc đối kháng thụ thể H thế hệ thứ hai.

Các loại thuốc kháng histamin không có tác dụng chữa trị nguyên nhân mà chỉ giúp làm giảm nhẹ các triệu chứng. Bệnh viêm mũi dị ứng có thể là bệnh mạn tính và tái phát. Để điều trị thành công, thường cần sử dụng các thuốc kháng histamin trong thời gian dài và ngắt quãng, kết hợp với sử dụng glucocorticoid qua đường hít và sử dụng dài hạn.

Loratadin có một số ưu điểm khi được sử dụng trong y học. Đầu tiên, nó có hiệu quả trong giảm triệu chứng dị ứng và thường không gây buồn ngủ như các thuốc kháng histamine cũ hơn. Điều này làm cho loratadin trở thành một lựa chọn phổ biến cho những người cần duy trì sự tập trung và hoạt động hàng ngày trong khi điều trị dị ứng. Nguyên nhân là do loratadin không phân bố vào não ở liều thông thường nên không có tác dụng an thần như các thuốc kháng Histamin thế hệ 1 khác.

Loratadin có tác dụng làm giảm nhẹ các triệu chứng viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do histamin gây ra. Ngoài ra, loratadin cũng có tác dụng chống ngứa và giảm ngứa trong các trường hợp liên quan đến histamin. Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ điều trị cho các trường hợp nặng như choáng phản vệ do giải phóng histamin. Trong những trường hợp đó, phương pháp điều trị chính là sử dụng adrenalin và corticosteroid.

Tuy nhiên, nếu phóng thích quá nhiều histamin (như choáng phản vệ) thì thuốc không có tác dụng bảo vệ cơ thể.

Đối với viêm mũi dị ứng, loratadin được chỉ định cho cả triệu chứng ở mũi và mắt, hắt hơi, chảy nước mũi, và ngứa hoặc rát mắt.Tương tự như cetirizine, loratadin làm giảm ngứa liên quan đến bệnh Kimura. Đồnng thời loratadin có tác dụng nhanh hơn astemizol và tương đương với azatadin, cetirizin, chlopheniramin, clemastin, terfenadin và mequitazin.

Loratadin có tần suất tác dụng phụ thấp, đặc biệt đối với hệ thần kinh trung ương, hơn so với các thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai khác. Do đó, loratadin được sử dụng một lần mỗi ngày, có tác dụng nhanh và không gây tác dụng an thần, là lựa chọn hàng đầu để điều trị viêm mũi dị ứng và mày đay dị ứng.

Dược động học

Hấp thu

Loratadin được hấp thu nhanh và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1-2 giờ, trong khi chất chuyển hóa chính của nó đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 3-4 giờ.

Ở dạng bào chế hòa tan nhanh, các thông số dược động học của loratadin như sau : Cmax = 2,56 ng/ml, Tmax = 1,14 giờ, AUC = 6,14 ng x giờ/ml.

Phân bố

Thể tích phân bố của Loratadin là 120 L/Kg.

97 – 99% loratadin liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Loratadin trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu ở gan và chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A4, CYP2D6, CYP1A1 và CYP2C19. Các enzym CYP ít tham gia hơn bao gồm CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 và CYP3A5. 10 11 CYP3A4 và CYP2D6 chịu trách nhiệm chính trong việc chuyển hóa Loratadin thành descarboethoxyLoratadin. Chất chuyển hóa chính này có hoạt tính dược lý gấp 4 lần so với Loratadin.

Ngoài ra, một nghiên cứu chứng minh rằng descarboethoxyLoratadin đầu tiên được glucuronid hóa bởi UGT2B10, sau đó được hydroxyl hóa bởi CYP2C8 để tạo thành 3-hydroxydesLoratadin. Quá trình glucuronid hóa thêm 3-hydroxy desLoratadine tạo điều kiện bài tiết.

Đào thải

Trong khoảng thời gian 10 ngày, 40% Loratadin được bài tiết qua nước tiểu và 42% được bài tiết qua phân.

Thời gian bán thải khoảng 10 giờ đối với loratadin và 20 giờ đối với descarboethoxyloratadin.

Độc tính của Loratadin

Thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai như Loratadin có rất ít tác dụng phụ; tuy nhiên, mất ngủ, nhức đầu, mệt mỏi, buồn ngủ và phát ban đã được báo cáo.

Các triệu chứng của quá liều Loratadin bao gồm tác dụng phụ về đường tiêu hóa, kích động, buồn ngủ, nhịp tim nhanh và nhức đầu.

Trong các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến người lớn và vị thành niên, được tiến hành cho nhiều chỉ định bao gồm viêm mũi dị ứng (AR) và mày đay mạn tính vô căn (CIU), với liều khuyến cáo là 10 mg mỗi ngày, tác dụng phụ của loratadin đã được báo cáo ở tỷ lệ 2% bệnh nhân, cao hơn so với nhóm được điều trị với giả dược. Các tác dụng phụ phổ biến nhất, xảy ra nhiều hơn so với nhóm giả dược, bao gồm buồn ngủ (1,2%), nhức đầu (0,6%), tăng cảm giác thèm ăn (0,5%) và mất ngủ (0,1%).

Trong các thử nghiệm lâm sàng trên trẻ em từ 2 đến 12 tuổi, tác dụng phụ của loratadin đã được báo cáo xảy ra nhiều hơn so với nhóm giả dược, gồm nhức đầu (2,7%), lo lắng (2,3%) và mệt mỏi (1%).

Tương tác của Loratadin với thuốc khác

Điều trị đồng thời Loratadin và cimetidine có thể dẫn đến tăng nồng độ Loratadin trong huyết tương lên tới 60% do cimetidine ức chế quá trình chuyển hóa Loratadin. Tuy nhiên, điều này không gây ra bất kỳ biểu hiện lâm sàng nào.

Việc điều trị đồng thời Loratadin và ketoconazole có thể dẫn đến tăng nồng độ Loratadin trong huyết tương lên gấp 3 lần do ức chế hoạt động của enzyme CYP3A4. Mặc dù điều này không gây ra bất kỳ biểu hiện lâm sàng nào vì Loratadin có chỉ số điều trị rộng.

Việc điều trị đồng thời Loratadin và erythromycin có thể dẫn đến tăng nồng độ Loratadin trong huyết tương. Khu vực dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) của nó tăng trung bình 40%, và khu vực dưới đường cong AUC của descarboethoxyLoratadin tăng trung bình 46% so với việc chỉ sử dụng một mình. Tuy không có thay đổi về khoảng QTc trên đồ điện tâm đồ, điều này không gây ra bất kỳ biểu hiện lâm sàng nào liên quan đến tính an toàn của Loratadin. Không có báo cáo về tác dụng an thần hoặc hiện tượng ngất trong quá trình điều trị bằng thuốc này

Lưu ý khi dùng Loratadin

Lưu ý và thận trọng chung

Cẩn trọng cần được thực hiện khi sử dụng Loratadin cho bệnh nhân suy gan.

Việc sử dụng Loratadin có thể gây khô miệng, đặc biệt là ở người cao tuổi, và tăng nguy cơ hình thành sâu răng. Do đó, khi sử dụng, cần chú trọng vệ sinh răng miệng đều đặn và đảm bảo sạch sẽ.

Lưu ý trong thời kỳ mang thai

Có nhiều dữ liệu từ nhiều phụ nữ mang thai (hơn 1.000 trường hợp nghiên cứu) cho thấy không có dấu hiệu về tác động gây dị tật hoặc độc tính của loratadin đối với thai nhi hoặc trẻ sơ sinh. Các nghiên cứu trên động vật cũng không cho thấy tác động tiêu cực trực tiếp hoặc gián tiếp đến sinh sản.

Hiện chưa có đủ thông tin về tính an toàn khi sử dụng Loratadin trong thời kỳ mang thai. Do đó, chỉ sử dụng trong trường hợp lợi ích điều trị vượt qua nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Lưu ý trong thời kỳ cho con bú

Loratadin được tiết ra qua sữa mẹ và các thuốc kháng histamin có thể gây hại cho trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ sinh non. Vì vậy, quyết định nên ngừng việc cho con bú hoặc ngừng sử dụng Loratadin cần được xem xét.

Lưu ý đến khả năng lái xe và vận hành máy móc

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng khả năng lái xe của bệnh nhân sử dụng Loratadin không bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, bệnh nhân cần lưu ý rằng có một số trường hợp hiếm gặp có thể gây ngủ gà, ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Loratadin trong Y học

Chiết xuất gừng so với Loratadin trong điều trị viêm mũi dị ứng: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Đặt vấn đề: Viêm mũi dị ứng (AR) là một bệnh miễn dịch không lây nhiễm và số ca mắc bệnh liên tục gia tăng ở Thái Lan. Gừng, một loại thảo mộc của Thái Lan, được sử dụng trong thực phẩm và y học cổ truyền Thái Lan. Nghiên cứu này được thiết kế để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của chiết xuất gừng so với Loratadin trong điều trị AR.

Phương pháp: Bệnh nhân AR được điều trị bằng chiết xuất gừng 500 mg (n = 40) so với những bệnh nhân được điều trị bằng Loratadin 10 mg (n = 40) trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát trong 3 và 6 tuần. Hiệu quả được đánh giá từ các cuộc kiểm tra lâm sàng, tức là tổng số điểm triệu chứng ở mũi (TNSS), diện tích mặt cắt ngang của khoang mũi bằng phương pháp đo mũi bằng âm thanh (ARM) và bảng câu hỏi về chất lượng cuộc sống của viêm mũi kết mạc (RQLQ). Sự an toàn của điều trị được đo bằng huyết áp, phân tích máu và lấy tiền sử tác dụng phụ.

Kết quả: Kết quả cho thấy cả hai nhóm được điều trị bằng chiết xuất gừng và Loratadin đều giảm đáng kể điểm số TNSS nhưng không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm. Trong phép đo âm lượng mũi, nhóm được điều trị bằng gừng tăng dần đáng kể thể tích ước tính của khoang mũi và giảm khoảng cách từ lỗ mũi, nhưng nhóm được điều trị bằng Loratadin không gây ra sự thay đổi. Cả hai nhóm đều cải thiện đáng kể về mọi mặt của RQLQ ở tuần thứ ba. Việc điều trị bằng chiết xuất gừng cũng an toàn như Loratadin được thể hiện qua kết quả chức năng gan và thận thu được từ phân tích máu. Cả hai phương pháp điều trị đều không ảnh hưởng đến huyết áp của bệnh nhân.

Kết luận: Chiết xuất gừng tốt như Loratadin trong việc cải thiện các triệu chứng ở mũi và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân AR. Tuy nhiên, chiết xuất gừng ít gây tác dụng phụ nhất là buồn ngủ, mệt mỏi, chóng mặt và táo bón. Do đó, chiết xuất gừng có thể được sử dụng như phương pháp điều trị thay thế cho bệnh nhân AR.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Loratadin , truy cập ngày 07/06/2023.
2. Pubchem, Loratadin, truy cập ngày 07/06/2023.
3. Yamprasert, R., Chanvimalueng, W., Mukkasombut, N., & Itharat, A. (2020). Ginger extract versus Loratadin in the treatment of allergic rhinitis: a randomized controlled trial. BMC complementary medicine and therapies, 20, 1-11.