Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ketoconazole.

Tên danh pháp theo IUPAC

1-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethanone.

Nhóm thuốc

Thuộc nhóm thuốc Chống nấm có hoạt phổ rộng.

Mã ATC

D01C08

D – Thuốc da liễu.

D01 – Thuốc chống nấm dùng cho ngoài da.

D01A – Thuốc chống nấm sử dụng tại chỗ.

D01AC – Dẫn xuất imidazole và triazole.

D01AC08 – Ketoconazol.

G01AF11

G – Hệ sinh dục tiết niệu và hormone sinh dục.

G01 – Thuốc khử trùng và diệt khuẩn phụ khoa.

G01A – Thuốc chống diệt khuẩn và khử trùng không kết hợp với corticosteroid.

G01AF – Các dẫn xuất imidazole.

G01AF11 – Ketoconazol.

J02AB02

J – Thuốc chống khuẩn tác dụng toàn thân.

J02 – Thuốc chống nấm sử dụng toàn thân.

J02A – Thuốc chống nấm để sử dụng toàn thân.

J02AB – Các dẫn xuất imidazole.

J02AB02 – Ketoconazol.

Phân loại nguy cơ đối với phụ nữ đang trong thời kỳ đang mang thai

C.

Mã UNII

2DJ8R0NT7K.

Mã CAS

142128-57-2.

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C26H28Cl2N4O4.

Phân tử lượng

531,431 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0.

Số liên kết hydro nhận: 6.

Số liên kết có thể xoay: 7 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 69,1 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 36 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 146,0 °C.

Điểm sôi: 753.4 °C tại 760 mmHg.

Khối lượng riêng: 530,148760818 g/mol.

Độ tan: 0,0866 mg/L.

Hằng số phân ly pKa: 6.42

Chu kì bán hủy: từ 2 giờ đến 8 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: Ketoconazol liên kết khoảng 84% với albumin huyết tương.

Cảm quan

Ketoconazol là chất rắn, tinh thể hay bột không màu, khó tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén 200 mg.

Hỗn dịch 100mg/5ml.

Kem bôi ngoài 2%.

Xà phòng gội đầu 2%, 1%.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Ketoconazol

Bảo quản các chế phẩm Ketoconazol ở nhiệt độ thích hợp từ 15 đến 30 °C trong các chai lọ và hộp kín, nút chặt.

Tránh để đông lạnh với các dạng hỗn dịch uống và kem bôi ngoài.

Đối với dạng xà phòng gội đầu cần tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Ketoconazol được phát hiện vào năm 1976 tại Janssen Pharmaceuticals. Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1977, sau đó được giới thiệu tại Hoa Kỳ vào tháng 7 năm 1981. Sau khi được giới thiệu, Ketoconazol là thuốc kháng nấm toàn thân duy nhất có sẵn trong gần một thập kỷ. Ketoconazol được giới thiệu là thuốc nguyên mẫu của nhóm thuốc chống nấm imidazole. Ketoconazol dạng uống đã được thay thế bằng itraconazole dạng uống cho nhiều loại nấm.

Do tỷ lệ nhiễm độc gan nghiêm trọng, việc sử dụng Ketoconazol đường uống đã bị đình chỉ ở Pháp vào tháng 7 năm 2011 sau khi đánh giá. Vào năm 2013, Ketoconazol dạng uống đã bị thu hồi ở Châu Âu và Úc, và các hạn chế nghiêm ngặt đã được đặt ra đối với việc sử dụng Ketoconazol dạng uống ở Hoa Kỳ và Canada. Ketoconazol đường uống hiện chỉ được chỉ định sử dụng ở những quốc gia này khi chỉ định là nhiễm trùng toàn thân nặng hoặc đe dọa tính mạng và không có lựa chọn thay thế Tuy nhiên, Ketoconazol tại chỗ, không phân phối toàn thân, vẫn an toàn và được sử dụng rộng rãi.

Ketoconazol HRA đã được chấp thuận sử dụng ở Liên minh Châu Âu để điều trị hội chứng Cushing vào tháng 11 năm 2013.

Cục Quản lý Dược đã ra công văn tạm ngừng cấp số đăng ký lưu hành tại Việt Nam thuốc có chứa hoạt chất Ketoconazol dạng uống gây độc cho gan. Các thông tin sau về Ketoconazol dạng uống chỉ có tính chất tham khảo.

Ketoconazol được liệt kê trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế vào năm 2015. Ketoconazol dạng uống có trong Danh mục thuốc tạm ngừng cấp số đăng ký lưu hành tại Việt Nam (Công văn số 5869/QLD-ĐK ngày 24/4/2012 của Cục Quản lý Dược).

Dược lý và Cơ chế tác động

Ketoconazol là một thuốc có tác dụng chống nấm tổng hợp thuộc nhóm imidazol, có tác dụng kìm hãm nấm tại nồng độ đạt được trong lâm sàng nhưng thuốc cũng có thể diệt nấm ở nồng độ cao sau khi ủ thời gian dài hoặc trên nấm rất nhạy cảm.

Như các dẫn chất azol tác dụng chống nấm khác, Ketoconazol ức chế hoạt tính của cytochrom P450 là hệ enzyme cần thiết cho quá trình khử methyl (lanosterol) thành ergosterol là sterol chính của màng tế bào nấm, lượng ergosterol bị giảm sẽ làm thay đổi đi tính thấm và chức năng của màng. Đối với in vitro, Ketoconazol nồng độ thấp bằng 0,01 microgam/ml đã ngăn Candida albicans hình thành giả sợi nấm (pseudohyphae). Tác dụng này làm tăng khả năng nấm sẽ dễ dàng bị thực bào khi cho thêm bạch cầu đa nhân vào môi trường cấy vì bạch cầu có khả năng thực bào dễ hơn ở pha nấm men so với pha thể sợi nấm.

Tác dụng của Ketoconazol với tổng hợp steroid ở người cần nghiên cứu thêm vì thuốc ức chế trực tiếp quá trình tổng hợp các steroid tuyến thượng thận và testosteron in vitro và in vivo. Ketoconazol ức chế tổng hợp steroid chủ yếu bằng ngăn cản một số hệ enzyme P450.

Liều thông thường khoảng 200 – 400mg/ngày Ketoconazol đã ức chế tinh hoàn tạm thời trong vòng 2 – 12 giờ tổng hợp testosteron. Nồng độ LH (Luteinizing hormone còn được gọi là gonadotropin B) huyết thanh có thể tăng bù.

Liều 800 – 2100mg/ngày có tác dụng kéo dài hơn đối với tổng hợp testosteron. Trong một nghiên cứu ở nam dùng các liều cao như vậy, 30% người bệnh dùng liều 800mg/ngày đã có nồng độ testosteron huyết thanh suốt ngày ở mức dưới bình thường (nghĩa là dưới 300 nanogam/dl), còn tất cả các bệnh nhân dùng liều 1200mg/ngày đều có mức dưới bình thường (nghĩa là dưới 300 nanogam/dl). Giảm tinh trùng, dục tính và liệt dương thường xảy ra, nhưng hiếm xảy ra tình trạng vô tinh trùng.

Ketoconazol tùy theo liều cũng ức chế tổng hợp cortisol ở người có chức năng tuyến thượng thận khi bình thường và ở người có hội chứng Cushing (tăng năng vỏ tuyến thượng thận). Người dùng Ketoconazol, đặc biệt khi sử dụng liều cao (trên 400mg/ngày) hoặc chia thành nhiều liều trong ngày, ít nhất vỏ tuyến thượng thận cũng đáp ứng với kích thích của ACTH (corticotropin) bị giảm tạm thời và nước tiểu không có cortisol hay nồng độ cortisol huyết thanh có thể bị giảm.

Ketoconazol là thuốc chống nấm có phổ rộng, có tác dụng trên nhiều loại nấm gây bệnh như Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Malassezia furfur, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes và T. rubrum, một vài Aspergillus spp., Sporothrix schenckii và Cryptococcus neoformans. Thuốc còn tác dụng trên một vài vi khuẩn Gram dương, như Staphylococcus aureus, enterococci, S. epidermidis, Nocardia và Actinomadura.

Tuy ý nghĩa lâm sàng còn chưa rõ, Ketoconazol có một số hoạt tính in vitro chống lại virus Herpes simplex -1 và -2. Ngoài ra, một số rất ít nghiên cứu in vitro cho thấy Ketoconazol có thể có một vài hoạt tính chống lại một số nguyên sinh và cũng có một số hoạt tính chống lại Plasmodium falciparum nhạy cảm và kháng cloroquin.

Ketoconazol tại chỗ và đường uống đã từng được dùng để điều trị một số nấm nhạy cảm nhưng hiện nay các thuốc chống nấm khác đang được ưa dùng hơn như sử dụng Itraconazole để điều trị. Ketoconazol đáp ứng chậm với điều trị nên không phù hợp để điều trị bệnh nấm nặng và diễn biến nhanh.

Ketoconazol uống phối hợp với các thuốc kháng khuẩn bôi tại chỗ (như miconazol, metronidazol, neomycin…) được dùng để điều trị viêm giác mạc do Acanthamoeba gây ra. Chưa xác định được liều dùng hiệu quả tối đa, nhưng thường cần phải điều trị tại chỗ và toàn thân kéo dài được sử dụng cùng với nhiều thuốc kháng khuẩn kèm theo phẫu thuật.

Ketoconazol uống cũng đã được dùng với liều khoảng 400 – 600mg/ngày trong 4 – 8 tuần để điều trị bệnh Leishmania da hoặc niêm mạc da hoặc Leishmania nội tạng nhưng Ketoconazol không được khuyến cáo chọn làm thuốc đầu tiên.

Do có tính chất ức chế tổng hợp steroid tinh hoàn và tuyến thượng thận, Ketoconazol đã được dùng để điều trị carcinoma tuyến tiền liệt như một thuốc bổ sung trong điều trị bệnh đông máu nội mạch do carcinoma tuyến tiền liệt với liều 400mg cách 8 giờ/lần. Khi dùng liều cao phải theo dõi khả năng xảy ra nguy cơ nhiễm độc.

Ketoconazol uống cũng đã từng được dùng hiệu quả để điều trị tạm thời hội chứng Cushing do adenoma tuyến thượng thận, tuyến yên hoặc do các u lạc chỗ tiết corticotropin với liều tới 1200mg/ngày. Ketoconazol đã được dùng cho một số người cao tuổi để điều trị hội chứng Cushing phụ thuộc corticotropin và có thể dùng điều trị thay thế đối với những người không dung nạp được phẫu thuật.

Ketoconazol uống cũng đã được dùng hiệu quả để điều trị tạm thời tăng calci huyết do bệnh sarcoid ở người lớn. Do ức chế cạnh tranh tổng hợp 1,25-dihydroxy vitamin D, thuốc có thể làm giảm nồng độ vitamin tăng cao trong huyết thanh, nên có thể làm giảm tăng calci huyết do bệnh sarcoid. Tuy vậy, Ketoconazol thường làm giảm nồng độ vitamin ở trong huyết thanh và đã làm giảm nồng độ calci huyết ở một số nhưng không phải tất cả bệnh nhân bị tăng calci huyết do sarcoid.

Ketoconazol cũng đã được dùng để điều trị ở một số người bệnh bị chứng rậm lông và trẻ nam bị dậy thì sớm. Điều trị đạt được một số kết quả tốt, nhưng cần phải nghiên cứu thêm điều trị rậm lông ở nữ, thường kết hợp với một kháng androgen. Liều Ketoconazol thường dùng cho nữ là 300 – 400mg/ngày với kết quả điều trị thất thường.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Thuốc chống nấm tại chỗ

Ketoconazol dùng tại chỗ thường được kê đơn cho các trường hợp nhiễm nấm ở da và niêm mạc, chẳng hạn như nấm ngoài da, nấm da chân, nấm candida, ngứa ngáy và lang ben. Ketoconazol tại chỗ cũng được sử dụng để điều trị gàu và viêm da tiết bã trên các vùng khác của cơ thể, trong những tình trạng này bằng cách ức chế mức độ của nấm Malassezia furfur trên da.

Thuốc chống nấm toàn thân

Ketoconazol có hoạt tính chống lại nhiều loại nấm có thể có khả năng gây bệnh cho người, chẳng hạn như Candida, Histoplasma, Coccidioides và Blastomyces (mặc dù nó không có hoạt tính chống lại Aspergillus), nhiễm sắc thể và paracoccidioidomycosis. Được sản xuất lần đầu tiên vào năm 1977, Ketoconazol là thuốc kháng nấm azole hoạt tính bằng đường uống đầu tiên. Tuy nhiên, Ketoconazol phần lớn đã được thay thế như một loại thuốc chống nấm toàn thân hàng đầu bởi các chất chống nấm azole khác, chẳng hạn như itraconazole, vì Ketoconazol có độc tính lớn hơn, hấp thu kém hơn và phổ hoạt động hạn chế hơn.

Ketoconazol được sử dụng bằng đường uống với liều lượng từ 200 đến 400 mg mỗi ngày trong điều trị nhiễm nấm nông và sâu.

Rụng tóc

Dầu gội Ketoconazol kết hợp với chất ức chế 5α-reductase như Finasteride hoặc dutasteride đã được sử dụng ngoài nhãn hiệu để điều trị chứng rụng tóc nội tiết tố nam. Người ta suy đoán rằng các đặc tính chống nấm của Ketoconazol làm giảm hệ vi sinh da đầu và do đó có thể làm giảm tình trạng viêm nang lông, nguyên nhân dẫn đến chứng rụng tóc.

Các nghiên cứu lâm sàng hạn chế cho thấy dầu gội Ketoconazol được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị khác có thể hữu ích trong việc giảm rụng tóc trong một số trường hợp.

Nội tiết tố

Các tác dụng phụ của Ketoconazol đôi khi được khai thác trong điều trị các tình trạng không do nấm. Trong khi Ketoconazol ngăn chặn sự tổng hợp sterol ergosterol ở nấm, ở người, ở liều lượng cao (>800mg/ ngày), nó ức chế mạnh hoạt động của một số enzyme cần thiết cho việc chuyển đổi cholesterol thành các hormone steroid như testosterone và cortisol. Cụ thể, Ketoconazol đã được chứng minh là có khả năng ức chế enzym phân cắt chuỗi bên của cholesterol, enzym này chuyển đổi cholesterol thành pregnenolone, 17α-hydroxylase và 17,20-lyase, chuyển đổi pregnenolone thành androgen và 11β-hydoxylase, chuyển 11-deoxycortisol thành cortisol. Tất cả các enzym này đều là enzym cytochrom p450 của ty thể. Dựa trên các tác dụng kháng androgen và antiglucocorticoid này, Ketoconazol đã được sử dụng với một số thành công như một phương pháp điều trị bậc hai đối với một số dạng ung thư tuyến tiền liệt tiến triển và để ức chế tổng hợp glucocorticoid trong điều trị hội chứng Cushing. Tuy nhiên, trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt, cần sử dụng glucocorticoid đồng thời để ngăn ngừa suy tuyến thượng thận. Ketoconazol cũng đã được sử dụng, với liều lượng thấp hơn, để điều trị chứng rậm lông và kết hợp với chất tương tự GnRH, hạn chế dậy thì sớm ở nam giới. Trong mọi trường hợp, nguy cơ nhiễm độc gan của Ketoconazol sẽ hạn chế việc sử dụng thuốc trong tất cả các chỉ định này, đặc biệt là ở những bệnh lành tính như rậm lông.

Ketoconazol đã được sử dụng để ngăn chặn sự bùng phát testosterone khi bắt đầu liệu pháp chủ vận GnRH ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt.

Dược động học

Hấp thu

Ketoconazol hấp thu nhanh ở đường tiêu hóa nhất là ở pH acid. Ở người lớn khỏe mạnh lúc đói sinh khả dụng dạng viên nén thông thường hay hỗn dịch là tương tự, nhưng ở dạng dung dịch thì hơi cao hơn.

Sau khi uống, thuốc hòa tan trong dịch dạ dày và chuyển thành dạng muối hydroclorid được hấp thu ở dạ dày. Sinh khả dụng của thuốc uống phụ thuộc vào pH dạ dày, nếu pH tăng sẽ làm giảm hấp thu thuốc, do đó nếu dùng đồng thời với các thuốc có tác dụng làm tăng pH dạ dày sẽ làm giảm hấp thu Ketoconazol.

Nồng độ thuốc tối đa khoảng 3,5µg/ml trong huyết tương đạt được trong vòng 1 – 2 giờ sau khi uống 200mg. Thuốc hấp thu toàn thân sau khi bôi tại chỗ hoặc sau khi đặt thuốc vào âm đạo ở những người khỏe mạnh. Có sự khác nhau nhiều về mức độ và tốc độ hấp thu giữa những người bệnh.

Phân bố

Ketoconazol phân bố vào các dịch màng, nước bọt, mật, nước tiểu, sữa, ráy tai có chất bã nhờn ở người lớn. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 84 – 99%, chủ yếu là với albumin.

Chuyển hóa

Ketoconazol chuyển hóa một phần tại gan và tạo ra các chất chuyển hóa không có hoạt tính qua quá trình oxy hóa và thoái giáng vòng piperazin và imidazol, quá trình O-dealkyl oxy hóa và hydroxyl hóa nhân thơm.

Thải trừ

Con đường Ketoconazol và các chất chuyển hóa thải trừ chính là qua mật rồi vào phân.

Nồng độ thuốc trong huyết tương diễn biến theo 2 giai đoạn, có nửa đời xấp xỉ 2 giờ ở pha đầu và xấp xỉ 8 giờ ở pha cuối.

Phương pháp sản xuất

Ketoconazol, cis-1-acetyl-4-[4-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazole-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]phenyl]piperazine (35.2.4), được tổng hợp từ 2,4-dichlorophenacyl bromid, quá trình tổng hợp hóa trong đó sử dụng glycerol tạo ra cis-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-bromoetyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (35.2.1). Trùng hợp nhóm hydroxyl của hợp chất này với benzoyl clorua, và sau đó alkyl hóa hợp chất tạo thành bằng imidazole sẽ tạo ra dẫn xuất (35.2.2). Tiếp theo, thủy phân bằng kiềm loại bỏ nhóm benzoyl và phản ứng với metanulfonyl clorua tạo ra mesylat (35.2.3). Cuối cùng, alkyl hóa piperazine 1-acetyl-4-(4-hydroxyphenyl) tạo ra Ketoconazol (35.2.4).

Độc tính ở người

Tiêu hóa

Nôn mửa, tiêu chảy, buồn nôn, táo bón, đau bụng, đau bụng trên, khô miệng, khó tiêu, khó tiêu, đầy hơi, đổi màu lưỡi.

Nội tiết

Thuốc có thể gây suy thượng thận vì vậy cần theo dõi mức độ của các kích thích tố vỏ thượng thận trọng khi dùng thuốc. Ketoconazol uống với liều lượng từ 400 đến 2000mg/ ngày đã được phát hiện là dẫn đến tỷ lệ nữ hóa tuyến vú là 21%.

Gan

Vào tháng 7 năm 2013, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra cảnh báo rằng việc sử dụng Ketoconazol bằng đường uống có thể gây ra các tổn thương nghiêm trọng ở gan và các vấn đề về tuyến thượng thận: suy tuyến thượng thận và làm trầm trọng thêm các bệnh khác liên quan đến các tình trạng tuyến. Nó khuyến cáo viên uống không nên là phương pháp điều trị đầu tiên đối với bất kỳ trường hợp nhiễm nấm nào. Nó chỉ nên được sử dụng để điều trị một số bệnh nhiễm nấm, được gọi là mycoses đặc hữu, chỉ khi các liệu pháp kháng nấm thay thế không có sẵn hoặc không dung nạp được. Vì chống chỉ định, nó không nên được sử dụng cho những người bị bệnh gan cấp tính hoặc mãn tính.

Quá mẫn cảm

Sốc phản vệ sau liều đầu tiên có thể xảy ra. Các trường hợp quá mẫn khác bao gồm mày đay.

Công thức bôi ngoài da

Các công thức ngoài da tại chỗ không liên quan đến tổn thương gan, các vấn đề về tuyến thượng thận hoặc tương tác thuốc. Các công thức này bao gồm kem, dầu gội, bọt và gel bôi ngoài da, không giống như viên Ketoconazol, được dùng bằng đường uống.

Mang thai và cho con bú

Ketoconazol đi qua được hàng rào nhau thai, nhưng ở người chưa có những nghiên cứu đầy đủ. Thuốc chỉ nên được dùng cho người mang thai khi lợi ích điều trị xác đáng hơn các nguy cơ có thể gây ra cho thai nhi.

Thuốc có thể tiết vào sữa mẹ, do đó người mẹ đang điều trị với Ketoconazol không nên cho con bú.

Tính an toàn

Trong trường hợp quá liều Ketoconazol đường uống, điều trị nên được hỗ trợ và dựa trên các triệu chứng. Có thể dùng than hoạt trong vòng giờ đầu tiên sau khi uống quá liều Ketoconazol hoặc rửa dạ dày bằng natri bicarbonat.

Tương tác với thuốc khác

Tổng cộng có 621 loại thuốc được biết là tương tác với Ketoconazol.

Thuốc	Tương tác	Mức độ
Sildenafil	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng đáng kể nồng độ trong máu và tác dụng của sildenafil.	Major
Rifampin	Rifampin có thể làm giảm đáng kể nồng độ Ketoconazol trong máu, điều này có thể làm cho thuốc kém hiệu quả hơn trong việc điều trị nhiễm trùng	Major
Terfenadin	Kéo dài khoảng QT và những tác dụng trên tim mạch tuy hiếm gặp nhưng nguy hiểm như loạn nhịp tim, ngừng tim, đánh trống ngực, ngất và tử vong.	Major
Cisaprid	Dùng đồng thời Ketoconazol và cisaprid, sẽ làm tăng đáng kể nồng độ cisaprid trong huyết tương và làm khoảng QT kéo dài.	Major
Midazolam	Sử dụng các loại thuốc này cùng nhau có thể gây buồn ngủ và chậm thở.	Major
Maraviroc	Dùng đồng thời maraviroc và Ketoconazol có thể làm tăng nhiều diện tích dưới đường cong AUC của maraviroc.	Major
Efavirenz	Efavirenz có thể làm giảm nồng độ Ketoconazol huyết tương, tăng nguy cơ nhịp tim không đều.	Major
Vardenafil	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng đáng kể nồng độ trong máu và tác dụng của vardenafil.	Major
Methylprednisolon	Kết hợp thể làm ức chế tuyến thượng thận và tăng nồng độ của corticosteroid trong huyết tương do làm giảm thanh thải 2 thuốc này.	Major
Ritonavir	Ritonavir có tác dụng làm tăng hoạt tính của Ketoconazol.	Major

Lưu ý khi dùng Ketoconazol

Ketoconazol có thể gây độc cho gan vì thế không nên sử dụng cho những người đã bị bệnh gan. Biến chứng ở gan thường gặp nhiều ở người cao tuổi, phụ nữ, người nghiện rượu hoặc bị suy chức năng gan do những nguyên nhân khác. Nên kiểm tra test chức năng gan AST, ALT, phosphatase kiềm, γ-glutamyltransferase và bilirubin trước khi bắt đầu điều trị Ketoconazol và sau đó, kiểm tra 2 tuần/ 1 lần trong 2 tháng đầu và hàng tháng hoặc cách 2 tháng 1 lần thử, đặc biệt ở những người có nhiều khả năng nguy cơ.

Vì Ketoconazol cũng có tác dụng ức chế quá trình tổng hợp các steroid và chuyển hóa vitamin D, do đó ở trẻ em khi điều trị kéo dài nên hết sức thận trọng.

Dùng Ketoconazol kéo dài nhằm dự phòng các bệnh do nấm gây ra cho những người suy giảm miễn dịch có thể gây ra những thay đổi hormone nghiêm trọng như ức chế chức năng của vỏ tuyến thượng thận. Do nồng độ Ketoconazol trong hệ thần kinh trung ương không ổn định, nên thuốc không được dùng để điều trị nhiễm nấm thần kinh.

Một vài nghiên cứu của Ketoconazol trong Y học

Một nghiên cứu thuần tập cho thấy: Kem Ketoconazol 2% làm thay đổi hệ vi sinh vật nấm da trong bệnh viêm da tiết bã.

Cơ sở: Viêm da tiết bã (SD) là một bệnh viêm da mãn tính thường gặp. Các lý thuyết hiện tại về cơ chế bệnh sinh của SD nêu bật vai trò của vi khuẩn trên bề mặt da. Ketoconazol thường được sử dụng để điều trị SD; tuy nhiên, có một số dữ liệu hạn chế tập trung vào tác dụng của Ketoconazol trong việc định hình hệ vi sinh vật trên da ở bệnh nhân SD.

Mục tiêu: Trong nghiên cứu thuần tập tiền cứu này, chúng tôi đã sử dụng phương pháp giải trình tự DNA thông lượng cao để mô tả các cộng đồng vi sinh vật trên da của bệnh nhân SD trước và sau khi điều trị Ketoconazol tại chỗ.

Phương pháp: Tổng cộng, 30 bệnh nhân SD trên khuôn mặt và 15 bệnh nhân đối chứng khỏe mạnh phù hợp với tuổi và giới tính (HC) đã được tham gia vào nghiên cứu này. Gạc da được thu thập từ các vị trí tổn thương SD của má lúc ban đầu, sau khi điều trị Ketoconazol và 2 tuần sau điều trị. DNA được chiết xuất từ các mẫu da. RRNA 16S V3V4 của vi khuẩn và vùng đệm 1-5F phiên mã bên trong của nấm được xác định trình tự, và các thành phần của cộng đồng vi sinh vật được phân tích.

Kết quả: Sự đa dạng vi khuẩn và nấm thấp hơn đáng kể được phát hiện tại các vị trí tổn thương của SD trên khuôn mặt so với HCs. Sự phong phú tương đối của Cutibacterium giảm và sự gia tăng của Malassezia và Staphylococcus được tìm thấy trong SD trên khuôn mặt. Sự đa dạng của dịch bệnh có tương quan thuận với sự phong phú tương đối của Malassezia, Staphylococcus và Corynebacterium, trong khi sự mất nước xuyên biểu bì có liên quan nghịch với sự phong phú tương đối của Cutibacterium. Sau khi điều trị Ketoconazol, sự đa dạng của nấm Shannon và sự phong phú tương đối của Candida và Aspergillus đã tăng lên đáng kể tại các vị trí tổn thương, và sự phong phú tương đối của Malassezia cho thấy một xu hướng giảm. Các xu hướng thay đổi này được duy trì cho đến 2 tuần sau điều trị.

Kết luận: SD trên khuôn mặt cho thấy sự đa dạng nấm thấp hơn kèm theo sự phong phú tương đối của Malassezia và Staphylococcus và giảm mức độ phong phú tương đối của Cutibacterium. Điều trị Ketoconazol làm giảm Malassezia và tăng sự đa dạng của nấm để khôi phục các cộng đồng vi sinh vật trên da.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. 2. Drugs.com, Interactions checker, Ketoconazol, truy cập ngày 1 tháng 8 năm 2022.
3. 3. Go.drugbank, Drugs, Ketoconazol, truy cập ngày 1 tháng 8 năm 2022.
4. 4. Pubchem, Ketoconazol, truy cập ngày 1 tháng 8 năm 2022.
5. 5. Pubmed, Ketoconazol, truy cập ngày 1 tháng 8 năm 2022.
6. 6. Tao, R., Wang, R., Wan, Z., Song, Y., Wu, Y., & Li, R. (2022). Ketoconazole 2% cream alters the skin fungal microbiome in seborrhoeic dermatitis: a cohort study. Clinical and Experimental Dermatology.