Levosimendan
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
2-[[4-[(4R)-4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl]phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile.
Nhóm thuốc
Thuốc kích thích tim khác
Mã ATC
C — Thuốc trên hệ thống tim mạch
C01 — Điều trị trên tim mạch
C01C — Chất kích thích tim ngoại trừ. glycosides tim
C01CX — Các chất kích thích tim khác
C01CX08 — Levosimendan
Mã UNII
C6T4514L4E
Mã CAS
141505-33-1
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C14H12N6O
Phân tử lượng
280.28 g/mol
Cấu trúc phân tử
Levosimendan là một hydrazone, pyridazinone và nitrile.
Nó có vai trò như một chất giãn mạch, chất ức chế EC 3.1.4.17 (3′,5′-cyclic-nucleotide phosphodiesterase), thuốc trợ tim và thuốc chống loạn nhịp tim.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 6
Số liên kết có thể xoay: 3
Diện tích bề mặt tôpô: 113 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 21
Các tính chất đặc trưng
Độ hòa tan trong nước: 8,81e-02g/L
Cảm quan
Không có thông tin
Dạng bào chế
Dung dịch cô đặc pha dịch truyền có dung tích 2,5 mg/ml cần pha loãng với Glucose 5% trước khi sử dụng.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Levosimendan
Bảo quản dung dịch cô đặc dùng pha tiêm truyền ở nhiệt độ phòng và tránh ẩm ướt. Không sử dụng khi dung dịch đổi màu sắc.
Nguồn gốc
Levosimendan là một chất làm tăng độ nhạy canxi được sử dụng trong điều trị suy tim sung huyết mất bù cấp tính . Nó được bán trên thị trường dưới tên thương mại Simdax. Thuốc này đang trong quá trình xem xét của FDA nhưng chưa được phê duyệt.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Levosimendan dường như làm tăng độ nhạy cảm với canxi của sợi cơ bằng cách liên kết với troponin C của tim theo cách phụ thuộc vào canxi. Điều này giúp ổn định sự thay đổi về hình dạng do canxi gây ra của troponin C, do đó (1) thay đổi động học qua cầu nối actin-myosin rõ ràng mà không làm tăng tốc độ chu kỳ của các cầu nối chéo hoặc tiêu thụ ATP của cơ tim, (2) làm tăng tác dụng của canxi đối với tim. myofilaments trong thì tâm thu và (3) cải thiện sự co bóp với chi phí năng lượng thấp (hiệu ứng co bóp cơ).
Nồng độ canxi và do đó, sự nhạy cảm giảm trong thời kỳ tâm trương, cho phép thư giãn tâm trương bình thường hoặc được cải thiện. Levosimendan cũng dẫn đến giãn mạch thông qua việc mở các kênh kali nhạy cảm với ATP.
Bằng các tác động làm co bóp và giãn mạch này, levosimendan làm tăng cung lượng tim mà không làm tăng nhu cầu oxy của cơ tim. Levosimendan cũng có tác dụng ức chế chọn lọc phosphodiesterase (PDE)-III có thể góp phần vào tác dụng tăng co bóp của hợp chất này trong các điều kiện thí nghiệm nhất định.
Đã có báo cáo rằng levosimendan có thể hoạt động tốt hơn như một Ca2+ ở nồng độ thấp hơn, trong khi ở nồng độ cao hơn, hoạt động của nó như một chất ức chế PDE-III trở nên nổi bật hơn ở động vật thí nghiệm và con người.
Levosimendan là một tác nhân kích thích tăng co bóp Ca 2+ mới . Chất nhạy cảm Ca 2+ đại diện cho một nhóm thuốc tăng co bóp mới, khắc phục nhược điểm liên quan đến các thuốc tăng co bóp hiện có như chúng không liên quan đến việc tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim, tổn thương tế bào và tử vong do quá tải Ca 2+ trong tế bào cơ tim; chúng không làm tăng năng lượng kích hoạt; và chúng có khả năng đảo ngược rối loạn chức năng co bóp trong các điều kiện sinh lý bệnh, chẳng hạn như nhiễm toan hoặc cơ tim choáng váng. Levosimendan chưa được phép sử dụng ở Hoa Kỳ hoặc Canada.
Ứng dụng trong y học của Levosimendan
Levosimendan được dùng để hỗ trợ tăng co bóp trong suy tim sung huyết nặng mất bù cấp tính trong các tình huống mà liệu pháp điều trị thông thường không đủ và trong các trường hợp hỗ trợ tăng co bóp được coi là phù hợp.
Một số nghiên cứu Giai đoạn III trong chương trình lâm sàng mở rộng bao gồm các thử nghiệm LIDO (200 bệnh nhân), RUSSLAN (500), REVIVE-I (100), REVIVE-II (600) và SURVIVE (1350). Tổng cộng, cơ sở dữ liệu lâm sàng bao gồm hơn 3500 bệnh nhân trong các nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi Giai đoạn IIb và III.
Trong một số nghiên cứu, mặc dù giảm nồng độ peptid natri lợi niệu loại B trong huyết tương ở những bệnh nhân trong nhóm levosimendan so với những bệnh nhân trong nhóm dobutamine, levosimendan không làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân sau 180 ngày. Tuy nhiên, trong một phân tích phân nhóm hồi cứu, Levosimendan vượt trội hơn dobutamine trong điều trị bệnh nhân có tiền sử CHF hoặc những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chẹn beta khi họ nhập viện trong tình trạng mất bù cấp tính.
Tình trạng cấp phép của Levosimendan
Tập đoàn Orion ban đầu đã phát triển levosimendan và đăng ký ứng dụng thuốc mới vào năm 1998 tại Hoa Kỳ. Tuy nhiên, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã yêu cầu tiến hành thêm các thử nghiệm và Orion đã rút đơn đăng ký vào tháng 11 năm 1999. Ban đầu, Orion đã được chấp thuận đưa ra thị trường. thuốc ở Thụy Điển vào năm 2000. Kể từ đó, 60 quốc gia trên toàn thế giới đã phê duyệt loại thuốc này để chăm sóc tim cấp tính, nhưng nó vẫn chưa được phê duyệt ở Bắc Mỹ, nơi nó hiện đang được Tenax Therapeutics phát triển ở giai đoạn III để giảm tỷ lệ mắc bệnh ở bệnh nhân phổi Tăng huyết áp bắt nguồn từ suy tim với phe tống máu được bảo tồn (PH-HFpEF).
Dược động học
Hấp thu và phân phối
Trong vòng khoảng một giờ sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ của hợp chất mẹ trong máu đạt được. Một trạng thái ổn định đạt được trong vòng năm giờ của một liều truyền liên tục.
Thể tích phân bố (Vd) của Levosimendan xấp xỉ 0,3 L / kg và tăng tuyến tính theo trọng lượng cơ thể. Nồng độ trong máu toàn phần, hồng cầu và huyết tương tương ứng với 60%, 10% và 20% nồng độ huyết thanh, tương ứng.
Liên kết của Levosimendan với protein huyết thanh là 97-98%; chủ yếu liên kết với albumin. Đối với các chất chuyển hóa hoạt động OR-1855 và OR-1896, liên kết protein huyết thanh tương ứng của chúng ở bệnh nhân lần lượt là 34% và 42%. Ở bệnh nhân suy tim, dược động học của levosimendan là tuyến tính từ 0,05 đến 0,2 μg / kg / phút trong 24 giờ.
Chuyển hóa
Levosimendan được chuyển hóa hoàn toàn, và một lượng không đáng kể thuốc gốc được bài tiết qua nước tiểu và phân. Levosimendan chủ yếu được chuyển hóa bằng cách liên kết cộng hóa trị với chu trình cộng hóa trị cysteinylglycine và cysteine hoặc N-acetyl hóa thành các chất chuyển hóa không hoạt động.
Khoảng 5% liều levosimendan được chuyển hóa trong ruột bằng cách khử thành các chất chuyển hóa có hoạt tính, aminophenylpyridazinone (OR-1855), được chuyển hóa thêm bởi N-acetyltransferase thành OR-1896 khi tái hấp thu.
Tốc độ acetyl hóa được xác định về mặt di truyền. Trong acetylator nhanh, nồng độ chất chuyển hóa OR-1896 cao hơn một chút so với acetylator chậm. Tuy nhiên, điều này không ảnh hưởng đến tác dụng huyết động của liều lượng khuyến cáo.
Bài tiết
Độ thanh thải của Levosimendan là khoảng 3,0 ml / phút / kg và thời gian bán hủy của nó là khoảng 1 giờ. 54% liều levosimendan được bài tiết qua nước tiểu và 44% qua phân, chủ yếu ở dạng các chất chuyển hóa cộng hóa trị không hoạt động. Hơn 95% liều được bài tiết trong vòng một tuần. Một lượng không đáng kể (<0,05% liều) levosimendan ở dạng không đổi được bài tiết qua nước tiểu.
Các chất chuyển hóa hoạt động nhỏ OR-1855 và OR-1896 (khoảng 5% liều levosimendan) được hình thành và loại bỏ từ từ khỏi tuần hoàn. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh của các chất chuyển hóa có hoạt tính của levosimendan, OR-1855 và OR-1896, đạt được khoảng 2 ngày sau khi ngừng truyền levosimendan.
Thời gian bán hủy của các chất chuyển hóa hoạt động là khoảng 75 đến 80 giờ.
Độc tính của Levosimendan
Các phản ứng có hại của thuốc thường gặp (≥1% bệnh nhân) liên quan đến điều trị bằng levosimendan bao gồm: nhức đầu, hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim ( rung tâm nhĩ , ngoại tâm thu , nhịp nhanh nhĩ , nhịp nhanh thất ), thiếu máu cục bộ cơ tim , hạ kali máu và/hoặc buồn nôn.
Tương tác của Levosimendan với thuốc khác
Các thông tin về tương tác thuốc của Levosimendan với các thuốc khác vẫn còn rất hạn chế.
Các loại thuốc sau đây có thể được tiêm tĩnh mạch kết hợp với Levosimendan: Furosemide 1 mg / ml và 10 mg / ml; Digoxin 0,25 mg/ml; Glyceryl trinitrate 0,1 mg / ml; Dopamine 2 mg/ml; Dobutamine 5 mg / ml; Milrinone 0,4 mg/ml.
Levosimendan không có bất kỳ tương tác dược động học đáng kể nào về mức độ liên quan lâm sàng với captopril, thuốc chẹn beta, felodipine, digoxin, warfarin, isosorbide mononitrate, carvedilol, rượu (ethanol) hoặc itraconazole.
Lưu ý khi dùng Levosimendan
Lưu ý và thận trọng chung
Cần thận trọng với những bệnh nhân có huyết áp tâm trương ban đầu thấp hoặc huyết áp tâm thu ban đầu thấp, hoặc những người có nguy cơ hạ huyết áp do tác dụng của levosimendan đối với huyết áp tâm trương và tâm thu.
Các bác sĩ nên điều chỉnh liều lượng và thời gian điều trị theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và đáp ứng với điều trị.
Bất kỳ sự giảm nghiêm trọng nào về thể tích tuần hoàn nên được điều chỉnh trước khi dùng levosimendan.
Nếu quan sát thấy những thay đổi đáng kể về huyết áp hoặc nhịp tim, tốc độ truyền dịch nên được giảm hoặc dừng lại.
Levosimendan nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.
Levosimendan nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.
Bất kỳ hạ kali máu nào cũng nên được điều chỉnh trước khi sử dụng levosimendan, và kali huyết thanh nên được theo dõi trong quá trình điều trị do tác dụng của nó trong việc giảm nồng độ kali huyết thanh.
Cần thận trọng đặc biệt với bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim cục bộ và thiếu máu đồng thời vì levosimendan có thể làm giảm hemoglobin và hematocrit.
Levosimendan là một loại thuốc tiêm và nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân có nhịp tim nhanh, rung tâm nhĩ với phản ứng thất chậm, hoặc rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng
Levosimendan nên được sử dụng thận trọng và theo dõi chặt chẽ bằng điện tâm đồ ở những bệnh nhân thiếu máu cục bộ động mạch vành cục bộ đang diễn ra, bất kể nguyên nhân là gì, hoặc khi sử dụng đồng thời với các thuốc kéo dài QTc.
Việc sử dụng thuốc này rất nguy hiểm ở người nghiện rượu, bệnh nhân suy gan hoặc động kinh.
Lưu ý cho người đang mang thai và đang cho con bú
Không có báo cáo về độc tính hay độ an toàn của Levosimendan trên nhóm đối tượng này. Do đó cần tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi sử dụng Levosimendan cho nhóm đối tượng này.
Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe
Không có báo cáo của Levosimendan cho nhóm đối tượng này.
Một vài nghiên cứu về Levosimendan trong Y học
Levosimendan để bảo vệ tim mạch chu phẫu: Liệu có thực tế?
Đặt vấn đề: Levosimendan là thuốc nhạy cảm với canxi gây tăng co bóp cơ tim và giãn mạch hệ thống mạch máu. Nó chủ yếu được sử dụng để điều trị suy tim mất bù cấp tính. Một số nghiên cứu trên động vật và con người đã cung cấp bằng chứng về các đặc tính bảo vệ tim mạch của levosimendan bao gồm điều kiện tiên quyết và chống apoptotic. Do những tác dụng thuận lợi này, levosimendan đã được thử nghiệm ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật tim để phòng ngừa hoặc điều trị hội chứng cung lượng tim thấp. Tuy nhiên, kết quả tích cực ban đầu từ các nghiên cứu nhỏ chưa được xác nhận trong ba thử nghiệm lớn gần đây.
Mục đích: Để tóm tắt các cơ chế hoạt động và sử dụng lâm sàng của levosimendan và xem xét các bằng chứng hiện có về việc sử dụng thuốc này trong phẫu thuật tim.
Phương pháp: Chúng tôi đã tìm kiếm hai cơ sở dữ liệu y tế điện tử cho các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nghiên cứu levosimendan ở bệnh nhân phẫu thuật tim, từ tháng 1 năm 2000 đến tháng 8 năm 2017. Các phân tích tổng hợp, tài liệu đồng thuận và nghiên cứu hồi cứu cũng đã được xem xét.
Kết quả: Trong khoảng thời gian đã chọn, 54 nghiên cứu về việc sử dụng levosimendan trong phẫu thuật tim đã được thực hiện. Các nghiên cứu quy mô nhỏ ban đầu và các phân tích tổng hợp đã gợi ý rằng truyền levosimendan chu phẫu có thể làm giảm tỷ lệ tử vong và các kết quả bất lợi khác (tức là nằm lại đơn vị chăm sóc đặc biệt và cần hỗ trợ tăng co bóp). Thay vào đó, ba thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn gần đây (LEVO-CTS, CHEETAH và LICORN) cho thấy không có lợi ích sống sót đáng kể nào từ levosimendan. Tuy nhiên, trong thử nghiệm LEVO-CTS, sử dụng levosimendan dự phòng làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc hội chứng cung lượng tim thấp.
Kết luận: Dựa trên hầu hết các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng gần đây, levosimendan, mặc dù có hiệu quả trong điều trị suy tim cấp tính, nhưng không được khuyến cáo là liệu pháp tiêu chuẩn để quản lý bệnh nhân phẫu thuật tim. Các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để làm rõ liệu các phân nhóm bệnh nhân phẫu thuật tim được lựa chọn có thể được hưởng lợi từ việc truyền levosimendan chu phẫu hay không.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Levosimendan , truy cập ngày 08/03/2023.
- Pubchem, Levosimendan , truy cập ngày 08/03/2023.
- Santillo, E., Migale, M., Massini, C., & Incalzi, R. A. (2018). Levosimendan for Perioperative Cardioprotection: Myth or Reality? . Current Cardiology Reviews, 14(3), 142-152.