Ketotifen

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ketotifen

Tên danh pháp theo IUPAC

2-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-6-thiatricyclo[8.4.0.03,7]tetradeca-1(14),3(7),4,10,12-pentaen-8-one

Ketotifen thuộc nhóm nào?

Ketotifen thuốc thế hệ nào? Thuốc Ketotifen thuộc nhóm kháng histamine

Mã ATC

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01G – Thuốc thông mũi và chống dị ứng

S01GX – Thuốc chống dị ứng khác

S01GX08 – Ketotifen

R – Hệ hô hấp

R06 – Thuốc kháng histamine dùng toàn thân

R06A – Thuốc kháng histamine dùng toàn thân

R06AX – Thuốc kháng histamine khác dùng toàn thân

R06AX17 – Ketotifen

Mã UNII

X49220T18G

Mã CAS

34580-13-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H19NOS

Phân tử lượng

309.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 3

Diện tích bề mặt cực tôpô: 48,6

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Ketotifen là một hợp chất dị vòng hữu cơ là 4,9-dihydro-10H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10-one được thay thế ở vị trí 4 bằng 1-methylpiperidin-4-ylidene nhóm.

Dạng bào chế

Ketotifen được bào chế dưới nhiều dạng và Ketotifen hàm lượng tùy vào từng dạng bào chế mà hàm lượng có thể khác nhau:

Viên nén: thuốc Ketotifen 1mg

Ketotifen nhỏ mắt: ketotifen 0,5 mg

Dược lý

Ketotifen là thuốc kháng histamine chọn lọc, là chất chủ vận nghịch đảo của thụ thể histamine H 1 (K i = 0,166 nM) [15] – và là chất ổn định tế bào mast. Ngoài ra, ketotifen có hoạt tính kháng cholinergic yếu (K i = 204 nM đối với mACh ) và hoạt tính kháng serotonin (K i = 38,9 nM đối với 5-HT 2A ). Tuy nhiên, ở liều lượng thường được sử dụng trên lâm sàng, cả hoạt tính kháng cholinergic và kháng serotonin của ketotifen đều được cho là không đáng kể

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ketotifen dược thư là chất đối kháng histamine không cạnh tranh và chất ổn định tế bào mast. Khi dùng bằng đường uống, nó hoạt động như một loại thuốc chống hen suyễn không giãn phế quản bằng cách ức chế tác dụng của các chất nội sinh được gọi là chất trung gian gây viêm. Mặc dù tác dụng có thể mất từ 6 đến 12 tuần để thấy rõ, việc sử dụng ketotifen đã được chứng minh là làm giảm tần suất, mức độ nghiêm trọng và thời gian của các triệu chứng hen suyễn và có thể cho phép giảm việc sử dụng các liệu pháp điều trị hen suyễn khác.

Thuốc ngăn chặn hoạt động của histamine nội sinh bằng cách liên kết có chọn lọc nhưng không kích hoạt thụ thể histamine H1. Bao gồm ở đây là các thuốc kháng histamine cổ điển có tác dụng đối kháng hoặc ngăn chặn tác dụng của histamine chủ yếu trong trường hợp quá mẫn tức thời. Tác dụng ngăn chặn thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ương vẫn chưa được hiểu rõ. Cơ chế chính xác mà ketotifen phát huy tác dụng điều trị vẫn chưa rõ ràng. Ketotifen là một chất đối kháng mạnh và không cạnh tranh với thụ thể histamine H1, có khả năng đóng góp đáng kể vào hoạt động chống dị ứng của nó. Ngoài ra, ketotifen ổn định tế bào mast và đã chứng minh khả năng ức chế sự giải phóng các chất trung gian gây dị ứng và viêm như histamine, leukotrienes C 4 và D 4 (tức là SRS-A) và yếu tố kích hoạt tiểu cầu trong ống nghiệm.(PAF). Các quan sát _in vivo_ khác được cho là góp phần vào hiệu quả của ketotifen trong bệnh hen suyễn bao gồm ức chế các quá trình qua trung gian PAF khác nhau (ví dụ như tăng phản ứng đường thở, tích tụ bạch cầu ái toan và tiểu cầu trong đường thở), ngăn ngừa co thắt phế quản do leukotriene gây ra và ức chế mồi bạch cầu ái toan. Ketotifen là một loại thuốc chống hen suyễn không có tác dụng giãn phế quản, có tác dụng ức chế tác dụng của một số chất nội sinh được biết đến là chất trung gian gây viêm và do đó có tác dụng chống dị ứng. Ketotifen sở hữu đặc tính ngăn chặn histamine (H1) không cạnh tranh mạnh mẽ và bền vững. Tác dụng kháng histamine (H1) của Ketotifen dường như khác biệt với đặc tính chống dị ứng của nó. Các đặc tính của ketotifen có thể góp phần vào hoạt động chống dị ứng và khả năng ảnh hưởng đến bệnh lý tiềm ẩn của bệnh hen suyễn bao gồm: Kết quả in Vivo: Ức chế sự phát triển của tình trạng tăng phản ứng đường thở liên quan đến hoạt hóa tiểu cầu bằng PAF (Yếu tố kích hoạt tiểu cầu )) hoặc do kích hoạt thần kinh sau khi sử dụng thuốc giống giao cảm hoặc tiếp xúc với chất gây dị ứng; ức chế sự tích tụ bạch cầu ái toan và tiểu cầu do PAF gây ra trong đường thở; ức chế sự mồi của bạch cầu ái toan bằng các cytokine tái tổ hợp của con người và do đó ngăn chặn dòng bạch cầu ái toan xâm nhập vào các ổ viêm; đối kháng co thắt phế quản do leukotrien.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, sự hấp thu Ketotifen thuốc biệt dược tương đối nhanh (với Tmax ~ 3 giờ) và gần như hoàn toàn dựa trên nồng độ trong huyết tương và mức bài tiết qua nước tiểu – mặc dù vậy, sinh khả dụng đường uống chỉ ~50% do tác dụng vượt qua lần đầu đáng kể ở gan. Sinh khả dụng khoảng 50% do tác dụng vượt qua lần đầu lớn. Sinh khả dụng không bị ảnh hưởng bởi lượng thức ăn ăn vào.

Chuyển hóa

Ketotifen thuốc được chuyển hóa rộng rãi ở người và ba chất chuyển hóa riêng biệt đã được phát hiện trong nước tiểu người. Chất chuyển hóa chính là N-glucuronide, bao gồm khoảng 50% sản phẩm thuốc tiết niệu, với nor-ketotifen N-demethylated và dẫn xuất 10-hydroxyl lần lượt bao gồm 2% và <1%. Nor-ketotifen dường như có hoạt tính tương đương với thuốc mẹ của nó, mặc dù mối liên quan về mặt lâm sàng của điều này là không rõ ràng do tỷ lệ tương đối nhỏ của nor-ketotifen được tìm thấy trong huyết tương. Sự hình thành chất chuyển hóa N-glucuronide được thực hiện bởi một số enzyme UGT, bao gồm UGT1A3, UGT1A4 và UGT2B10. Chất chuyển hóa chính được tìm thấy trong cả huyết tương và nước tiểu là ketotifen-N-glucuronide không hoạt động. Nor-ketotifen, chất chuyển hóa N-demethylated và dẫn xuất 10-hydroxyl là những chất chuyển hóa duy nhất khác có thể phát hiện được trong nước tiểu người. Cả dẫn xuất 10-hydroxyl và liên hợp N-glucuronide đều có thể cải tổ sản phẩm nguyên vẹn bằng khả năng thuận nghịch in vivo. Kiểu chuyển hóa ở trẻ trên 3 tuổi giống như ở người lớn, nhưng độ thanh thải cao hơn ở trẻ em.

Thải trừ

Hơn 60% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa – của chất này, <1% được tìm thấy dưới dạng thuốc không đổi, trong khi chất chuyển hóa glucuronide và chất chuyển hóa nor-ketotifen có hoạt tính dược lý lần lượt chiếm 50% và 10%. Trong vòng 48 giờ, lượng bài tiết qua nước tiểu lên tới 1% dưới dạng thuốc không đổi và 60% đến 70% dưới dạng chất chuyển hóa. Độ thanh thải cao hơn ở trẻ em.

Ứng dụng trong y học

Ketotifen làm giảm và ngăn ngừa ngứa mắt và/hoặc kích ứng liên quan đến hầu hết các bệnh dị ứng theo mùa. Nó bắt đầu hoạt động trong vòng vài phút sau khi nhỏ thuốc. Bên cạnh hoạt động chống histamine, nó còn là một chất đối kháng leukotriene chức năng và một chất ức chế phosphodiesterase.
Ketotifen đã được sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh hen suyễn, viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, viêm da dị ứng, nổi mề đay mãn tính, nổi mề đay do cảm lạnh, nổi mề đay cholinergic, nổi mề đay, bệnh tế bào mast hệ thống bao gồm bệnh tế bào mast, kích hoạt tế bào mast.” Hội chứng (MCAS), sốc phản vệ dị ứng và không dị ứng, phù mạch] và dị ứng thực phẩm ở Canada, Châu Âu và Mexico.” Hiện có sẵn theo toa tại các hiệu thuốc tổng hợp ở Hoa Kỳ: “Đối với người lớn và trẻ lớn hơn mắc bệnh hen suyễn hoặc bệnh dị ứng, liều ketotifen khuyến nghị là 1 mg hai lần mỗi ngày.” “Nhân viên FDA đã khuyến nghị đánh giá sâu rộng hơn để kiểm soát bệnh nổi mề đay.”
Thuốc cũng có thể giúp làm giảm hội chứng ruột kích thích

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ của việc sử dụng toàn thân (uống) bao gồm buồn ngủ, tăng cân (11–12 lb (5,0–5,4 kg)), khô miệng, khó chịu và chảy máu cam nhiều hơn.

Độc tính ở người

Đã có báo cáo về việc uống thuốc với liều lên tới 60 lần liều khuyến cáo, mặc dù không có trường hợp quá liều ketotifen gây tử vong nào được mô tả. Các triệu chứng của quá liều ketotifen có thể bao gồm buồn ngủ đáng kể, lú lẫn, mất phương hướng, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, co giật, tăng kích thích (đặc biệt ở trẻ em) và/hoặc hôn mê có thể hồi phục. Nếu mới uống phải, hãy cân nhắc việc rửa dạ dày hoặc dùng than hoạt. Physostigmine có thể hữu ích để giảm thiểu tác dụng kháng cholinergic và có thể sử dụng barbiturat hoặc benzodiazepin tác dụng ngắn nếu bệnh nhân có biểu hiện kích thích hoặc co giật.

Tính an toàn

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy bằng chứng về tỷ lệ tử vong trước và sau khi sinh, bao gồm cả việc giảm nhẹ trọng lượng cơ thể trong bốn ngày đầu sau khi sinh, khi dùng liều uống 50 mg/kg/ngày gây độc cho mẹ. Những nghiên cứu này chưa tiết lộ bằng chứng về khả năng gây quái thai. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản đã cho thấy xu hướng giảm khả năng sinh sản ở chuột đực khi chuột đực được dùng liều hàng ngày lớn hơn hoặc bằng 2 mg/kg/ngày.
Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc này có bài tiết vào sữa mẹ sau khi uống, tuy nhiên, vẫn chưa biết liệu thuốc nhỏ mắt có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Tương tác với thuốc khác

Việc sử dụng đồng thời rượu, thuốc kháng histamine, thuốc ngủ hoặc thuốc an thần với uống ketotifen viên có thể làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của những thuốc này.
Sử dụng đồng thời thuốc trị đái tháo đường đường uống/ với /uống/ ketotifen có thể dẫn đến giảm tiểu cầu có hồi phục
Ketotifen (4 mg/kg) dùng đồng thời với các thuốc chống động kinh thông thường làm suy yếu khả năng phối hợp vận động ở chuột được điều trị bằng valproate, phenobarbital hoặc diphenylhydantoin
Ketotifen làm giảm khả năng bảo vệ của carbamazepine và làm tăng hoạt tính bất lợi của diphenylhydantoin, phenobarbital và valproate

Một vài nghiên cứu của Ketotifen trong Y học

Nghiên cứu 1

Ketotifen. Đánh giá về các đặc tính dược lực học và dược động học cũng như công dụng điều trị trong bệnh hen suyễn và rối loạn dị ứng

Ketotifen. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma and allergic disorders

Ketotifen là thuốc dự phòng có hoạt tính đường uống để kiểm soát bệnh hen phế quản và rối loạn dị ứng. Bằng chứng tích lũy chỉ ra rằng sau 6 đến 12 tuần sử dụng, ketotifen làm giảm đáng kể các triệu chứng hô hấp và nhu cầu dùng thuốc chống hen đồng thời ở khoảng 70% và 50% bệnh nhân hen phế quản nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, sự cải thiện tuyệt đối về chức năng phổi nói chung là rất ít. Ketotifen cũng có đặc tính kháng histamine và chống phản vệ rõ rệt, giúp cải thiện triệu chứng ở mức độ trung bình đến rõ rệt ở phần lớn bệnh nhân bị viêm da dị ứng, viêm mũi theo mùa hoặc quanh năm, viêm kết mạc dị ứng, nổi mày đay mãn tính hoặc cấp tính hoặc dị ứng thực phẩm. Các thử nghiệm so sánh với các thuốc đã được chứng minh – đặc biệt là natri cromoglycate (cromolyn natri) trong bệnh hen suyễn và thuốc đối kháng histamine H1 trong rối loạn dị ứng – cho thấy ketotifen có công dụng lâm sàng tương đương. Không giống như natri cromoglycate dạng hít, ketotifen cải thiện các triệu chứng hen suyễn, viêm mũi và viêm da khi xuất hiện cùng nhau ở bệnh nhân dị ứng. Sự chấp nhận của bệnh nhân đối với ketotifen là tốt, mặc dù tác dụng an thần có thể gây rắc rối ở trẻ lớn và người lớn trong 2 tuần đầu điều trị. Tăng cân là một tác dụng đáng chú ý khác ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân. Vì vậy, ketotifen dường như là một tác nhân hữu ích trong việc kiểm soát các rối loạn dị ứng và hen phế quản, đặc biệt ở những bệnh nhân ưu tiên điều trị bằng đường uống. Mặc dù cần có thời gian điều trị kéo dài trong điều trị hen, nhưng ở những bệnh nhân đáp ứng được

Nghiên cứu 2

Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn của ketotifen trong điều trị hội chứng ruột kích thích kèm tiêu chảy

Clinical efficacy and safety of ketotifen in treating irritable bowel syndrome with diarrhea

Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu là điều tra hiệu quả lâm sàng và độ an toàn của ketotifen trong điều trị hội chứng ruột kích thích kèm theo tiêu chảy (IBS-D).

Phương pháp: Tổng cộng 108 bệnh nhân IBS-D đã đăng ký được chia ngẫu nhiên thành nhóm ketotifen (n = 55) và nhóm đối chứng (giả dược) (n = 53). Các bệnh nhân trong nhóm ketotifen được dùng viên ketotifen (1 mg, uống) hai lần mỗi ngày; bệnh nhân trong nhóm đối chứng được dùng giả dược đường uống trong 8 tuần. Trước và sau 8 tuần điều trị, các triệu chứng tiêu hóa, chức năng cảm giác hậu môn trực tràng cũng như số lượng và trạng thái hoạt động của tế bào mast được đánh giá cho cả hai nhóm.

Kết quả: Tỷ lệ cải thiện triệu chứng tiêu hóa tổng thể hiệu quả ở nhóm dùng ketotifen cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (76,4 so với 37,7%, P < 0,001). (2) Cảm giác đầu tiên, cảm giác khẩn cấp khi đại tiện và ngưỡng khó chịu/đau ở nhóm dùng ketotifen cải thiện đáng kể sau khi điều trị (P < 0,05); không có thay đổi đáng kể nào được quan sát thấy trong nhóm đối chứng (P > 0,05). (3) Ở nhóm dùng ketotifen, số lượng tế bào mast ở đoạn cuối hồi tràng giảm và tỷ lệ tế bào mast bị thoái hóa ở đại tràng sigma, đại tràng lên và đoạn cuối hồi tràng giảm đáng kể sau khi điều trị so với trước khi điều trị; những khác biệt này có ý nghĩa thống kê (P < 0,01). Trong nhóm kiểm soát, số lượng tế bào mast và tỷ lệ tế bào mast bị thoái hóa ở các vị trí khác nhau không thay đổi đáng kể trước và sau khi điều trị (P > 0,05). Sáu bệnh nhân (10,9%) trong nhóm dùng ketotifen buồn ngủ và mệt mỏi nhưng các triệu chứng này biến mất sau 1 tuần điều trị.

Kết luận: Ketotifen làm giảm đáng kể các triệu chứng tiêu hóa và cải thiện tình trạng quá mẫn ở nội tạng ở bệnh nhân mắc IBS-D. Hiệu quả điều trị của ketotifen có liên quan đến việc giảm số lượng và giảm hoạt động của tế bào mast ở niêm mạc ruột, đặc biệt là ở đoạn cuối hồi tràng.