Danh pháp

Tên chung quốc tế

Levofloxacin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-7-fluoro-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Levofloxacin là thuốc gì? Thuốc chống nhiễm trùng

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng để sử dụng toàn thân

J01 – Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân

J01M – Thuốc kháng khuẩn Quinolon

J01MA – Fluoroquinolone

J01MA12 – Levofloxacin

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01A – Thuốc chống nhiễm trùng

S01AE – Fluoroquinolone

S01AE05 – Levofloxacin

Mã CAS

100986-85-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H20FN3O4

Phân tử lượng

361,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt cực tôpô: 73,3

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Levofloxacin là một dạng ofloxacin có hoạt tính quang học có cấu hình (S); một chất ức chế topoisomerase IV và DNA gyrase của vi khuẩn. Nó là một loại kháng sinh quinolone, một loại kháng sinh fluoroquinolone và 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[ Axit 2,3,4-ij]quinolin-6-carboxylic. Nó là một chất đồng phân của dextrofloxacin.

Giống như tất cả các fluoroquinolone, levofloxacin là một axit cacboxylic quinolone có fluoride. Nó là một phân tử bất đối và là đồng phân đối hình (-)-( S )- tinh khiết của thuốc chủng ofloxacin.Chất đồng phân đối ảnh này liên kết hiệu quả hơn với enzyme DNA gyrase và topoisomerase IV so với đối tác (+)-( R )-của nó. Levofloxacin được gọi là một công tắc kháng khuẩn : Đây là những loại thuốc kháng khuẩn đã được cấp bằng sáng chế, phê duyệt và tiếp thị dưới dạng các chất racemate (hoặc dưới dạng hỗn hợp của các chất đồng phân không đối quang nhưng sau đó đã được phát triển lại thành các chất đồng phân đối ảnh tinh khiết. Các nhóm chức riêng biệt trên phân tử này bao gồm nhóm hydroxyl, nhóm carbonyl và vòng thơm.

Tính chất

Levofloxacin là dạng bột hoặc tinh thể màu trắng vàng nhạt đến trắng vàng. Một vấn đề lớn trong quá trình tổng hợp levofloxacin là xác định các mục chính xác vào lõi benzoxazine để tạo ra dạng bất đối chính xác.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: thuốc levofloxacin 500mg,..

Dung dịch levofloxacin nhỏ mắt

Dung dịch tiêm: levofloxacin 500mg/100ml truyền tĩnh mạch,..

Levofloxacin nhỏ tai

Nguồn gốc

• Levofloxacin là một fluoroquinolone thế hệ thứ ba, là một trong những đồng phân của ofloxacin, là một chất tương tự có cấu trúc khóa phổ rộng hơn của norfloxacin ; cả ofloxacin và levofloxaxin đều được các nhà khoa học tại Daiichi Seiyaku tổng hợp và phát triển. Các nhà khoa học Daiichi biết rằng ofloxacin là chủng tộc, nhưng đã cố gắng tách hai đồng phân này không thành công; vào năm 1985, họ đã thành công trong việc tổng hợp riêng biệt dạng levo nguyên chất và cho thấy nó ít độc hơn và mạnh hơn dạng kia.
• Nó lần đầu tiên được chấp thuận để tiếp thị ở Nhật Bản vào năm 1993, dưới dạng uống, và Daiichi đã tiếp thị nó ở đó dưới tên thương hiệu Cravit. Daiichi, hợp tác với Johnson & Johnson như đã làm với ofloxacin, đã được FDA chấp thuận vào năm 1996 dưới nhãn hiệu Levaquin để điều trị viêm xoang do vi khuẩn, đợt cấp của viêm phế quản do vi khuẩn, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, nhiễm trùng da không biến chứng, biến chứng tiết niệu nhiễm trùng đường tiết niệu và viêm bể thận cấp tính.
• Levofloxacin được Sanofi-Aventis tiếp thị theo thỏa thuận cấp phép được ký với Daiichi vào năm 1993, dưới tên thương hiệu “Tavanic”.
• Thời hạn của bằng sáng chế levofloxacin Hoa Kỳ đã được Văn phòng Bằng sáng chế và Thương hiệu Hoa Kỳ gia hạn 810 ngày theo quy định của Bản sửa đổi Hatch Waxman để bằng sáng chế sẽ hết hạn vào năm 2010 thay vì năm 2008. Việc gia hạn này đã bị nhà sản xuất thuốc gốc phản đối Lupin Pharmaceuticals, không phản đối tính hợp lệ của bằng sáng chế mà chỉ phản đối tính hợp lệ của phần mở rộng bằng sáng chế, lập luận rằng bằng sáng chế không bao gồm một “sản phẩm” và do đó Hatch-Waxman không có sẵn để mở rộng. Tòa án sáng chế liên bang đã ra phán quyết có lợi cho J&J và Daiichi, và các phiên bản gốc của levofloxacin đã không được đưa vào thị trường Hoa Kỳ cho đến năm 2009.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Levofloxacin là một loại kháng sinh phổ rộng có hoạt tính chống lại cả vi khuẩn gram dương và gram âm. Giống như tất cả các quinolone, nó hoạt động bằng cách ức chế DNA gyrase và topoisomerase IV, hai loại topoisomerase của vi khuẩn loại IIA. Topoisomerase IV là cần thiết để tách DNA đã được sao chép (nhân đôi) trước khi phân chia tế bào vi khuẩn. Khi DNA không được tách ra, quá trình này sẽ dừng lại và vi khuẩn không thể phân chia. Mặt khác, DNA gyrase chịu trách nhiệm cho quá trình siêu xoắnDNA để nó phù hợp với các tế bào mới được hình thành. Cả hai cơ chế đều có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn. Levofloxacin hoạt động như một chất diệt khuẩn

Dược động học

Hấp thu

Levofloxacin dược thư được hấp thu nhanh chóng và cơ bản hoàn toàn sau khi uống, với nồng độ trong huyết tương theo thời gian về cơ bản giống với nồng độ thu được khi tiêm tĩnh mạch cùng một lượng trong 60 phút. Như vậy, dạng tiêm tĩnh mạch và dạng uống của levofloxacin được coi là có thể thay thế cho nhau.

Chuyển hóa

Thuốc kháng sinh levofloxacin ít được chuyển hóa ở gan ở người và được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Phân bố

Khả năng liên kết với protein trong cơ thể của Levofloxacin dao động từ 24 đến 38% (liều đơn và đa liều Levofloxacin 500 mg truyền hoặc 750 mg). Thuốc được phân bố rộng rãi vào các mô của cơ thể. Nồng độ đỉnh trong da đạt được 3 giờ sau khi dùng và vượt quá nồng độ trong huyết tương gấp 2 lần. Tương tự, nồng độ trong mô phổi cao hơn từ hai đến năm lần so với nồng độ trong huyết tương trong 24 giờ sau khi dùng một liều duy nhất.

Thải trừ

levofloxacin hydrat có thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương của levofloxacin dao động từ khoảng 6 đến 8 giờ sau khi dùng một hoặc nhiều liều levofloxacin bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Sự thải trừ xảy ra chủ yếu thông qua bài tiết thuốc chưa được chuyển hóa qua nước tiểu.

Ứng dụng trong y học

Levofloxacin là một loại kháng sinh fluoroquinolone thế hệ thứ ba phổ rộng được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn. Levofloxacin là thuốc an toàn và hiệu quả nằm trong danh mục thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới. Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1987 và sau đó được FDA chấp thuận vào năm 1996 để sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ.

Chỉ định Levofloxacin được FDA chấp thuận

• Viêm phổi mắc phải ở bệnh viện
• Nhiễm trùng da và cấu trúc da
• Viêm tuyến tiền liệt mạn tính
• Đợt cấp tính viêm phế quản mãn tính
• Viêm xoang cấp tính do vi khuẩn
• Bệnh than qua đường hô hấp
• Bệnh dịch hạch
• Nhiễm trùng đường tiết niệu
• Viêm bể thận cấp tính
• Viêm kết mạc do vi khuẩn

Do tăng nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng (ví dụ viêm gân và đứt gân, bệnh lý thần kinh ngoại biên và ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương), levofloxacin được sử dụng ở những bệnh nhân bị đợt cấp của viêm phế quản mãn tính, viêm xoang cấp tính do vi khuẩn và nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng. lựa chọn điều trị thay thế.

Để giảm sự phát triển của vi khuẩn kháng thuốc, FDA đã khuyến cáo chỉ sử dụng levofloxacin đối với những trường hợp nghi ngờ nhiễm vi khuẩn. Ngoài ra, không nên sử dụng levofloxacin theo kinh nghiệm ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm Escherichia coli đa kháng thuốc

Liều dùng

Levofloxacin có sẵn ở dạng viên uống, dung dịch và tiêm tĩnh mạch. Levofloxacin không có sẵn để sử dụng qua đường tiêm bắp, tiêm dưới da hoặc tiêm dưới da. Theo đường uống thì liều levofloxacin ở trẻ em và người lớn được bán trên thị trường của levofloxacin là 250 mg, 500 mg và 750 mg.

Có thể dùng thuốc bằng đường uống mà không cần quan tâm đến bữa ăn. Tuy nhiên, dung dịch uống nên được uống trước bữa ăn 1 giờ hoặc 2 giờ sau bữa ăn. Bệnh nhân nên tránh sử dụng thuốc kháng axit, hoặc nên dùng levofloxacin hai giờ trước hoặc hai giờ sau khi dùng thuốc kháng axit có chứa magie hoặc nhôm. Điều cần thiết là duy trì lượng nước thích hợp để ngăn ngừa tinh thể.

Nên tiêm Levofloxacin cho bệnh nhân người lớn và levofloxacin dùng cho trẻ em bằng cách truyền tĩnh mạch chậm trong 60 phút (250 đến 500 mg) và trên 90 phút (đối với 750 mg). Do tăng nguy cơ hạ huyết áp, nên tránh tiêm bolus hoặc tiêm tĩnh mạch nhanh.

Ngoài ra, khi truyền dịch không nên sử dụng dung dịch chứa cation đa hóa trị. Dung dịch nhỏ mắt levofloxacin này là loại kháng sinh an toàn và hiệu quả dùng trong 7 ngày để điều trị viêm kết mạc do vi khuẩn.

• Phác đồ liều uống khuyến cáo là 750 mg mỗi ngày một lần để điều trị viêm phổi bệnh viện, nhiễm trùng da và cấu trúc da phức tạp (7 đến 14 ngày), viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm xoang cấp tính do vi khuẩn, nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (UTI) hoặc viêm bể thận cấp tính (năm ngày).
• Liều hàng ngày 500 mg mỗi ngày một lần được khuyến cáo để điều trị viêm phổi bệnh viện (7 đến 14 ngày), viêm xoang cấp tính do vi khuẩn (5 đến 14 ngày), đợt cấp của viêm phế quản mãn tính do vi khuẩn (7 ngày), nhiễm trùng da và cấu trúc da không biến chứng (7 đến 10 ngày), viêm tuyến tiền liệt mãn tính do vi khuẩn (28 ngày) và bệnh than qua đường hô hấp sau phơi nhiễm (60 ngày).
• Liều hàng ngày Levofloxacin 250 mg được khuyến cáo cho bệnh nhân nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp, viêm bể thận cấp tính (10 ngày) hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng (3 ngày).
• Liều hàng ngày Levofloxacin 750 mg tiêm tĩnh mạch hoặc uống một lần mỗi ngày (chế độ điều trị 5 ngày) được khuyến cáo đối với nhiễm trùng tiểu phức tạp hoặc viêm bể thận cấp tính.
• Bệnh nhân suy gan: Không có thông tin điều chỉnh liều lượng trên nhãn của nhà sản xuất. Vì levofloxacin được đào thải chủ yếu qua thận và trải qua quá trình chuyển hóa ở gan ở mức tối thiểu nên có thể không cần điều chỉnh liều. Ngoài ra, levofloxacin còn được sử dụng ở bệnh nhân xơ gan để ngăn ngừa viêm phúc mạc tự phát do vi khuẩn. Thuốc được ưu tiên để dự phòng SBP là cephalosporin thế hệ thứ 3; Levofloxacin có thể được sử dụng ở những bệnh nhân dị ứng với cephalosporin.
• Bệnh nhân suy thận: Nên giảm 50% tổng liều hàng ngày ở bệnh nhân suy thận (tốc độ lọc cầu thận từ 10 đến 50 mL/phút) và kéo dài đến mỗi 48 giờ nếu tốc độ lọc cầu thận giảm xuống dưới 10 mL/phút).
• Lưu ý khi mang thai: Hướng dẫn điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu cấp tính và tái phát ở phụ nữ trong thai kỳ khuyến cáo sử dụng các thuốc khác ngoài levofloxacin, chẳng hạn như amoxicillin/axit clavulanic và cefuroxime. Theo hướng dẫn chung do Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ, CDC, Hiệp hội Hô hấp Châu Âu và IDSA công bố, ở những bệnh nhân mắc MDR-TB, levofloxacin có thể được xem xét trong thai kỳ nếu lợi ích của việc điều trị cho người mẹ lớn hơn tác hại. Tuy nhiên, việc phân tích rủi ro-lợi ích phải luôn được xem xét và chỉ nên kê đơn levofloxacin khi cần thiết. Nói chung nên tránh sử dụng Levofloxacin trong thời kỳ mang thai.
• Những cân nhắc khi cho con bú: Levofloxacin chưa được sử dụng ở trẻ sơ sinh vì cân nhắc những hậu quả bất lợi đối với các khớp đang phát triển của trẻ. Dữ liệu lâm sàng chỉ ra rằng sữa mẹ có nồng độ levofloxacin thấp, không có khả năng gây tác hại cho trẻ bú mẹ. Sử dụng levofloxacin cho các bà mẹ đang cho con bú có thể được chấp nhận đồng thời theo dõi trẻ sơ sinh về các tác dụng phụ có thể xảy ra trên đường tiêu hóa (tiêu chảy hoặc nhiễm nấm candida). Ngoài ra, phụ nữ mang thai nên được tư vấn không cho con bú trong thời gian điều trị bằng levofloxacin và trong hai ngày sau khi dùng liều levofloxacin cuối cùng. Theo Học viện Nhi khoa Hoa Kỳ, việc sử dụng levofloxacin chỉ nên được dành riêng để kiểm soát các bệnh nhiễm trùng mà không có biện pháp thay thế hiệu quả nào do nguy cơ mắc bệnh gân và nhiễm độc cơ xương.

Tác dụng phụ

• Các tác dụng phụ chính của Levofloxacin truyền tĩnh mạch bao gồm nhạy cảm với ánh sáng, buồn nôn, tiêu chảy, nhức đầu, viêm gân, đứt gân, tăng đường huyết, co giật, khoảng QT kéo dài và bệnh lý thần kinh ngoại biên. Các bác sĩ lâm sàng nên cẩn thận kê đơn levofloxacin cho bệnh nhân có tiền sử khoảng QT kéo dài.
• Nên giảm thiểu hoặc tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời tự nhiên hoặc nhân tạo trong khi dùng levofloxacin để giảm hiện tượng nhiễm độc quang.
• Nghiên cứu đã xác định levofloxacin kéo dài có liên quan đến việc tăng nguy cơ bội nhiễm nấm hoặc vi khuẩn (ví dụ viêm đại tràng màng giả).
• Levofloxacin có thể gây độc cho gan. Kiểu tăng enzyme là tế bào gan, ứ mật hoặc hỗn hợp. Trường hợp vàng da và hội chứng ống mật biến mất đã được mô tả. Nhiễm độc gan có thể liên quan đến các biểu hiện dị ứng miễn dịch như sốt, phát ban và tăng bạch cầu ái toan. Thời gian khởi phát thường ngắn (1 đến 3 tuần) và khởi phát thường đột ngột với tình trạng tăng enzym, vàng da và đôi khi là suy gan. Do đó, điểm có khả năng xảy ra nhiễm độc gan là A (nguyên nhân gây tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng).
• FDA đã cảnh báo rằng fluoroquinolones, bao gồm levofloxacin, có thể làm tăng nguy cơ phình động mạch chủ và bóc tách động mạch chủ. Tránh kê đơn levofloxacin ở bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân có tiền sử hội chứng Marfan hoặc hội chứng Ehlers-Danlos.

Độc tính ở người

Thời gian bán hủy thải trừ của levofloxacin dao động từ 27 đến 35 giờ ở người lớn bị suy thận, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng, so với 6 đến 8 giờ ở người trưởng thành khỏe mạnh. Thời gian bán hủy kéo dài này cho thấy việc điều chỉnh liều là cần thiết cho những bệnh nhân này. Độc tính thần kinh, bao gồm trạng thái động kinh không co giật, đã được báo cáo với levofloxacin. Levofloxacin có ít khả năng gây độc cấp tính; tuy nhiên, dạ dày cần phải được làm trống trong trường hợp quá liều cấp tính. Bệnh nhân cần được theo dõi và duy trì đủ nước. Điều quan trọng cần lưu ý là chạy thận nhân tạo hoặc thẩm phân phúc mạc không thể loại bỏ hoàn toàn levofloxacin. Vai trò tăng cường thải trừ thuốc bằng phương pháp pha loãng cưỡng bức chưa rõ ràng. Dùng than hoạt tính bằng đường uống cũng là một phương pháp được khuyến khích với điều kiện thích hợp.

Chống chỉ định

Chống chỉ định sử dụng đồng thời levofloxacin với các thuốc kéo dài khoảng QT.

• Nó cũng chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với thuốc hoặc tá dược, vì các trường hợp sốc phản vệ đã được báo cáo.
• Fluoroquinolones, bao gồm levofloxacin, chống chỉ định trong thai kỳ. Nghiên cứu cho thấy nguy cơ cao nhất trong ba tháng đầu; Việc sử dụng levofloxacin thường không được khuyến khích trong thời kỳ mang thai và cho con bú trừ khi không có giải pháp thay thế an toàn hơn. Cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định vai trò của fluoroquinolone trong thai kỳ.
• Nên tránh dùng levofloxacin và các kháng sinh fluoroquinolone khác ở bệnh nhân mắc bệnh nhược cơ do tăng nguy cơ làm trầm trọng thêm tình trạng yếu cơ hiện có.

Tương tác với thuốc khác

Dùng đồng thời các thuốc hạ đường huyết đường uống như glimepiride làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Nên theo dõi cẩn thận lượng đường trong máu ở những bệnh nhân dùng đồng thời thuốc trị đái tháo đường do nguy cơ rối loạn điều hòa glucose. Không giống như ciprofloxacin, levofloxacin không ức chế enzyme chuyển hóa thuốc CYP1A2; tuy nhiên, khả năng ức chế yếu của nó đối với enzyme CYP2C9 nên có thể xảy ra chảy máu khi dùng đồng thời với warfarin. Một nghiên cứu chỉ ra rằng dùng đồng thời levofloxacin với NSAID như diclofenac có thể gây co giật. Dùng đồng thời các thuốc hạ đường huyết đường uống như glimepiride làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Nên theo dõi cẩn thận lượng đường trong máu ở những bệnh nhân dùng đồng thời thuốc trị đái tháo đường do nguy cơ rối loạn điều hòa glucose. Có nguy cơ kéo dài khoảng QTc khi dùng levofloxacin và thioridazine. Sự kết hợp nên tránh.Các cation trong nhôm hydroxit, magie oxit, sắt sunfat và canxi cacbonat có thể chelat hóa và làm giảm sự hấp thu của levofloxacin. Do đó, những thuốc này nên được dùng ít nhất hai giờ trước hoặc sau khi dùng levofloxacin.

Lưu ý khi sử dụng

• FDA đã cảnh báo đóng hộp về việc sử dụng levofloxacin và các fluoroquinolone khác do tăng nguy cơ gây tàn tật và tác dụng phụ không hồi phục, bao gồm viêm gân và đứt gân, bệnh thần kinh ngoại biên và ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương (ví dụ như co giật, tăng áp lực nội sọ) ở mọi lứa tuổi. Bệnh nhân lớn tuổi > 60 tuổi, những người dùng corticosteroid và được ghép thận, tim hoặc phổi, có nguy cơ cao bị rối loạn gân nghiêm trọng.
• Trong quá trình điều trị, việc đánh giá định kỳ chức năng của hệ cơ quan (gan, thận) cũng rất cần thiết. Cũng cần theo dõi bằng chứng chảy máu do tương tác thuốc của levofloxacin với warfarin, tác động lên enzyme CYP2C9 và làm tăng nồng độ warfarin.
• Không giống như ciprofloxacin, việc theo dõi bệnh nhân đồng thời dùng theophylline là không cần thiết vì levofloxacin không ức chế enzyme CYP1A2.
• Theo dõi công thức máu toàn phần (CBC) vì đã có báo cáo về tình trạng mất bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu.

Một vài nghiên cứu về Levofloxacin

Công dụng của Levofloxacin trong nhiễm trùng đường hô hấp, da, mô mềm và đường tiết niệu

Nghiên cứu được tiến hành ở những bệnh nhân bị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng từ nhẹ đến nặng được điều trị từ 7 đến 14 ngày, levofloxacin đường uống. Khi sử dụng levofloxacin, tỷ lệ thành công trên lâm sàng là 87 đến 96% và tỷ lệ diệt trừ vi khuẩn là 87 đến 100%. Trong điều trị 5 đến 10 ngày các đợt cấp của viêm phế quản mãn tính, levofloxacin đường uống có hiệu quả tương tự như cefuroxime axetil hoặc cefaclor đường uống. Từ đó kết luận rằng Levofloxacin có thể thay thế cho các fluoroquinolone khác trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, da và mô mềm.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Levofloxacin, pubchem. Truy cập ngày 11/09/2023.
2. Vivek Podder ; Nazia M. Sadiq, Levofloxacin,pubmed.com. Truy cập ngày 11/09/2023.
3. H D Langtry , H M Lamb (1998), Levofloxacin. Its use in infections of the respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract,pubmed.com. Truy cập ngày 11/09/2023.