Lactulose

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Lactulose

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5R)-4,5-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol.

Nhóm thuốc

Thuốc nhuận tràng thẩm thấu, khử độc amoniac.

Mã ATC

A06AD11

A – Đường thải và chuyển hóa.

A06 – Thuốc trị táo bón.

A06A – Thuốc trị táo bón.

A06AD – Thuốc nhuận tràng thẩm thấu.

A06AD11 – Lactulose.

Phân loại nguy cơ đối với phụ nữ đang trong thời kỳ mang thai

Mã UNII

9XH2P2N8EP.

Mã CAS

4618-18-2.

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H22O11

Phân tử lượng

342,2965 g/mol

Cấu trúc phân tử

Lactulose là một dẫn xuất disaccharide tổng hợp của lactose, có cấu trúc hóa học là 4-O-β-D-galactopyranosyl-D-fructofuranose.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 8.

Số liên kết hydro nhận: 11.

Số liên kết có thể xoay: 5.

Diện tích bề mặt tôpô: 190 Å².

Số lượng nguyên tử nặng: 23.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 169 °C.

Điểm sôi: 680,5 ± 55.0 °C tại 760 mmHg.

Khối lượng riêng: 342,116211546 g/mol.

Độ tan: 764,0 mg/mL.

Hằng số phân ly pKa: -3

Chu kì bán hủy: trong 24 giờ ở dạng không chuyển hóa.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 1 lượng nhỏ không đáng kể.

Cảm quan

Bột kết tinh màu trắng không mùi, hòa tan được trong nước lạnh, nước nóng.

Dạng bào chế

Dạng dung dịch uống: 3,35g/ 5ml; 10g/ 15ml (15ml, 30ml, 237ml, 473ml, 946ml, 1890ml).

Dạng dung dịch uống hoặc dùng đường trực tràng: 3,35g/ 5ml; 10g/ 15ml (473ml).

Dạng bột kết tinh pha dung dịch uống: 10g/túi, 20g/túi.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Lactulose

Bảo quản hoạt chất ở nhiệt độ phòng (25 °C). Đậy kín vật chứa. Giữ nơi mát mẻ, thông gió tốt.

Nguồn gốc

Lactulose được tạo ra từ đường lactose, gồm hai loại đường đơn là glucose và galactose. Lactulose được sản xuất lần đầu tiên vào năm 1929, và các nghiên cứu sử dụng hoạt chất như một loại thuốc nhuận tràng để điều trị táo bón mãn tính đã không thể thực hiện cho đến những năm 1960 và công dụng lâm sàng đầu tiên để điều trị PSE phải đến năm 1966 mới có thể thực hiện được.

Lactulose đã nhận được sự chấp thuận chính thức của FDA vào năm 1977 và kể từ đó đã trở thành một loại thuốc không kê đơn nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới như một trong những loại thuốc hiệu quả và an toàn nhất được sử dụng trong hệ thống y tế.

Dược lý và Cơ chế tác động

Lactulose là một disaccharide tổng hợp tương tự lactose, chứa galactose và fructose. Ống tiêu hóa không có enzym thủy phân Lactulose nên khi uống được chuyển đến ruột non qua dạng chưa chuyển hóa. Thuốc được chuyển hóa bởi các vi khuẩn đường ruột (Bacteroides, Clostridia, E. coli, Lactobacillus) thành acid lactic và một lượng nhỏ axit axetic và axit fomic.

Những axit này làm giảm pH của phân và chuyển NH3 là dạng khuếch tán sang dạng ion NH4+ không khuếch tán được từ ruột vào máu. Hơn nữa, do môi trường ở ruột có tính axit hơn ở máu, nên NH3 có thể khuếch tán từ máu vào ruột, rồi lại chuyển thành ion NH4+ không hấp thu được làm hàm lượng NH3 trong máu giảm. Sự hấp thu các amin gây bệnh não do gan có thể cũng giảm.

Nguyên nhân chính gây ngộ độc thần kinh trung ương ở người bị hôn mê do gan là tăng NH3 trong máu. Vì vậy, Lactulose được dùng trong điều trị bệnh não do gan với liều dùng cao. Khoảng 75 – 85% người bệnh có đáp ứng lâm sàng tốt với điều trị Lactulose. Lactulose không có tác dụng điều trị bệnh não nguyên do không phải nitrogen như các bệnh não do thuốc hoặc rối loạn chuyển hóa hay điện giải.

Lactulose không có tác dụng trong điều trị hôn mê liên quan đến viêm gan nhiễm khuẩn hoặc các rối loạn cấp khác tại gan. Lactulose cũng không có tác dụng khi tăng NH3 huyết do rối loạn chuyển hóa bẩm sinh.

Lactulose có tác dụng thẩm thấu tại chỗ ở đại tràng, nên làm tăng lượng nước trong phân, làm mềm phân và kích thích nhu động ruột. Các chất chuyển hóa axit béo dễ bay hơi kết hợp với hydro và metan cũng được tạo ra ở quá trình trên, tăng cường sự hình thành khí trong ruột, nhu động ruột và tạo ra hiệu ứng thẩm thấu tạo điều kiện làm mềm phần cũng như tăng hàm lượng nước trong phân. Tác dụng nhuận tràng này trở nên rõ ràng thấy sau 48 giờ dùng thuốc. Tuy nhiên, tác dụng nhuận tràng của Lactulose không tốt hơn những thuốc nhuận tràng rẻ tiền khác (magnesi sulfat, sorbitol).

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Táo bón

Lactulose được sử dụng trong điều trị táo bón mạn tính ở mọi lứa tuổi và được sử dụng như một phương pháp điều trị lâu dài. Liều lượng của Lactulose đối với táo bón vô căn mãn tính được điều chỉnh tùy thuộc vào mức độ táo bón và hiệu quả mong muốn, từ thuốc làm mềm phân nhẹ đến gây tiêu chảy. Lactulose được chống chỉ định trong trường hợp galactosemia, vì hầu hết các chế phẩm có chứa monosaccharide galactose do quá trình tổng hợp của nó.

Lactulose có thể được sử dụng để chống lại tác dụng gây táo bón của opioid và trong điều trị triệu chứng bệnh trĩ như một chất làm mềm phân.

Lactulose thường được kê cho những trẻ phát triển chứng sợ đi tiêu và khó đi tiêu. Điều này là do Lactulose, khi thuốc được bổ sung với liều lượng thích hợp, sẽ khiến nhu động ruột của bệnh nhân không thể giữ được trong thời gian dài. Lactulose cũng được sử dụng cho người cao tuổi vì phù hợp.

Tăng amoni huyết

Lactulose rất hữu ích trong việc điều trị chứng tăng natri huyết (amoniac trong máu cao), có thể dẫn đến bệnh não gan. Lactulose giúp bẫy amoniac (NH3) trong ruột kết và liên kết với nó. Thuốc thực hiện điều này bằng cách sử dụng hệ thực vật đường ruột để axit hóa ruột kết, biến amoniac khuếch tán tự do thành các ion amoni (NH4), không còn có thể khuếch tán trở lại vào máu. Lactulose cũng hữu ích để ngăn ngừa chứng tăng canxi huyết do tác dụng phụ của việc sử dụng axit valproic.

Sự phát triển quá mức cho phép của vi khuẩn ruột non

Lactulose được thử nghiệm về sự phát triển quá mức của vi khuẩn ruột non (SIBO). Gần đây, độ tin cậy của Lactulose để chẩn đoán SIBO đã bị nghi ngờ nghiêm trọng. Một lượng lớn nó được đưa ra khi thử nghiệm tiếp theo về khí hydro phân tử trong hơi thở. Kết quả xét nghiệm là dương tính nếu sự gia tăng hydro thở ra trước đó xảy ra trước đó mà hệ vi khuẩn đường ruột bình thường trong đại tràng dự kiến sẽ xảy ra trong quá trình tiêu hóa bình thường. Một kết quả trước đó đã được đưa ra để chỉ ra quá trình tiêu hóa xảy ra trong ruột non. Một lời giải thích khác cho sự khác biệt trong kết quả là sự khác biệt về thời gian vận chuyển ruột non giữa các đối tượng được thử nghiệm.

Dược động học

Hấp thu

Lactulose gần như không được hấp thu ở đường tiêu hóa. Dưới 3% liều uống được hấp thu ở ruột non. Phần còn lại không được hấp thụ Lactulose sẽ đến ruột già nơi thuốc được chuyển hóa – nhưng ngay cả sau đó, một lượng không đáng kể của Lactulose không thay đổi hoặc các chất chuyển hóa của thuốc vẫn được hấp thu qua ruột kết.

Phân bố

Một lượng không đáng kể của Lactulose – được chuyển hóa hoặc không chuyển hóa – được hấp thụ vào cơ thể. Hầu hết Lactulose được sử dụng sau đó chủ yếu vẫn xung quanh khu vực đường tiêu hóa.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa bởi các vi khuẩn đường ruột, tạo thành axit lactic, một lượng nhỏ axit axetic và axit fomic. Ví dụ cụ thể về vi khuẩn thường sống trong ruột già có khả năng chuyển hóa Lactulose bao gồm Lactobacilli, Bacteroides, Escherichia coli và Clostridia.

Thải trừ

Lactulose được thải trừ chủ yếu qua đường phân. Thuốc thải trừ qua nước tiểu trong vòng 24 giờ ở dạng chưa chuyển hóa.

Phương pháp sản xuất

Quy trình sản xuất dung dịch Lactulose đậm đặc

Độc tính ở người

Khi bắt đầu dùng Lactulose có hiện tượng sinh hơi ở trong ruột, nhưng hiện tượng này giảm dần trong quá trình điều trị. Nhiễm axit chuyển hóa đã xảy ra khi dùng viên nén và đôi khi xảy ra táo bón.

Tác dụng không mong muốn thường gặp của Lactulose là đau quặn bụng, chứng sôi bụng và đầy hơi. Tác dụng phụ thường không gặp là buồn nôn và nôn.

Ở những người nhạy cảm, chẳng hạn như người cao tuổi hoặc những người bị suy giảm chức năng thận, liều lượng dư thừa Lactulose có thể dẫn đến mất nước và rối loạn điện giải như mức magiê thấp.

Ăn phải Lactulose không gây tăng cân vì không tiêu hóa được, không có giá trị dinh dưỡng. Mặc dù Lactulose ít gây sâu răng hơn so với sucrose, như một loại đường, một tiềm năng cho điều này tồn tại. Điều này cần được lưu ý khi thực hiện bởi những người có cơ địa nhạy cảm cao với tình trạng này.

Tính an toàn

Không nên dùng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai hoặc chỉ dùng thuốc khi rất cần thiết.

Chưa có nghiên cứu nào cho biết thuốc có phân bố vào sữa mẹ hay không. Tính an toàn của thuốc đối với trẻ nhỏ chưa được xác định. Vậy nên cần cẩn trọng khi dùng Lactulose cho phụ nữ cho con bú.

Người già, người yếu sức dùng Lactulose trên 6 tháng cần kiểm tra chất điện giải (như kali, clorid, carbon dioxide) định kỳ trong khi dùng thuốc.

Lactulose chứa một lượng nhỏ lactose và galactose tự do, nên cần thận trọng khi sử dụng cho người bị đái tháo đường

Phải thận trọng khi dùng dung dịch Lactulose cho người nội soi trực – đại tràng bằng cách đốt điện vì thuốc có thể gây tích lũy khí hydrogen ở nồng độ cao và có thể xảy ra nổ khi gặp tia lửa điện.

Tương tác với thuốc khác

Không dùng đồng thời Lactulose cùng với các thuốc có tác dụng nhuận tràng khác, vì sẽ gây đại tiện nhiều làm khó xác định chính xác liều Lactulose cho điều trị bệnh não do gan.

Các thuốc kháng axit không hấp thu có thể ảnh hưởng tới sự tạo axit tại đường ruột của Lactulose.

Một số thuốc kháng khuẩn có thể ảnh hưởng đến các vi khuẩn đường ruột giúp chuyển hóa Lactulose; tuy nhiên, có thể dùng đồng thời neomycin trong điều trị bệnh não do gan.

Lưu ý khi dùng Lactulose

Vì dung dịch Lactulose có chứa galactose (dưới 1,6g/ 15mL) và lactose (dưới 1,2g/ 15mL), nên thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân tiểu đường.

Trẻ sơ sinh khi sử dụng Lactulose có thể bị hạ natri máu và mất nước.

Trong điều trị bệnh não do gan, bệnh gan nặng có thể gây biến chứng như mất căn bằng điện giải (hạ kali huyết) cần điều trị bổ sung. Nếu tiêu chảy xảy ra có thể gây mất dịch và kali nghiêm trọng, làm nặng thêm bệnh não do gan. Vì vậy nên kiểm tra định kỳ kali huyết thanh trong khi dùng Lactulose trong thời gian dài.

Nếu tình trạng tiêu chảy không thường xuyên xảy ra khi dùng Lactulose, người bệnh nên đến gặp thầy thuốc.

Một vài nghiên cứu của Lactulose trong Y học

Đáp ứng đường huyết sau khi uống Lactulose ở bệnh nhân tiểu đường typ 2

Cơ sở: Lactulose được chấp thuận để điều trị triệu chứng táo bón, một biến chứng đường tiêu hóa (GI) thường gặp ở những người mắc bệnh tiểu đường. Các sản phẩm Lactulose có chứa các tạp chất carbohydrate (ví dụ lactose, fructose, galactose), xuất hiện trong quá trình sản xuất Lactulose. Những tạp chất này có thể ảnh hưởng đến mức đường huyết của bệnh nhân đái tháo đường typ 2 (ĐTĐ typ 2) sử dụng Lactulose để điều trị táo bón nhẹ. Một nghiên cứu trước đây ở những đối tượng khỏe mạnh cho thấy không có sự gia tăng mức đường huyết sau khi uống Lactulose. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu việc hấp thụ Lactulose có làm tăng lượng đường huyết ở những người mắc bệnh tiểu đường hay không.

Mục đích: Để đánh giá hồ sơ đường huyết sau khi uống Lactulose ở những đối tượng bị táo bón nhẹ, không phụ thuộc insulin với bệnh đái tháo đường típ 2 ở bệnh nhân ngoại trú.

Phương pháp: Thử nghiệm tiền cứu, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng, đơn trung tâm này được thực hiện tại Trung tâm Nghiên cứu Lâm sàng tại Đại học Y Graz, Áo, ở 24 đối tượng người da trắng trưởng thành bị táo bón nhẹ, không phụ thuộc insulin mắc bệnh đái tháo đường typ 2.

Các đối tượng đủ điều kiện được chọn ngẫu nhiên và được chỉ định vào một trong sáu chuỗi điều trị, mỗi chuỗi bao gồm bốn phương pháp điều trị được phân tầng theo giới tính bằng cách sử dụng thiết kế khối không hoàn chỉnh. Các đối tượng nhận được một liều duy nhất 20g hoặc 30g Lactulose (công thức tinh thể và chất lỏng), nước là đối chứng âm tính hoặc 30g glucose là đối chứng dương tính.

Nồng độ đường huyết mao mạch được đo trong khoảng thời gian 180 phút sau khi dùng liều. Điểm cuối chính là khu vực được hiệu chỉnh cơ bản dưới đường cong của nồng độ đường huyết trong suốt thời gian đánh giá hoàn chỉnh [AUC baseline c (0 – 180 phút)]. So sánh định lượng được thực hiện đối với cả liều lượng và công thức Lactulose so với nước đối với liều lượng Lactulose bằng nhau so với glucose, cũng như đối với Lactulose lỏng và Lactulose tinh thể. Các thông số an toàn bao gồm khả năng dung nạp GI, được đánh giá ở 180 phút và 24 giờ sau khi dùng liều, và các tác dụng phụ xảy ra lên đến 24 giờ sau khi dùng liều.

Kết quả: Ở 24 đối tượng ngẫu nhiên và được phân tích, đường cong nồng độ đường huyết theo thời gian sau khi uống 20g và 30g Lactulose gần như giống hệt với sau khi uống nước đối với cả hai công thức Lactulose mặc dù có lượng tạp chất carbohydrate khác nhau (≤3,0% đối với tinh thể và khoảng 30% đối với chất lỏng). Điểm cuối chính [AUC baseline c (0 – 180 phút)] không khác biệt đáng kể giữa Lactulose và nước bất kể liều lượng và công thức của Lactulose.

Cũng đối với tất cả các công thức kết thúc phụ thứ cấp, các công thức Lactulose cho kết quả tương đương với nước với một ngoại lệ liên quan đến mức đường tối đa. Đã quan sát thấy sự gia tăng nhẹ đường huyết tối đa sau khi dùng liều 30g Lactulose lỏng, so với nước với sự khác biệt điều trị trung bình là 0,63 mmol/ L (khoảng tin cậy 95%: 0,19, 1,07). Việc hấp thụ 30g glucose làm tăng đáng kể tất cả các điểm cuối của glucose trong máu so với 30g Lactulose lỏng và tinh thể, tương ứng (tất cả P <0,0001).

Không có sự khác biệt về phản ứng đường huyết được quan sát thấy giữa các công thức Lactulose khác nhau. Như mong đợi, Lactulose làm tăng số lần đi tiêu và thường được dung nạp tốt. Các đối tượng chỉ gặp các triệu chứng GI từ nhẹ đến trung bình do tác dụng nhuận tràng của Lactulose.

Kết luận: Mức đường huyết AUC baseline c (0 – 180 phút) ở những đối tượng táo bón nhẹ, không phụ thuộc insulin với bệnh đái tháo đường typ 2 không bị ảnh hưởng bởi các tạp chất carbohydrate có trong 20g và 30g công thức Lactulose lỏng hoặc tinh thể.

Tài liệu tham khảo

1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. Drugs.com, Interactions checker, Lactulose, truy cập ngày 20 tháng 6 năm 2022.
3. Go.drugbank, Drugs, Lactulose, truy cập ngày 20 tháng 6 năm 2022.
4. Pieber, T. R., Svehlikova, E., Mursic, I., Esterl, T., Wargenau, M., Sartorius, T., … & Kuchinka-Koch, A. (2021). Blood glucose response after oral Lactulose intake in type 2 diabetic individuals. World Journal of Diabetes, 12(6), 893.
5. Pubchem, Lactulose, truy cập ngày 20 tháng 6 năm 2022.
6. Pubmed, Lactulose, truy cập ngày 20 tháng 6 năm 2022.