Danh pháp

Tên chung quốc tế

Lofexidine

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[1-(2,6-dichlorophenoxy)ethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazole

Lofexidine thuộc nhóm nào?

Lofexidine là thuốc gì? Thuốc dùng trong điều trị lệ thuộc opioid

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N07 – Thuốc hệ thần kinh khác

N07B – Thuốc dùng trong rối loạn gây nghiện

N07BC – Thuốc dùng trong điều trị lệ thuộc opioid

N07BC04 – Lofexidin

Mã UNII

UI82K0T627

Mã CAS

31036-80-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C11H12Cl2N2O

Phân tử lượng

259.13 g/mol

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt cực tôpô: 33,6

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Lofexidine được tìm thấy ở dạng rắn trong điều kiện nhiệt độ phòng. Lofexidine có nhiệt độ nóng chảy là 127 độ.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim

Dược lý và cơ chế hoạt động

• Lofexidine có tác dụng cai nghiện thuộc nhóm opioid. Cơ chế tác dụng của Lofexidine là do Lofexidine có khả năng chủ vận mạnh các thụ thể alpha2-adrenergic đồng thời với thụ thể adrenergic Alpha-1A, đối với các thụ thể 5HT2c và 5HT1d, 5-HT1a, 5-HT7 thì Lofexidine có ái lực chủ vận vừa phải. Nhờ đó Lofexidine gây ức chế hoạt động thần kinh, tăng dòng kali chảy ra ngoài và ức chế giải phóng norepinephrine. Do đó các hoạt động này của Lofexidine dẫn đến việc làm giảm phản ứng căng thẳng giao cảm, giảm huyết áp, giảm nhịp tim. Lofexidine cũng gây ức chế và ngừng sử dụng các cAMP trong tế bào thần kinh noradrenergic đó làm tăng nồng độ cAMP vì vậy làm nồng độ norepinephrine tăng, các tác động này đều góp phần vào tác dụng cai nghiện của Lofexidine. Việc sử dụng Lofexidine lâu dài có thể gây ngày càng trầm trọng hơn việc sản xuất cAMP và norepinephrine. Lofexidine kích hoạt thụ thể alpha2-adrenergic do đó ức chế sản xuất cAMP và làm dịu các triệu chứng cai opioid.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng cho thấy Lofexidine có tác dụng tốt hơn và mạnh hơn so với methadone đồng thời Lofexidine còn giúp làm giảm các triệu chứng cai thuốc do thuốc opioid gây ra đặc biệt giảm tình trạng hạ huyết áp. Các nghiên cứu cũng cho thấy Lofexidine có kết quả và đem lại hiệu quả tốt hơn trong thời gian ngắn.

Dược động học

Hấp thu

Lofexidine sau khi uống được hấp thu tốt với sinh khả dụng khoảng > 72% và đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 2-5 giờ. Sự hấp thu Lofexidine diễn ra rất nhanh trong ruột. Với liều đơn Lofexidine 0,8mf thì nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 3 giờ với Cmax= 1,26ng/ml.

Chuyển hóa

Lofexidine được chuyển hóa tại gan chủ yếu nhờ CYP2D6 ngoài ra còn được chuyển hóa nhờ CYP1A2 và CYP2C19. Lofexidine được chuyển hóa thông qua quá trình mở vòng imidazoline, hydroxyl hóa lofexidine cho ra sản phẩm chuyển hóa chính là N-(2-aminoethyl)-2-(2,6-dichlorophenoxy)propanamide sau đó chất chuyển hóa này tạo thành 2,6-dichlorophenol và axit propionic 2-(2,6-dichlorophenoxy) thông qua quá trình khử amid. Các chất chuyển hóa của Lofexidine không có hoạt tính sinh học.

Phân bố

Lofexidine sau khi uống được phân bố rộng rãi và dễ dàng vào các mô của cơ thể, thể tích phân bố 300 L/kg,

Thải trừ

Lofexidine được bài tiết 94% qua thận và 0,93% qua phân. Trong đó lượng Lofexidine được bài tiết trong nước tiểu thì có 5% dưới dạng chất chuyển hóa N-(2-aminoethyl)-2-(2,6-dichlorophenoxy)propanamide và 10% dưới dạng không đổi. Khi dùng theo đường tiêm tĩnh mạch thì Lofexidine có độ thanh thải toàn phần là 17,6 L/giờ. Thời gian bán thải của lofexidine là 11 giờ.

Ứng dụng trong y học

• Lofexidine được chỉ định trong giảm tình trạng nghiện thuốc và hạn chế các triệu chứng do cai thuốc khi bệnh nhân ngừng dùng opioid đột ngột ở đối tượng bệnh nhân là người lớn.
• Lofexidine cũng được sử dụng cai nghiện nhanh bằng cách kết hợp với thuốc đối kháng thụ thể opioid naltrexone. Việc sử dụng kết hợp 2 thuốc này giúp làm đẩy nhanh quá trình cai thuốc đồng thời giúp cai thuốc ngay lập tức.
• Lofexidine không có tác dụng loại bỏ các triệu chứng cai nghiện opioid, nó chỉ giúp giảm bớt các triệu chứng cai nghiện.
• Ngoài ra Lofexidine còn được dùng cho bệnh nhân để cai rượu rất hiệu quả, hay dùng trong điều trị tình trạng bốc hỏa cho phụ nữ hậu mãn kinh.

Tác dụng phụ

• Nhịp tim chậm
• Chóng mặt
• Buồn ngủ
• Khô miệng
• Huyết áp thấp
• Kéo dài QT
• Trong trường hợp ngừng thuốc đột ngột bệnh nhân có thể bị tăng huyết áp đột ngột.

Độc tính ở người

Các nghiên cứu cho thấy liều LD50 trên động vật là 77 mg/kg. Các nghiên cứu cho thấy việc dùng Lofexidine lặp lại nhiều lần trên động vật ở liều cao cả khi dùng đơn lẻ hay dùng kết hợp đều gây các triệu chứng độc tính, nghiên cứu được tiến hành trên động vật thí nghiệm là chó và chuột cho thấy triệu chứng của ngộ độc Lofexidine bao gồm buồn ngủ, mất điều hòa và run, hạ huyết áp, nhịp tim chậm .

Tương tác với thuốc khác

• Dùng đồng thời Lofexidine và aripiprazole, lorazepam, buspirone, nebivolol, carisoprodol, clonazepam, lurasidone, benazepril, prazosin, gabapentin, oxycodone có thể gây hạ huyết áp, chóng mặt, choáng váng, đau đầu, thay đổi mạch, ngất xỉu, thay đổi nhịp tim. Những triệu chứng của tương tác này có thể xảy ra ngay sau khi bắt đầu dùng dung hay sau khi tăng liều các thuốc.
• Dùng đồng thời lofexidine với buprenorphine, citalopram, venlafaxine, ziprasidone, escitalopram, quetiapine có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim không đều, nghiêm trọng có thể đe dọa tính mạng.
• Dùng đồng thời lofexidine với suvorexant, duloxetine, natri divalproex, pregabalin, paroxetine làm tăng tác dụng phụ như buồn ngủ, lú lẫn, chóng mặt, và khó tập trung.
• Dùng đồng thời acetaminophen + butalbital với Lofexidine có thể làm thay đổi tác dụng của acetaminophen và gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng cho gan.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng Lofexidine cho bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc chẹn beta.

Lưu ý khi sử dụng

• Hiện nay nghiên cứu về việc dùng Lofexidine cho phụ nữ có thai và cho con bú chưa được tiến hành hay chứng minh đầy đủ vì vậy tránh dùng Lofexidine cho nhóm đối tượng này.
• Thận trọng khi dùng Lofexidine cho bệnh nhân suy thận mạn tính.
• Lofexidine có thể gây các tác dụng phụ nghiêm trọng cho tim vì vậy bệnh nhân cần báo ngay ngay cho bác sĩ nếu gặp các biểu hiện chóng mặt, nhịp tim chậm nghiêm trọng hay thậm chí ngất xỉu.
• Lofexidine có thể gây hạ huyết áp vì vậy trong quá trình dùng Lofexidine tránh để cơ thể quá nóng hoặc mất nước.
• Bệnh nhân không nên ngừng sử dụng lofexidine đột ngột vì có thể xảy ra tình trạng huyết áp cao, khó ngủ và đổ mồ hôi nhiều, đau tay hoặc chân, lo lắng, ớn lạnh, tiêu chảy.
• Bệnh nhân cần báo cho bác sĩ nếu gặp một trong các trường hợp sau trước khi dùng Lofexidine: huyết áp thấp; hội chứng QT kéo dài, nhịp tim chậm; đau tim hoặc đột quỵ; vấn đề tim mạch; bệnh thận; bệnh gan.

Một vài nghiên cứu của Lofexidine trong Y học

Tính an toàn và hiệu quả của Lofexidine trong việc cai nghiện opioid được quản lý về mặt y tế: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

Mục đích: Nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả của lofexidine trong tạo điều kiện thuận lợi cho việc hoàn thành quá trình cai nghiện opioid và điều trị hội chứng cai nghiện opioid .

Phương pháp: Từ tháng 6 năm 2013 đến tháng 12 năm 2014, một nghiên cứu được thực hiện tại 18 trung tâm Hoa Kỳ mù đôi, đối chứng giả dược. Tổng số người tham gia là 603 người tình nguyện ở độ tuổi ≥18 gặp tình trạng phụ thuộc vào opioid và đang tìm cách điều trị cai nghiện, 222 đối tượng được nhận lofexidine 2,88 mg/d, 230 đối tượng được nhận lofexidine 2,16 mg/d và 151 đối tượng được nhận giả dược trong 7 ngày.

Kết quả: Tỷ lệ hoàn thành nghiên cứu đối với lofexidine 2,16 mg là 41,5% và 2,88 mg tốt hơn đáng kể so với giả dược chỉ khoảng 27,8%. Các tác dụng phụ thường gặp của lofexidine bao gồm hạ huyết áp và nhịp tim chậm, hạ huyết áp thế đứng, vì vậy dẫn đến một số trường hợp phải ngừng nghiên cứu.

Kết luận: Lofexidine 2,16 mg và 2,88 mg làm giảm đáng kể các triệu chứng của hội chứng cai nghiện opioid so với giả dược . Dữ liệu cho thấy lofexidine có thể đóng là một lựa chọn điều trị cai nghiện, là phương pháp điều trị cai nghiện opioid an toàn và hiệu quả, ưa thích hoặc cần thiết.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Lofexidine , pubchem. Truy cập ngày 18/09/2023.
2. Ivan Urits, Anjana Patel , Robbie Zusman , Celina Guadalupe Virgen , Mohammad Mousa , Amnon A Berger , Hisham Kassem , Jai Won Jung, Jamal Hasoon, Alan D Kaye 1, Omar Viswanath,Safety and Efficacy of Lofexidine for Medically Managed Opioid Withdrawal: A Randomized Controlled Clinical Trial, pubmed.com. Truy cập ngày 18/09/2023.