Labetalol

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Labetalol

Tên danh pháp theo IUPAC

2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4-phenylbutan-2-ylamino)etyl]benzamit

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị hạ áp, ức chế thụ thể alpha 1 và beta.

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ tim mạch

C07 — Trung tâm chẹn beta

C07A — Trung tâm chẹn beta

C07AG — Tác nhân chặn alpha và beta

C07AG01 — Labetalol

Mã UNII

R5H8897N95

Mã CAS

36894-69-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 19 H 24 N 2 O 3

Phân tử lượng

328,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Labetalol là một hỗn hợp đồng phân không đối quang chứa một lượng xấp xỉ bằng nhau của cả bốn đồng phân lập thể có thể có ((R,S)-labetalol, (S,R)-labetolol, (S,S)-labetalol và (R,R)-labetalol ).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 95,6 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 195 – 196°C

Điểm sôi: 552.7oC

Độ hòa tan trong nước: 5,78e-03 g/L

LogP: 2.7

Hằng số phân ly: pKa=7.4

Cảm quan

Chất rắn kết tinh màu trắng từ etanol – etyl axetat ; tan trong nước, etanol; không tan trong ether.

Dạng bào chế

Viên bao phim với hàm lượng lần lượt: 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ở dạng muối labetalol hydroclorid.

Thuốc tiêm, đường tĩnh mạch hàm lượng: 5 mg/ml labetalol hydroclorid (trong lọ 20 ml, 40 ml, 50 ml và hoặc ống tiêm đơn liều dung tích 4 ml hoặc 8 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Labetalol

Viên nén Labetalol hydrochloride nên được bảo quản trong hộp kín ở 2-30°C; viên nén trong gói đơn vị liều nên được bảo vệ tránh ẩm.

Labetalol hydrochloride tiêm nên được bảo quản ở 2-30 ° C và tránh ánh sáng và đóng băng. Viên nén và thuốc tiêm Labetalol hydrochloride có hạn sử dụng lần lượt là 3 và 2 năm sau ngày sản xuất.

Nguồn gốc

Labetalol đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1966 và được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 1977.

Labetalol có sẵn trên thị trường dưới dạng biệt dược gốc.

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 210 tại Hoa Kỳ, với hơn 2 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Labetalol đối kháng không chọn lọc các thụ thể beta-adrenergic và đối kháng chọn lọc các thụ thể alpha-1-adrenergic. Sau khi uống, labetalol có khả năng ức chế beta gấp 3 lần so với khả năng ức chế alpha. Điều này tăng lên 6,9 lần sau khi tiêm tĩnh mạch. Sự đối kháng thụ thể alpha-1-adrenergic dẫn đến giãn mạch và giảm sức cản thành mạch. Điều này dẫn đến giảm huyết áp rõ rệt nhất khi đứng.

Sự đối kháng của các thụ thể beta-1-adrenergic dẫn đến nhịp tim giảm nhẹ. Sự đối kháng của các thụ thể beta-2-adrenergic dẫn đến một số tác dụng phụ của labetalol như co thắt phế quản, tuy nhiên tác dụng này có thể bị suy giảm nhẹ bởi sự đối kháng alpha-1-adrenergic.

Labetalol dẫn đến giãn mạch bền vững trong thời gian dài mà không làm giảm đáng kể cung lượng tim hoặc thể tích nhát bóp và giảm nhịp tim ở mức tối thiểu.

Ứng dụng trong y học của Labetalol

Labetalol đối kháng các thụ thể adrenergic khác nhau để giảm huyết áp. Thời gian tác dụng kéo dài vì nó thường được dùng hai lần mỗi ngày và cửa sổ điều trị rộng vì bệnh nhân thường dùng 200-400 mg hai lần mỗi ngày. Bệnh nhân dễ bị co thắt phế quản không nên sử dụng labetalol trừ khi họ không đáp ứng hoặc không dung nạp với các thuốc hạ huyết áp khác.

Ngoài ra, Labetalol có hiệu quả trong việc kiểm soát các trường hợp tăng huyết áp khẩn cấp , tăng huyết áp sau phẫu thuật, tăng huyết áp liên quan đến pheochromocytoma và tăng huyết áp hồi phục do ngừng thuốc chẹn beta.

Nó có chỉ định đặc biệt trong điều trị tăng huyết áp do mang thai thường liên quan đến tiền sản giật.

Nó cũng được sử dụng như một phương pháp thay thế trong điều trị tăng huyết áp nặng.

Dược động học

Hấp thu

Labetalol có khả năng được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thời gian để đạt đến nồng độ tối đa (Tmax) dao động từ 20 phút đến 2 giờ. Sự hấp thu sinh học có thể thấp chỉ khoảng 11% hoặc có thể cao lên đến 86%, và có thể tăng lên ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc khi dùng chung với thức ăn.

Phân bố

Labetalol gắn kết với khoảng 50% protein trong huyết thanh.

Chuyển hóa

Labetalol chủ yếu trải qua quá trình chuyển hóa tại gan thông qua con đường kết hợp với glucuronid.

Thải trừ

Labetalol được bài tiết qua nước tiểu và qua con đường mật vào phân.

Labetalol có thời gian bán hủy từ 1,7- 6,1 giờ.

Độc tính của Labetalol

LD 50 đường uống ở chuột nhắt là 600mg/kg và ở chuột cống là >2g/kg. LD 50 tiêm tĩnh mạch ở chuột nhắt và chuột cống là 50-60 mg/kg.

Bệnh nhân bị quá liều có thể bị hạ huyết áp quá mức và nhịp tim chậm. Bệnh nhân nên được đặt nằm ngửa với hai chân nâng cao để duy trì tưới máu não.

Quá liều đường uống có thể được điều trị bằng rửa dạ dày hoặc gây nôn, nhịp tim chậm có thể được điều trị bằng atropine hoặc epinephrine, suy tim có thể được điều trị bằng digitalis và thuốc lợi tiểu, hạ huyết áp có thể được điều trị bằng thuốc vận mạch, co thắt phế quản có thể được điều trị bằng epinephrine hoặc beta 2 và co giật có thể được điều trị bằng diazepam.

Tương tác của Labetalol với thuốc khác

Khi được sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu hoặc các thuốc hạ huyết áp khác, labetalol có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp.

Sử dụng đồng thời labetalol tiêm tĩnh mạch và halothane gây mê có thể dẫn đến tác dụng hạ huyết áp hiệp đồng. Halothane không nên được sử dụng ở nồng độ lớn hơn hoặc bằng 3%.

Sử dụng đồng thời cimetidin có thể làm tăng nồng độ labetalol trong huyết thanh.

Dùng đồng thời glutethimide có thể làm giảm sinh khả dụng của labetalol.

Labetalol có thể đối kháng với tác dụng giãn phế quản của thuốc chủ vận thụ thể beta-adrenergic ở những bệnh nhân có tình trạng co thắt phế quản.

Kết hợp labetalol với nitroglycerin có thể dẫn đến tác dụng hạ huyết áp phụ gia.

Sử dụng đồng thời với thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể làm tăng tỷ lệ run.

Các chất chuyển hóa của Labetalol trong nước tiểu có thể làm tăng sai kết quả xét nghiệm catecholamine trong nước tiểu.

Sử dụng đồng thời labetalol với các thuốc chống sốt rét như mefloquine hoặc quinine có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim chậm.

Thuốc ức chế prostaglandin synthetase có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của labetalol.

Khi được sử dụng đồng thời với insulin và thuốc trị đái tháo đường uống, labetalol có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết.

Tương tác thực phẩm

Tiêu thụ rượu có thể làm tăng nồng độ labetalol trong huyết thanh.

Không tương thích thuốc

Labetalol không tương thích với truyền natri bicarbonate 5%, dẫn đến kết tủa. Kết tủa cũng có thể xảy ra khi labetalol 5 mg / ml được trộn với glucose 5% và các thuốc khác như ceftriaxone, furosemide, heparin, insulin, pantoprazol và thiopental.

Lưu ý khi dùng Labetalol

Lưu ý và thận trọng chung

Những người có chức năng tim bị suy giảm có thể bị suy tim nặng hơn do khả năng labetalol làm trầm trọng thêm trầm cảm cơ tim. Tương tự, những người có chức năng gan bị suy giảm có thể bị giảm chuyển hóa thuốc. Khi ngưng labetalol sau khi điều trị lâu dài, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị bệnh tim thiếu máu cục bộ, nên giảm dần liều trong 1-2 tuần. Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận, và hoạt động thể chất nên tạm thời hạn chế.

Nếu sử dụng labetalol đường uống để điều trị co thắt phế quản không dị ứng (ví dụ: viêm phế quản mạn tính, khí phế thũng), nên sử dụng liều thấp nhất có thể để giảm thiểu ức chế hoạt động beta-adrenergic.

Thận trọng khi dùng labetalol cho những người mắc bệnh tiểu đường đang dùng thuốc hạ đường huyết, đặc biệt là ở những bệnh nhân không ổn định, vì labetalol có thể che giấu các dấu hiệu và triệu chứng hạ đường huyết cấp tính. Điều chỉnh liều thuốc hạ đường huyết là cần thiết

Ở những người được lên kế hoạch cho cuộc phẫu thuật lớn, việc tiếp tục sử dụng labetalol nên được báo cáo cho bác sĩ gây mê do khả năng hạ huyết áp nặng và kéo dài và khó khăn trong việc khôi phục hoặc duy trì nhịp tim.

Labetalol chỉ nên được sử dụng tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân nhập viện. Trong tăng huyết áp nặng, nên dùng liều thích hợp để đạt được mức giảm huyết áp mong muốn miễn là có chỉ định lâm sàng. Bệnh nhân có thể cần duy trì tư thế nằm ngửa trong tối đa 3 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch để ngăn ngừa hạ huyết áp thế đứng.

Nếu bệnh nhân có dấu hiệu suy gan, nên ngừng thuốc và theo dõi chức năng gan thường xuyên trong quá trình điều trị.

Labetalol được chỉ định cho bệnh nhân tăng huyết áp do pheochromocytoma. Tuy nhiên, cần thận trọng do khả năng tăng huyết áp nghịch lý ở một số bệnh nhân.

Lưu ý đối với phụ nữ mang thai

Nồng độ labetalol trong nước ối và huyết thanh thai nhi thấp hơn trong huyết thanh của mẹ. Tỷ lệ nồng độ thuốc ở thai nhi so với người mẹ dao động từ 0,2 đến 0,8. Trong một nghiên cứu khác, nồng độ của thuốc trong thai nhi (thu được từ máu cuống rốn) cao hơn ở người mẹ.

Labetalol uống đã được sử dụng để điều trị tăng huyết áp ở phụ nữ mang thai, và labetalol tiêm tĩnh mạch đã được sử dụng để điều trị tăng huyết áp nặng đòi hỏi phải giảm huyết áp khẩn cấp ở phụ nữ mang thai. Labetalol có hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp ở phụ nữ mang thai và được coi là một thay thế phù hợp cho methyldopa.

Trẻ sinh ra từ các bà mẹ dùng labetalol không bị ảnh hưởng xấu. Tuy nhiên, hạ huyết áp thoáng qua (bao gồm hạ huyết áp toàn thân nhẹ trong vòng 24 giờ đầu sau sinh), nhịp tim chậm, suy hô hấp và giảm đường huyết hiếm khi xảy ra ở trẻ sơ sinh. Việc sử dụng labetalol cho tăng huyết áp ở phụ nữ mang thai không ảnh hưởng đến chuyển dạ và sinh nở. Sau một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất ở phụ nữ mang thai bị tiền sản giật, huyết áp của người mẹ giảm nhưng không ảnh hưởng đến thai nhi.

Tuy nhiên, nhà sản xuất khuyên nên thận trọng do các nghiên cứu hạn chế về việc sử dụng labetalol ở phụ nữ mang thai. Labetalol chỉ nên được sử dụng khi lợi ích lớn hơn rủi ro.

Lưu ý đối với phụ nữ cho con bú

Một lượng nhỏ labetalol được bài tiết vào sữa mẹ (0,004% liều mẹ), nhưng nguy cơ tác dụng phụ đối với trẻ bú sữa mẹ là không chắc chắn. Labetalol nên được sử dụng thận trọng ở phụ nữ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu về tác dụng của thuốc này đối với khả năng lái xe. Tuy nhiên, nên thận trọng khi vận hành máy móc hoặc phương tiện vì đôi khi có thể xảy ra chóng mặt hoặc mệt mỏi.

Một vài nghiên cứu về Labetalol trong Y học

Nicardipine so với Labetalol trong điều trị tăng huyết áp trong đột quỵ cấp tính: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp

*Nicardipine versus labetalol for the treatment of hypertension in acute stroke: A systematic review and meta-analysis.*

Bối cảnh và mục tiêu: Các khuyến cáo hiện tại kê toa nicardipine hoặc labetalol là phương pháp điều trị đầu tay cho tăng huyết áp cấp tính do dễ sử dụng, sẵn có và giá thấp. Tuy nhiên, không rõ liệu những loại thuốc này có hồ sơ hiệu quả và an toàn khác nhau hay không. Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp này nhằm mục đích so sánh hiệu quả và độ an toàn của labetalol và nicardipine ở bệnh nhân đột quỵ cấp tính.

Vật liệu và phương pháp: Cơ sở dữ liệu MEDLINE qua PubMed, Scopus, Embase và Google Scholar đã được tìm kiếm điện tử cho các ấn phẩm đủ điều kiện từ khi bắt đầu cho đến tháng 3 năm 2022. Tất cả các bài báo toàn văn bằng tiếng Anh so sánh hiệu quả của nicardipine với hiệu quả của labetalol trong việc hạ huyết áp huyết áp (HA; hoặc điều trị tăng huyết áp) trong tất cả các loại đột quỵ cấp tính đều được đưa vào. Công cụ Cộng tác Cochrane được sử dụng để đánh giá nguy cơ sai lệch. Dữ liệu được phân tích bằng các phương pháp thống kê cụ thể.

Kết quả: Sau khi sàng lọc tóm tắt và toàn văn, phân tích tổng hợp này bao gồm năm đoàn hệ hồi cứu và một đoàn hệ giả ngẫu nhiên triển vọng. Tác dụng của nicardipine về thời gian đạt HA mục tiêu vượt trội hơn đáng kể so với tác dụng của labetalol ở bệnh nhân đột quỵ cấp (sự khác biệt trung bình chuẩn hóa 0,275 [SMD], khoảng tin cậy 95% [CI]: 0,112-0,438, P = 0,001). Tỷ lệ tác dụng phụ ở nhóm nicardipine cao hơn đáng kể so với nhóm labetalol. Tỷ lệ chênh lệch gộp (OR) là 1,509 (KTC 95%: 1,077-2,113, I 2 = 0,00%, P = 0,757). Chất lượng của các nghiên cứu bao gồm đã được tìm thấy là thấp.

Kết luận: Cần có nhiều thử nghiệm so sánh, triển vọng hơn để điều tra hiệu quả của việc quản lý HA cũng như kết quả lâm sàng ở bệnh nhân đột quỵ cấp tính được truyền labetalol và nicardipine liên tục.