Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Levodopa

Tên danh pháp theo IUPAC

(2 S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl) propanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị bệnh Parkinson và hội chứng Parkinson

Mã ATC

N04BA01

N – Thuốc hệ thần kinh

N04 – Thuốc chống parkinson

N04B – Các thuốc dopaminergic

N04BA – Dopa và dẫn chất của Dopa

N04BA01 – Levodopa

Mã UNII

46627O600J

Mã CAS

59-92-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H11NO4

Phân tử lượng

197,19g/mol

Cấu trúc phân tử

Levodopa (hay còn gọi L-dopa hoặc 3-Hydroxy-L-tyrosine) là tiền chất chuyển hóa của dopamin có cấu trúc L-3,4-dihydroxyphenylalanin.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 104 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 295°C

Điểm sôi: 448.4°C

Khối lượng phân tử chính xác: 197.06880783g/mol

Khả năng tan trong nước: 5g/l ở 20°C

Hằng số phân ly pKa: 2,32

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 10 – 30%

Cảm quan

Levodopa là bột kết tinh cứng, màu trắng hoặc gần như trắng, sẫm màu khi tiếp xúc với ánh sáng và không khí. Dễ hòa tan trong axit clohydric và axit fomic loãng.

Dạng bào chế

Viên nén: 100 mg, 250 mg, 500 mg.

Viên nang: 100 mg, 250 mg, 500 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Levodopa khi tiếp xúc với ẩm sẽ nhanh chóng bị oxy hóa và sẫm màu, sự thay đổi màu sắc cho thấy thuốc đã mất tác dụng. Do đó, levodopa nên được bảo quản trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng và hơi ẩm, nhiệt độ thích hợp từ 15 – 30°C.

Nguồn gốc

Việc sử dụng Levodopa đã được chỉ ra lần đầu tiên vào những năm 1950 bởi nhà khoa học người Thụy Điển Arvid Carlsson, kết quả đem lại làm giảm cường độ các triệu chứng Parkinson do thuốc (Reserpine) gây ra trên động vật. Vào năm 1960 – 1961, sau khi khám nghiệm tử thi của bệnh nhân bị Parkinson, Oleh Hornykiewicz đã phát hiện thấy mức độ giảm đáng kể của nồng độ dopamine trong não và đã tiến hành xuất bản cùng với nhà thần kinh học Walther Birkmayer về tác dụng trị liệu ấn tượng của Levodopa trong việc tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân. Phương pháp điều trị này sau đó được George Cotzias và các đồng nghiệp của ông ứng dụng trong ngộ độc mangan và sau đó là bệnh Parkinson. Nhà thần kinh học Oliver Sacks cũng đã mô tả phương pháp điều trị này trong cuốn sách Awakenings của ông, đây là nghiên cứu đầu tiên báo cáo những cải thiện ở bệnh nhân Parkinson do điều trị bằng Levodopa được xuất bản vào năm 1968.

Cơ chế hoạt động

Levodopa là một tiền chất axit amin của dopamine có đặc tính chống lại hội chứng parkinson do sự suy giảm nồng độ dopamin trong thể vân có liên quan đến các triệu chứng của bệnh này. Việc sử dụng dopamin không có tác dụng trong điều trị vì dopamin không qua được hàng rào máu – não. Mặt khác, levodopa có thể qua được hàng rào máu – não và được chuyển hóa thành dopamin, giúp giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh Parkinson.

Ứng dụng trong y học

Levodopa được chỉ định trong điều trị tất cả các thể hội chứng Parkinson (ngoại trừ các trường hợp hội chứng ngoại tháp do thuốc gây ra) như: bệnh parkinson tự phát, hội chứng parkinson sau viêm não hoặc do xơ cứng động mạch não, hội chứng parkinson do nhiễm độc carbon monoxyd hoặc mangan.

Tuy nhiên hiệu quả điều trị với các loại triệu chứng là khác nhau. Chẳng hạn, rối loạn vận động và cứng cơ là những triệu chứng đáp ứng tốt nhất trong khi run kém đáp ứng với levodopa. Ngoài ra, rối loạn nói, nuốt, không ổn định tư thế và dáng đi lạnh cóng là những triệu chứng ít phản ứng nhất.

Dược lực học

Sau khi vào cơ thể, levodopa được chuyển hóa thành dopamine bởi DOPA decarboxylase. Một lượng ít levodopa qua được hàng rào máu não cũng sẽ được khử carboxyl tạo thành dopamine và kích thích các thụ thể dopaminergic, do đó bù đắp lại lượng dopamine nội sinh đã cạn kiệt do bệnh Parkinson. Trên lâm sàng, để đảm bảo đủ nồng độ levodopa đến được hệ thần kinh trung ương, nó được chỉ định sử dụng kết hợp với carbidopa – một chất ức chế decarboxylase có khả năng làm giảm quá trình khử carboxyl và bất hoạt levodopa ở các mô ngoại vi và tăng vận chuyển dopamine đến thần kinh trung ương.

Dược động học

Hấp thu:

Sau khi uống, levodopa nhanh chóng được hấp thu qua đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột non. Tuy nhiên, có một lượng đáng kể bị chuyển hóa tại dạ dày và ruột. Nồng độ tối đa đạt được trong vòng 2 giờ và sẽ chậm hơn nếu sử dụng cùng thức ăn.

Phân bố:

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của levodopa thấp (khoảng 10 – 30%). Mặc dù được phân bố rộng rãi trong các mô nhưng chỉ có một lượng rất nhỏ (< 1%) có thể vào được não. Để cải thiện điều này, trong thực tiễn levodopa thường được sử dụng phối hợp với một chất ức chế decarboxylase tác dụng ngoại biên (carbidopa hoặc benserazid) giúp tăng lượng levodopa chưa bị chuyển hóa có thể vượt qua hàng rào máu – não và giảm được tác dụng phụ ở đường tiêu hóa.

Chuyển hóa:

Thời gian bán thải của levodopa trong huyết tương khoảng 1 giờ nhưng việc kết hợp với carbidopa giúp cho thời gian bán thải tăng lên từ 1,5 – 2 giờ. Phần lớn lượng levodopa sau khi hấp thu bị khử carboxyl thành dopamin.

Thải trừ:

Khoảng 80 – 85% lượng chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ.

Tác dụng không mong muốn

Trong quá trình điều trị, do tác dụng ngoại biên của dopamin nên các tác dụng phụ thường gặp nhất là ở hệ tiêu hóa như chán ăn, buồn nôn, nôn. Ngoài ra còn có đau đầu, choáng váng, trầm cảm, kích động.

Một số tác dụng phụ ít gặp như: Đau đầu nặng, ra mồ hôi, loạn nhịp tim, hạ huyết áp, mất ngủ, lú lẫn, trầm cảm, phản ứng loạn thần… cũng có thể xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc	Tương tác
Rasagiline	Làm tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ của levodopa như: ảo giác, lú lẫn, mất kiểm soát cơ hoặc khó vận động, hạ huyết áp…
Rosuvastatin	Làm tăng nguy cơ tổn thương dây thần kinh, các biểu hiện bao gồm yếu, tê, đau, rát hoặc ngứa ran ở bàn tay, bàn chân hoặc tứ chi.
Furosemide	Làm tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của hạ huyết áp, các biểu hiện bao gồm đau đầu, chóng mặt, choáng váng, ngất xỉu.
Pramipexole	Làm tăng tác dụng của levodopa, các biểu hiện bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, nôn mửa, suy nhược, ngất xỉu, lú lẫn, ảo giác, co giật cơ và kích động.
Pyridoxin	Làm giảm tác dụng trị liệu của levodopa.
Valproate Natri	Làm tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ như chóng mặt, buồn ngủ, lú lẫn và khó tập trung. Ngoài ra, suy giảm khả năng suy nghĩ, phán đoán và phối hợp vận động cũng có thể xảy ra ở người cao tuổi.
Quetiapin	Làm giảm tác dụng trị liệu của levodopa, đồng thời làm tăng nguy cơ và/hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ như buồn ngủ, hạ huyết áp, chóng mặt và choáng váng.

Một vài nghiên cứu của Levodopa trong Y học

Rối loạn vận động do levodopa gây ra trong bệnh Parkinson làm tăng mức độ của các chất chuyển hóa nitric oxide trong dịch não tủy

Rối loạn vận động do levodopa gây ra (LID) là một biến chứng phổ biến trong liệu pháp điều trị bệnh Parkinson (PD) mà nitric oxide trong hệ thần kinh trung ương có thể đóng một vai trò trong đó. Các nhà nghiên cứu đã tiến hành đo nồng độ nitrit và nitrat trong huyết tương và dịch não tủy ở những bệnh nhân bị parkinson có và không có rối loạn vận động so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh thông qua quá trình phát quang hóa học dựa trên ozone. 67 người tham gia đã được ghi danh.

Kết quả cho thấy nồng độ nitrit trong dịch não tủy ở bệnh nhân parkinson có rối loạn vận động cao hơn so với bệnh nhân parkinson không có rối loạn vận động và nhóm chứng khỏe mạnh. Tỷ lệ dịch não tủy / huyết tương của nitrit ở bệnh nhân parkinson có rối loạn vận động cao hơn ở bệnh nhân parkinson không có rối loạn vận động. Tỷ lệ nitrit trong dịch não tủy / huyết tương ở bệnh nhân parkinson có rối loạn vận động cao hơn 1, cho thấy sự sản xuất NO nội sinh ở những bệnh nhân này có sự gia tăng. Các yếu tố về giới tính, tuổi tác, thời gian mắc bệnh và liều lượng tương đương levodopa hàng ngày, cũng như thời gian xử lý và bảo quản không ảnh hưởng nghiêm trọng đến các kết quả này.

L-DOPA và đồng phân D-DOPA ức chế cơn sốt nghiêm trọng đối với hội chứng giảm tiểu cầu do nhiễm vi rút trong ống nghiệm

Sốt cao với hội chứng giảm tiểu cầu (SFTS) là một bệnh sốt xuất huyết mà bệnh nhân chủ yếu phát sốt với sự giảm tiểu cầu và bạch cầu. Tỷ lệ tử vong là 16,2 – 47% đã được ghi nhận. Hiện nay, thuốc phòng ngừa và thuốc kháng virus SFTS (SFTSV) vẫn chưa có sẵn trong lâm sàng. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng o-dihydroxybenzene là cấu trúc lõi hóa học quan trọng trong hoạt động chống SFTSV. Do đó, trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả chống SFTSV của 3-Hydroxy-L-tyrosine (L-DOPA), một phương pháp điều trị bệnh Parkinson và đồng phân đối ảnh của nó, 3-hydroxy-D-tyrosine (D-DOPA), cả hai đều có cấu trúc o-dihydroxybenzene. SFTSV đã được ủ trước với L- hoặc D-DOPA và khả năng ức chế sự lây nhiễm của virus cũng như sự gắn kết của virus vào tế bào vật chủ được đánh giá bằng cách định lượng virus.

Kết quả cho thấy cả L- và D-DOPA đều ức chế sự lây nhiễm SFTSV theo cách phụ thuộc vào liều lượng, chủ yếu bằng cách ngăn chặn sự gắn kết của virus vào tế bào vật chủ. Nồng độ ức chế nửa tối đa (IC50) của L-DOPA là 4,46-5,09 μM, của D-DOPA là 4,23-6,72 μM. IC50 của L-DOPA rất gần với nồng độ tối đa trong máu sau khi uống với liều điều trị bệnh Parkinson. IC50 của D-DOPA cũng gần giống như IC của L-DOPA, có thể không gây ra tác dụng phụ. Do đó, nghiên cứu này đã chứng minh rằng L- và D-DOPA là những ứng cử viên tiềm năng hữu ích cho các loại thuốc chống SFTSV.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. 2. Drugbank, Levodopa, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.
3. 3. Ogawa, M., Murae, M., Gemba, R., Irie, T., Shimojima, M., Saijo, M., Noguchi, K., & Fukasawa, M. (2022). L-DOPA, a treatment for Parkinson’s disease, and its enantiomer D-DOPA inhibit severe fever with thrombocytopenia syndrome virus infection in vitro. Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy, 28(3), 373–376.
4. 4. Pubchem, Levodopa, truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2022.
5. 6. Santos-Lobato, B. L., Bortolanza, M., Pinheiro, L. C., Batalhão, M. E., Pimentel, Â. V., Capellari-Carnio, E., Del-Bel, E. A., & Tumas, V. (2022). Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease increase cerebrospinal fluid nitric oxide metabolites’ levels. Journal of neural transmission (Vienna, Austria : 1996), 129(1), 55–63.