Danh pháp

Tên chung quốc tế

Levonorgestrel

Tên danh pháp theo IUPAC

(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one

Nhóm thuốc

Thuốc tránh thai nội tiết dùng toàn thân

Mã ATC

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G03 – Hormon giới tính và các chất điều hòa của hệ sinh dục

G03A – Thuốc tránh thai nội tiết dùng toàn thân

G03AC – Progestogen

G03AC03 – Levonorgestrel

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G03 – Hormon giới tính và các chất điều hòa của hệ sinh dục

G03A – Thuốc tránh thai nội tiết dùng toàn thân

G03AD – Thuốc tránh thai khẩn cấp

G03AD01 – Levonorgestrel

Mã UNII

5W7SIA7YZW

Mã CAS

6533-00-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H28O2

Phân tử lượng

312,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt cực tôpô: 37,3

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 6

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Levonorgestrel, còn được gọi là 17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone hoặc 17α-ethynyl-18-methylestr-4-en-17β-ol-3-one, là một steroid estrane tổng hợp và là dẫn xuất của testosterone. Đây là dạng đồng phân lập thể C13β hoặc levorotatory và enantiopure của norgestrel, C13α hoặc đồng phân dextrorotatory không hoạt động.Levonorgestrel cụ thể hơn là một dẫn xuất của norethisterone (17α-ethynyl-19-nortestosterone) và là hợp chất gốc của gonane Phân nhóm (18-methylestrane hoặc 13β-ethylgonane) thuộc họ progestin 19-nortestosterone. Ngoài levonorgestrel, nhóm này còn bao gồm desogestrel, dienogest, etonogestrel, gestodene, norelgestromin, norgestimate và norgestrel. Levonorgestrel acetate và levonorgestrel butanoate là este C17β của levonorgestrel. Levonorgestrel có trọng lượng phân tử là 312,45 g/mol và hệ số phân chia (logP) là 3,8.

Dạng bào chế

Viên nén: Levonorgestrel 1,5mg,…

Viên nén bao phim: thuốc tránh thai hàng ngày levonorgestrel 0,03mg,…

Nguồn gốc

• Norgestrel ( rac -13-ethyl-17α-ethynyl-19-nortestosterone), hỗn hợp racemic chứa levonorgestrel và dextronorgestrel, được Hughes và các đồng nghiệp tại Wyeth phát hiện vào năm 1963 thông qua sửa đổi cấu trúc của norethisterone (17α-ethynyl-19-nortestosterone). Đây là progestogen đầu tiên được sản xuất thông qua tổng hợp hóa học. Norgestrel được giới thiệu sử dụng trong y tế dưới dạng thuốc tránh thai kết hợp với ethinylestradiol dưới tên thương hiệuEugynon ở Đức vào năm 1966 và dưới nhãn hiệu Ovral ở Hoa Kỳ vào năm 1968, và dưới dạng thuốc viên chỉ chứa progestogen dưới tên biệt dược là Ovrette ở Hoa Kỳ vào năm 1973. Sau đó phát hiện ra, norgestrel đã được Wyeth cấp phép cho Schering AG, công ty này đã tách hỗn hợp chủng tộc thành hai đồng phân quang học của nó và xác định levonorgestrel (13β-ethyl-17α-ethynyl-19-nortestosterone) là thành phần hoạt tính của hỗn hợp.Levonorgestrel lần đầu tiên được nghiên cứu ở người vào năm 1970, và được giới thiệu sử dụng trong y tế ở Đức dưới dạng thuốc tránh thai kết hợp với ethinylestradiol dưới tên biệt dược Neogynon vào tháng 8 năm 1970. Một công thức được sử dụng rộng rãi hơn, chứa liều ethinylestradiol và levonorgestrel thấp hơn, đã được giới thiệu dưới tên biệt dược Microgynon vào năm 1973. Ngoài các công thức kết hợp, levonorgestrel còn được giới thiệu dưới dạng thuốc viên chỉ chứa progestogen dưới tên thương hiệu Microlut vào năm 1972 và Microval vào năm 1974. Nhiều công thức và nhãn hiệu thuốc tránh thai có chứa levonorgestrel khác cũng đã được bán trên thị trường.
• Levonorgestrel, dùng đơn độc với liều cao duy nhất, lần đầu tiên được đánh giá là một hình thức tránh thai khẩn cấp vào năm 1973. [87] Đây là loại progestin thứ hai được đánh giá cho những mục đích như vậy, sau một nghiên cứu về quingestanol axetat vào năm 1970. Năm 1974, chế độ Yuzpe, bao gồm thuốc tránh thai kết hợp liều cao có chứa ethinylestradiol và norgestrel, được A. Albert Yuzpe và các đồng nghiệp mô tả là một phương pháp tránh thai khẩn cấp và nhận được sự quan tâm rộng rãi. Thuốc tránh thai khẩn cấp chỉ chứa Levonorgestrel được giới thiệu dưới nhãn hiệu Postinor vào năm 1978. Ho và Kwan đã công bố nghiên cứu đầu tiên so sánh chỉ dùng levonorgestrel và chế độ Yuzpe như các phương pháp tránh thai khẩn cấp vào năm 1993 và nhận thấy rằng chúng có hiệu quả tương tự nhưng chỉ riêng levonorgestrel được dung nạp tốt hơn. Liên quan đến vấn đề này, chế độ Yuzpe phần lớn đã được thay thế như một phương pháp tránh thai khẩn cấp bằng các chế phẩm chỉ chứa levonorgrestrel. Thuốc tránh thai khẩn cấp chỉ chứa Levonorgestrel đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ dưới tên thương hiệu Plan B vào năm 1999, và cũng đã được bán rộng rãi ở những nơi khác trên khắp thế giới dưới các tên thương hiệu khác như Levonelle và NorLevo ngoài Postinor.Vào năm 2013, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã phê duyệt Kế hoạch B Một bước để bán không cần kê đơn ở Hoa Kỳ mà không cần đơn thuốc hoặc giới hạn độ tuổi.
• Levonorgestrel cũng đã được giới thiệu để sử dụng như một dụng cụ tử cung chỉ chứa progestogen dưới tên thương hiệu Mirena và Skyla cùng với các nhãn hiệu khác, dưới dạng cấy ghép ngừa thai chỉ chứa progestogen dưới tên thương hiệu Norplant và Jadelle, dưới dạng viên uống kết hợp với estradiol valerate cho thời kỳ mãn kinh. liệu pháp hormone dưới nhãn hiệu Klimonorm và dưới dạng miếng dán xuyên da kết hợp với estradiol để điều trị bằng hormone mãn kinh dưới nhãn hiệu Climara Pro. Các tiền chất este của levonorgestrel như levonorgestrel acetate và levonorgestrel butanoate đã được phát triển và nghiên cứu dưới dạng các hình thức ngừa thai khác như thuốc tránh thai tiêm chỉ chứa progestogen tác dụng kéo dài và vòng tránh thai âm đạo, nhưng chưa được bán trên thị trường cho mục đích y tế

Dược lý và cơ chế hoạt động

Levonorgestrel là thuốc gì? Levonorgestrel là một progestogen tổng hợp thế hệ thứ hai là thành phần hoạt tính của hỗn hợp chủng tộc của norgestrel

Levonorgestrel cơ chế tác dụng như sau: huốc tránh thai đường uống có chứa levonorgestrel ức chế gonadotropin, ức chế sự rụng trứng. Cụ thể, levonorgestrel liên kết với progesteronevà các thụ thể androgen và làm chậm sự giải phóng hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) từ vùng dưới đồi. Quá trình này dẫn đến việc ức chế sự gia tăng hormone luteinizing (LH) sinh lý bình thường trước khi rụng trứng. Nó ức chế sự vỡ nang trứng và giải phóng trứng khả thi từ buồng trứng.Tương tự như các biện pháp tránh thai có chứa levonorgestrel khác, dạng levonorgestrel đặt trong tử cung (DCTC) có khả năng ngăn ngừa mang thai bằng cách tăng độ dày của chất nhầy cổ tử cung, cản trở sự di chuyển và sự sống sót của tinh trùng, đồng thời gây ra những thay đổi ở nội mạc tử cung, nơi trứng đã thụ tinh thường được cấy vào. Levonorgestrel được báo cáo là làm thay đổi độ đặc của chất nhầy ở cổ tử cung, cản trở quá trình di chuyển của tinh trùng vào tử cung để thụ tinh. Levonorgestrel không có hiệu quả sau khi cấy ghép đã xảy ra.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng của levonorgestrel là khoảng 95% (trong khoảng 85 đến 100%)

Chuyển hóa

Levonorgestrel được chuyển hóa ở gan thông qua quá trình khử, hydroxyl hóa và liên hợp (đặc biệt là glucuronid hóa và sunfat hóa ). Quá trình oxy hóa xảy ra chủ yếu ở vị trí C2α và C16β, trong khi quá trình khử xảy ra ở vòng A. 5α-Dihydrolevonorgestrel được sản xuất như một chất chuyển hóa hoạt động của levonorgestrel bởi 5α-reductase

Phân bố

Sự gắn kết với protein huyết tương của levonorgestrel là khoảng 98%. Nó liên kết 50% với albumin và 48% với SHBG

Thải trừ

Thời gian bán hủy thải trừ của levonorgestrel là 24 đến 32 giờ, mặc dù các giá trị ngắn nhất là 8 giờ và lớn nhất là 45 giờ đã được báo cáo. Khoảng 20 đến 67% liều levonorgestrel uống một lần được thải trừ qua nước tiểu và 21 đến 34% qua phân.

Ứng dụng trong y học

Levonorgestrel, còn được gọi là thuốc tránh thai buổi sáng, là thuốc tránh thai khẩn cấp hàng đầu được Tổ chức Y tế Thế giới phê duyệt để tránh mang thai. Nó được FDA chấp thuận để sử dụng trong vòng 72 giờ sau khi quan hệ tình dục không được bảo vệ hoặc khi xảy ra lỗi tránh thai được cho là. Đã có trường hợp hiệu quả ngoài nhãn hiệu lên đến 96 giờ. Không cần phải có đơn thuốc và thuốc này có sẵn tại các hiệu thuốc địa phương. FDA cũng đã phê duyệt thuốc levonorgestrel cho tất cả các nhóm tuổi do không có chống chỉ định đe dọa tính mạng và hồ sơ tác dụng phụ. Levonorgestrel có thể được sử dụng dưới dạng thuốc kết hợp đường uống với estradiol như một lựa chọn lâu dài để ngừa thai và có sẵn ở các dạng khác, chẳng hạn như cấy ghép hoặc miếng dán xuyên da. Có một dụng cụ tử cung giải phóng levonorgestrel được coi là một lựa chọn ngừa thai “bảo trì thấp” cho phụ nữ và có hiệu quả lên đến 5 năm. Nó cũng đã được sử dụng các tác dụng ngoài nhãn hiệu để điều trị tăng sản nội mạc tử cung, rong kinh, lạc nội mạc tử cung và liệu pháp hormone mãn kinh.

Tác dụng phụ

Thuốc tránh thai Levonorgestrel có tốt không? Thuốc Levonorgestrel có thể gây các tác dụng phụ sau:

• Đối với thuốc tránh thai khẩn cấp, thời điểm bệnh nhân dùng thuốc đóng vai trò quan trọng trong hiệu quả ngừa thai của thuốc; điều này có nghĩa là tác dụng phụ của việc mang thai sẽ trở nên lớn hơn khi bệnh nhân đợi trên 48 đến 72 giờ hoặc lâu hơn để dùng thuốc cũng như dùng thuốc trong chu kỳ rụng trứng. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy sự giảm hiệu quả ở những phụ nữ có BMI lớn hơn 30 kg/m^2, nhưng không đủ đáng kể để hạn chế nhóm bệnh nhân này sử dụng levonorgestrel, điều này dường như là do sinh khả dụng thấp hơn của liều 1,5 mg tiêu chuẩn được dùng levonorgestrel, dạng tự do và gắn với albumin, ở những bệnh nhân này. Các tác dụng phụ thường gặp nhất là kinh nguyệt bất thường, vô kinh, đau bụng kinh, thiểu kinh, đau đầu và mụn trứng cá.
• Đối với dụng cụ tử cung, có 0,1% trường hợp mang thai xảy ra trong năm đầu tiên sử dụng. Dụng cụ tử cung thường gây ra tình trạng kinh nguyệt không đều, bao gồm vô kinh và thiểu kinh. Các tác dụng phụ khác của dụng cụ tử cung cũng tương tự như tác dụng phụ của thuốc tránh thai kết hợp đường uống, chẳng hạn như u nang buồng trứng, tăng cân, trầm cảm, mụn trứng cá và ham muốn tình dục thấp.

Độc tính ở người

Thiếu nghiên cứu về mức độ độc hại và tác động ở người. Mặc dù có thể thấy độc tính ở bệnh nhân mắc bệnh gan nhưng không có đủ nghiên cứu để chứng minh điều này. Sẽ cần nhiều nghiên cứu thử nghiệm trên người hơn. Đã có những nghiên cứu cho thấy LD50 đạt trên 5000 mg/kg ở chuột khi dùng đường uống, làm giảm đáng kể số lượng bạch cầu

Chống chỉ định

• Có một số chống chỉ định đối với dạng tránh thai khẩn cấp, bao gồm dị ứng, quá mẫn, bệnh gan nặng, mang thai và tương tác thuốc-thuốc với các thuốc gây cảm ứng men gan.
• Đối với dụng cụ tử cung, các chống chỉ định bao gồm dị tật tử cung (u xơ, u nang), ung thư biểu mô vú, viêm cổ tử cung/viêm âm đạo, nghi ngờ loạn sản cổ tử cung và mang thai.
• Hình thức tránh thai khẩn cấp: Thuốc không được sử dụng cho phụ nữ được xác nhận là có thai.
• Mang thai để đặt vòng tránh thai: Chống chỉ định sử dụng trong khi mang thai hoặc nghi ngờ mang thai.
• Kết hợp ethinylestradiol và levonorgestrel là loại thai kỳ X.
• Thuốc levonorgestrel cho con bú: levonorgestrel có trong sữa mẹ; tuy nhiên, liều tương đối cho trẻ sơ sinh là 8%. Việc cho con bú bằng sữa mẹ được chấp nhận khi liều thuốc tương đối dành cho trẻ sơ sinh nhỏ hơn 10%.

Liều dùng

• Để sử dụng biện pháp tránh thai khẩn cấp, liều khuyến cáo là viên uống 1,5 mg trong vòng 72 giờ. Ngoài ra còn có viên uống 0,75 mg có thể được dùng cùng với liều 0,75 mg thứ hai nếu cần sau 24 giờ. Levonorgestrel đường uống 3 mg dành cho bệnh nhân đang dùng đồng thời thuốc cảm ứng men gan CYP3A4 cytochrome p450, ví dụ như rifampicin, St. John’s wort, carbamazepine hoặc phenobarbital do các thuốc này làm tăng độ thanh thải của levonorgestrel ở gan. Nôn mửa có thể xảy ra trong vòng hai giờ sau khi dùng thuốc, trong trường hợp đó bệnh nhân cần phải lặp lại liều ban đầu đã dùng.
• Đối với các lựa chọn Levonorgestrel hàng ngày, dụng cụ hình chữ T trong tử cung chứa 52 mg levonorgestrel kết hợp đường uống với ethinylestradiol có dạng gói 21 viên mỗi tháng với 0,1 mg levonorgestrel và 0,02 mg ethinylestradiol.

Tương tác với thuốc khác

• Những chất sau đây có thể làm giảm tác dụng điều trị của progestin: acitretin, thuốc chống đông máu, thuốc trị đái tháo đường, barbiturat, carbamazepine, fosphenytoin, griseofulvin, mifepristone, phenytoin, primidone, dẫn xuất axit retinoic và St. John’s wort.
• Những chất sau đây có thể làm giảm nồng độ progestin trong huyết thanh: aprepitant, artemether, bexarotene, chất cô lập axit mật, bosentan, brigatinib, clobazam, thuốc cảm ứng CYP3A4, dabrafenib, darunavir, efavirenz, encorafenib, eslicarbazepine, exenatide, felbamate, fosaprepitant, ixazomib, lamotrigine, lesinurad, lixisenatide, lopinavir, lorlatinib, lumacaftor, metreleptin, mycophenolate, nelfinavir, nevirapine, oxcarbazepine, perampanel, dẫn xuất rifamycin, saquinavir, sugammadex và topiramate.
• Những chất sau đây có thể làm tăng nồng độ progestin trong huyết thanh: atazanavir, cobicistat, tipranavir và voriconazole.
• Những chất sau đây có thể làm tăng tác dụng gây huyết khối của progestin: chất ức chế C1 và carfilzomib.

Lưu ý khi sử dụng

• Khuyến khích khám định kỳ với bác sĩ phụ khoa đối với các lựa chọn ngừa thai kết hợp bằng thuốc uống hoặc dụng cụ tử cung trong thời gian dài để theo dõi các tác dụng phụ và khả năng mang thai. Levonorgestrel trải qua quá trình chuyển hóa ở gan và có thể bị suy yếu ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan. Vì vậy, việc theo dõi các xét nghiệm chức năng gan tại thời điểm dùng thuốc có thể có lợi. Ngoài ra, các thuốc có đặc tính gây cảm ứng men gan CYP3A4 cytochrome p450 đòi hỏi phải thận trọng khi bệnh nhân dùng levonorgestrel. Bệnh nhân có thể cần cân nhắc phương pháp tránh thai khẩn cấp khác để tránh tương tác thuốc-thuốc. Những thuốc gây cảm ứng men gan này có thể gây chuyển hóa nhanh và làm giảm hiệu quả của levonorgestrel khi sử dụng đồng thời
• Các bác sĩ chăm sóc ban đầu và bác sĩ phụ khoa nên thường xuyên hỏi bệnh nhân về tiền sử tình dục thích hợp để giúp theo dõi hành vi tình dục và ghi lại mọi thay đổi.

PHỐI HỢP ĐƯỜNG UỐNG LEVONORGESTREL VÀ PIROXICAM CÓ HIỆU QUẢ NGỪA THAI KHẨN CẤP VƯỢT TRỘI HƠN LEVONORGESTREL

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nghiên, có đối chứng, mù đôi đăng trên The Lancet vào tháng 08/2023 được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của phối hợp piroxicam và levonorgestrel trong ngừa thai khẩn cấp.

Người bệnh nữ khi yêu cầu sử dụng thuốc tránh thai khẩn cấp bằng levonorgestrel tại một trung tâm sức khỏe giới tính và sinh sản ở Hong Kong trong vòng 72 giờ sau quan hệ tình dục không an toàn được phân bổ ngẫu nhiên (1:1) để uống một liều duy nhất levonorgestrel 1.5mg kèm theo piroxicam 40mg hoặc giả dược.

Có tổng cộng 860 người bệnh được đưa vào nghiên cứu. Kết quả cho thấy nhóm sử dụng phối hợp có piroxicam có tỷ lệ mang thai thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chỉ sử dụng levonorgestrel (OR 0.2; CI 95% 0.02 – 0.91). Không có sự khác biệt giữa hai nhóm về tỷ lệ sớm kinh, chậm kinh hoặc ADR.

Levonorgestrel là thuốc ngừa thai dạng hormone đường uống rất phổ biến trong ngừa thai khẩn cấp ở nhiều quốc gia với giá thành rẻ và khả năng tiếp cận cao. Tuy nhiên levonorgestrel chỉ hiệu quả khi được uống trước khi quá trình rụng trứng xảy ra do cơ chế tác dụng ngừa thai bằng cách ức chế quá trình rụng trứng thông qua giảm đỉnh hormone LH. Gần đây, một số giả thiết cho rằng thuốc ức chế COX-2 như piroxicam có thể hiệp đồng với levonorgestrel thông qua giảm tổng hợp prostaglandin, gây bất lợi cho các quá trình sinh sản gồm rụng trứng, thụ tinh, chức năng ống dẫn trứng và làm tổ của phôi, từ đó làm tăng hiệu quả ngừa thai.

Kết quả từ nghiên cứu gợi ý rằng phụ nữ khi sử dụng levonorgestrel 1.5 mg để tránh thai khẩn cấp nên cân nhắc dùng thêm piroxicam 40mg để gia tăng hiệu quả ngừa thai với tác dụng phụ không đáng kể. Tuy nhiên, kết luận này có thể không áp dụng cho tất cả người bệnh do hơn 95% người bệnh là là người châu Á và có cân nặng dưới 70kg (levonorgestrel có thể kém hiệu quả hơn trên người bệnh béo phì). Dựa trên kết quả ban đầu từ thử nghiệm này, các nghiên cứu tương lai có thể đánh giá thêm về tác dụng lặp liều, hiệu quả ngừa thai khi dùng trước khi quan hệ hoặc hiệu quả của phối hợp ức chế COX-ulipristal acetate, cũng là một thuốc ngừa thai dạng hormone được sử dụng phổ biến, trước khi đưa ra thay đổi khuyến nghị trong thực hành lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Levonorgestrel, pubchem. Truy cập ngày 11/09/2023
2. Christina Vrettakos ; Tushar Bajaj, Levonorgestrel,pubmed.com. Truy cập ngày 11/09/2023.
3. Tác giả: Erica P Cahill, ngày đăng 16/08/2023. Adding a COX-2 inhibitor improves efficacy of emergency contraception. The Lancet. Ngày truy cập: 23/09/2023.