Lamotrigine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Lamotrigine

Tên danh pháp theo IUPAC

6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine

Lamotrigine là thuốc gì?

Thuốc chống động kinh

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N03 – Thuốc chống động kinh

N03A – Thuốc chống động kinh

N03AX – Thuốc chống động kinh khác

N03AX09 – Lamotrigine

Mã UNII

U3H27498KS

Mã CAS

84057-84-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H7Cl2N5

Phân tử lượng

256.09 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho:

Số liên kết hydro nhận:

Số liên kết có thể xoay:

Diện tích bề mặt cực tôpô:

Số lượng nguyên tử nặng:

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được:

Liên kết cộng hóa trị:

Nguồn gốc

• 1980 – hồ sơ cấp bằng sáng chế đầu tiên được thực hiện bởi Quỹ Wellcome.
• 1990 – lamotrigine được chấp thuận sử dụng ở Ireland để điều trị bệnh động kinh.
• 1991 – lamotrigine được sử dụng ở Anh dưới dạng thuốc chống co giật
• Tháng 12 năm 1994 – lamotrigine được chấp thuận sử dụng tại Hoa Kỳ để điều trị các cơn động kinh cục bộ
• Tháng 8 năm 1998 – để sử dụng như một phương pháp điều trị bổ trợ hội chứng Lennox-Gastaut ở trẻ em và người lớn, dạng bào chế mới: viên nén nhai đượcTháng 12 năm 1998 – được sử dụng như đơn trị liệu để điều trị động kinh cục bộ ở bệnh nhân trưởng thành khi chuyển từ một loại thuốc chống co giật gây cảm ứng enzyme duy nhất.
• Tháng 1 năm 2003 – để sử dụng như liệu pháp bổ trợ cho cơn động kinh cục bộ ở bệnh nhân nhi từ hai tuổi.
• Tháng 6 năm 2003 – được phê duyệt để điều trị duy trì chứng rối loạn lưỡng cực II ; loại thuốc đầu tiên như vậy kể từ lithium
• Tháng 1 năm 2004 – được sử dụng như đơn trị liệu để điều trị cơn động kinh cục bộ ở bệnh nhân trưởng thành khi chuyển từ thuốc chống động kinh valproate

Các tính chất đặc trưng

Lamotrigine là thành viên của nhóm 1,2,4-triazine trong đó khung triazene được thay thế bằng các nhóm amino ở vị trí 3 và 5, và bằng nhóm 2,3-dichlorophenyl ở vị trí 6.

Dạng bào chế

Viên nén : thuốc Lamotrigine 50mg, …

Dược lý và cơ chế hoạt động

Những nghiên cứu này cho thấy lamotrigin hoạt động trước synap trên các kênh natri phụ thuộc điện thế để giảm giải phóng glutamate. Một số nghiên cứu điện sinh lý đã nghiên cứu tác động của lamotrigin lên kênh natri phụ thuộc điện thế. Ví dụ, lamotrigine ngăn chặn sự kích hoạt lặp đi lặp lại kéo dài ở các tế bào thần kinh tủy sống của chuột nuôi cấy theo cách phụ thuộc vào nồng độ, ở các nồng độ có liên quan về mặt trị liệu trong việc điều trị các cơn động kinh ở người. Ở các tế bào thần kinh hồi hải mã được nuôi cấy, lamotrigine làm giảm dòng natri theo cách phụ thuộc vào điện áp và ở điện thế khử cực cho thấy sự ức chế phụ thuộc tần số nhỏ. Những kết quả này và nhiều kết quả khác cho thấy tác dụng chống động kinh của lamotrigine, giống như của phenytoin và carbamazepine., ít nhất một phần là do sự điều chế phụ thuộc vào việc sử dụng và điện áp của dòng natri nhanh phụ thuộc vào điện áp. Tuy nhiên, lamotrigine có phổ tác dụng lâm sàng rộng hơn phenytoin và carbamazepine và được công nhận là có tác dụng bảo vệ chống lại bệnh động kinh vắng ý thức toàn thể và các hội chứng động kinh toàn thể khác, bao gồm các cơn động kinh co cứng-co giật toàn thể tiên phát, động kinh giật cơ thiếu niên và hội chứng Lennox-Gastaut.

Các nghiên cứu in vitro cũng cho thấy lamotrigine ức chế dihydrofolate reductase, có khả năng góp phần gây lo ngại về khả năng gây quái thai của nó. Lamotrigine tuân theo động học bậc một với thời gian bán hủy là 29 giờ.

Dược động học

Hấp thu

Lamotrigine thuốc biệt dược được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối của nó là 98% và Cmax trong huyết tương của nó đạt được từ 1,4 đến 4,8 giờ. Dữ liệu hiện có chỉ ra rằng sinh khả

Chuyển hóa

Lamotrigine bị bất hoạt bởi quá trình glucuronid hóa ở gan. Lamotrigine được chuyển hóa chủ yếu bằng cách liên hợp axit glucuronic. Chất chuyển hóa chính của nó là liên hợp 2-n-glucuronide không hoạt động.

Phân bố

Ước tính thể tích phân bố biểu kiến trung bình của lamotrigin sau khi uống nằm trong khoảng từ 0,9 đến 1,3 L/kg. Điều này không phụ thuộc vào liều và tương tự sau khi dùng liều đơn và đa liều ở cả bệnh nhân động kinh và người tình nguyện khỏe mạnh

Thải trừ

Lamotrigine dược thư được bài tiết qua nước tiểu và phân. Sau khi uống 240 mg lamotrigin có đánh dấu phóng xạ, khoảng 94% tổng lượng thuốc và các chất chuyển hóa được dùng được tìm thấy trong nước tiểu và 2% được tìm thấy trong phân. Một nghiên cứu dược động học đã tìm thấy 43 đến 87% liều lamotrigin trong nước tiểu chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa glucuronid hóa. 2-N-glucuronide được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu.

Ứng dụng trong y học

Lamotrigine là thuốc chống động kinh/chống động kinh được chấp thuận sử dụng lần đầu tiên tại Hoa Kỳ vào năm 1994. Đây được coi là phương pháp điều trị đầu tay cho các cơn động kinh co cứng-co giật toàn thể tiên phát (bao gồm các cơn động kinh cục bộ đơn giản và phức tạp và cơn co cứng-co giật khởi phát cục bộ). co giật) và hội chứng Lennox-Gestault.

Các ứng dụng ngoài nhãn hiệu bao gồm điều trị trầm cảm lưỡng cực chu kỳ nhanh, duy trì chứng rối loạn lưỡng cực loại I, điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu cơ bản có hào quang, rối loạn hoảng sợ và rối loạn ăn uống vô độ. Một số nghiên cứu đã chỉ ra việc sử dụng lamotrigine trong việc kiểm soát chứng đau dây thần kinh sinh ba.

Tác dụng phụ

Lamotrigine tác dụng phụ như sau: Cảnh báo trên hộp của Hoa Kỳ: Lamotrigine có thể gây phát ban nghiêm trọng cần phải nhập viện và ngừng dùng thuốc này. Mức độ nghiêm trọng của phát ban khác nhau nhưng có nguy cơ mắc hội chứng Stevens-Johnson. Tỷ lệ mắc hội chứng Stevens-Johnson ở trẻ em là 0,3% đến 0,8% và 0,03% đến 0,08% ở người lớn. Số trường hợp liên quan đến hoại tử biểu bì nhiễm độc quá thấp nên không thể báo cáo tỷ lệ mắc bệnh ước tính. Gần như tất cả các trường hợp phát ban xảy ra từ 2 đến 8 tuần sau khi bắt đầu dùng lamotrigin. Cũng cần lưu ý rằng việc ngừng sử dụng lamotrigine có thể không ngăn ngừa phát ban trở nên đe dọa tính mạng. Giáo dục bệnh nhân nên bao gồm việc theo dõi liên tục tình trạng phát ban để cải thiện sau khi ngừng thuốc.

Các tác dụng phụ nghiêm trọng khác bao gồm nhạy cảm đa cơ quan, tăng tế bào lympho thực bào máu, rối loạn tạo máu, hành vi/ý tưởng tự tử, viêm màng não vô khuẩn, tình trạng động kinh và đột tử không rõ nguyên nhân trong bệnh động kinh.

Phản ứng phụ:

• Buồn nôn ói mửa
• Đau ngực, đau lưng
• Xerostomia
• phù nề
• Đau bụng kinh
• Thay đổi cân nặng
• Táo bón
• Đau bụng
• Đau đớn, yếu đuối
• Mất ngủ, buồn ngủ
• Chóng mặt, nhìn đôi, mất điều hòa.
• Đau đầu
• Lo lắng, cáu kỉnh
• Rối loạn thị giác

Độc tính ở người

Khi dùng quá liều lamotrigin, một số được báo cáo là cao tới 16 g, tử vong đã xảy ra sau các biến chứng, bao gồm co giật, hôn mê và bất thường dẫn truyền. Lamotrigine phóng thích tức thời được hấp thu nhanh chóng và gây nôn có thể không phải là biện pháp can thiệp thích hợp được chỉ định trong trường hợp này. Tuy nhiên, cần phải nhập viện và chăm sóc hỗ trợ cũng như các biện pháp phòng ngừa thông thường để bảo vệ đường thở. Tính đến thời điểm viết bài này, chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho độc tính của lamotrigine.

Chống chỉ định

Quá mẫn với lamotrigine hoặc các thành phần của nó là chống chỉ định chính khi sử dụng lamotrigine.

Đánh giá giới tính, tuổi tác và việc sử dụng biện pháp tránh thai là điều cần thiết khi xem xét bắt đầu sử dụng lamotrigin. Trong khi một số nghiên cứu ở người không cho thấy nguy cơ dị tật bẩm sinh tăng lên khi điều trị bằng lamotrigin trong thời kỳ mang thai, các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh rằng có nguy cơ gia tăng. Thuốc là yếu tố nguy cơ mang thai C; nghiên cứu trên động vật đã cho thấy nguy cơ dị tật bẩm sinh. Các bác sĩ lâm sàng nên khuyến nghị các bệnh nhân nữ đang mang thai đăng ký vào Cơ quan đăng ký thuốc chống động kinh dành cho phụ nữ mang thai ở Bắc Mỹ.

• Lamotrigine có trong sữa mẹ và được phát hiện trong máu của trẻ bú mẹ. Các triệu chứng của lamotrigine ở trẻ sơ sinh bao gồm bú kém, buồn ngủ, phát ban và ngưng thở. Những triệu chứng này có thể cải thiện khi ngừng sử dụng lamotrigin. Nếu lợi ích vượt trội nguy cơ trong điều trị bệnh động kinh trong thời kỳ cho con bú/cho con bú, bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc theo dõi nồng độ lamotrigine ở trẻ sơ sinh.
• Cần cân nhắc tác dụng của các thuốc khác đối với quá trình glucuronid hóa, vì liên hợp axit glucuronic chủ yếu chuyển hóa lamotrigine.
• Các thuốc gây ra quá trình glucuronid hóa lamotrigine bao gồm carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rifampin, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir và primidone.
• Axit valproic ức chế quá trình glucouronid hóa lamotrigine.
• Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS) có thể làm tăng khả năng ức chế hệ thần kinh trung ương.
• Lamotrigine được cho là cản trở việc sàng lọc thuốc trong nước tiểu và có thể gây ra kết quả dương tính giả với phencyclidine.

Liều dùng

• Liều lượng Lamotrigine cần thay đổi nếu dùng đồng thời với carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, rifampin, lopinavir/ritonavir, atazanavir, ritonavir và axit valproic.
• Nếu cần phải ngừng lamotrigin thì nên thực hiện theo từng bước trong vòng hai tuần, nếu có thể. Có khả năng xảy ra cơn co giật do cai thuốc khi ngừng sử dụng lamotrigine, tình trạng này sẽ giảm bớt nếu giảm liều thuốc thay vì dừng nhanh.
• Đối với cơn động kinh: Nếu không dùng đồng thời với carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, rifampin, lopinavir/ritonavir, atazanavir, ritonavir và axit valproic, hướng dẫn dùng thuốc như sau. Ban đầu, liều dùng là 25 mg mỗi ngày. Vào tuần thứ ba, liều nên tăng lên 50 mg mỗi ngày. Vào tuần thứ năm, tăng thêm 50 mg mỗi tuần hoặc cách tuần. Liều duy trì thông thường dao động từ 225 mg đến 375 mg chia làm hai lần.
• Nếu dùng đồng thời với axit valproic, hướng dẫn dùng thuốc như sau. Ban đầu, liều dùng là 25 mg mỗi ngày. Ở tuần thứ ba, liều nên tăng lên 25 mg mỗi ngày. Vào tuần thứ 5, tăng liều thêm 25 mg đến 50 mg mỗi tuần hoặc cách tuần. Liều duy trì điển hình thay đổi từ 100 mg đến 200 mg mỗi ngày chia làm một hoặc hai lần nếu dùng riêng với axit valproic hoặc 100 mg đến 400 mg chia làm một hoặc hai lần nếu dùng cùng với các thuốc khác gây ra sự glucuronid hóa.
• Nếu sử dụng đồng thời với carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, rifampin, lopinavir/ritonavir, atazanavir hoặc ritonavir, hướng dẫn dùng thuốc như sau. Ban đầu, liều là 50 mg mỗi ngày. Vào tuần thứ ba, nên tăng liều lên 100 mg mỗi ngày chia làm 2 lần. Vào tuần thứ năm, tăng thêm 100 mg mỗi tuần hoặc cách tuần. Liều duy trì thông thường dao động từ 300 mg đến 500 mg chia làm hai lần.
• Đối với lưỡng cực: Liều duy trì từ 200 mg đến 400 mg, có cân nhắc bổ sung đối với thuốc dùng đồng thời với lamotrigin.
• Liều dùng cho thận và gan: Trong trường hợp suy thận, nên giảm 25% liều thuốc giải phóng ngay nếu CrCl nằm trong khoảng từ 10 đến 50. Nếu độ thanh thải Creatinine dưới 10, liều tối đa là 100 mg mỗi ngày. Đối với bệnh nhân chạy thận nhân tạo, liều duy nhất là 100 mg sau mỗi lần chạy thận nhân tạo mà không cần bổ sung. Đối với bệnh nhân đang thẩm phân phúc mạc, liều dùng là 100 mg mỗi ngày. Đối với dạng bào chế phóng thích kéo dài, bác sĩ lâm sàng nên giảm liều thông thường trong trường hợp suy thận đáng kể.
• Đối với bệnh nhân suy gan, nên giảm liều 25% ở bệnh nhân suy gan nặng; nếu bệnh nhân bị suy nhược nặng do cổ trướng thì giảm liều 50%.

Tương tác với thuốc khác

• Sử dụng Lamotrigine cùng với ariprazole, lithium, lorazepam, clonazepam, cetirizine, cariprazine, pregabalin, diphenhydramine có thể làm tăng tác dụng phụ như chóng mặt, buồn ngủ, lú lẫn và khó tập trung. Một số người, đặc biệt là người già, cũng có thể bị suy giảm khả năng suy nghĩ, phán đoán và phối hợp vận động.
• Điều trị bằng duloxetine, fluoxetine,sertraline đôi khi có thể khiến nồng độ natri trong máu xuống quá thấp, một tình trạng được gọi là hạ natri máu và sử dụng nó với một số thuốc chống co giật có thể làm tăng nguy cơ đó.

Lưu ý khi sử dụng

• Cho đến nay, giá trị của việc theo dõi nồng độ lamotrigin vẫn chưa được xác định. Do dược động học giữa lamotrigine và các thuốc khác và ảnh hưởng của chúng lên nồng độ lamotrigine, cần phải đánh giá lâm sàng trong quá trình sử dụng đồng thời nếu có lo ngại về nồng độ lamotrigine. Dofetilide có thể có tương tác nghiêm trọng với lamotrigine và sự kết hợp này không được khuyến khích. Các loại thuốc khác có khả năng tương tác nghiêm trọng bao gồm axit valproic, rifampin, thuốc tránh thai có chứa estrogen và thuốc điều trị thay thế estrogen, cũng như một số loại thuốc an thần

Một vài nghiên cứu về Lamotrigine

đánh giá việc sử dụng Lamotrigine trong rối loạn lưỡng cực

Nghiên cứu tiến hành trên hai thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên, mù đôi kéo dài 18 tháng, cho bệnh nhân  dùng lamotrigine và giả dược. Hai trong số bốn nghiên cứu ngắn hạn, mù đôi đã cho thấy lamotrigine có hiệu quả hơn giả dược trong điều trị bệnh nhân rối loạn lưỡng cực kháng trị hoặc những người bị trầm cảm lưỡng cực. Kết quả cho thấy trị liệu bằng lamotrigine làm chậm đáng kể các triệu chứng hưng cảm, hưng cảm nhẹ, trầm cảm so với giả dược. Từ đó cho thấy lamotrigine vượt trội hơn đáng kể so với giả dược.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Lamotrigine, pubchem. Truy cập ngày 01/09/2023.
2. Nicholas T. Betchel ; Kamron A. Fariba ; Abdolreza Saadabadi, Lamotrigine,pubmed.com. Truy cập ngày 01/09/2023.
3. Antona J Wagstaff, Tim Ibbotson, Caroline M Perry (2003), Lamotrigine: a review of its use in bipolar disorder,pubmed.com. Truy cập ngày 01/09/2023.