Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Itopride

Tên danh pháp theo IUPAC

N-[[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-3,4-dimethoxybenzamide

Nhóm thuốc

Thuốc điều hòa nhu động ruột

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A03 – Thuốc chống co thắt, kháng Cholinergic và điều hòa nhu động ruột

A03F – Thuốc điều hòa nhu động ruột

A03FA – Thuốc điều hòa nhu động ruột

A03FA07 – Itopride

Mã UNII

81BMQ80QRL

Mã CAS

122898-67-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H26N2O4

Phân tử lượng

358.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Itopride là một dẫn xuất của benzamide, có cấu trúc N-[[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-3,4-dimethoxybenzamide.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 60 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 510.1 ± 50.0°C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0261 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.77

Chu kì bán hủy: 6 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 96%

Cảm quan

Itopride có dạng bột kết tinh màu trắng, hầu như không tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén: 50mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén Itopride nên được bảo quản kín trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng từ 15 – 30°C, tránh ánh sáng trực tiếp và hơi ẩm.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Itopride có hoạt tính kháng cholinesterase (AchE) và thụ thể dopamine D2. Theo đó, người ta đã biết rõ rằng các thụ thể muscarinic M3 có mặt ở trên lớp cơ trơn trong ruột và acetylcholine (ACh) được giải phóng từ các đầu dây thần kinh ở ruột sẽ kích thích cơ trơn co bóp thông qua các thụ thể M3. Ngược lại, khi enzyme AChE thủy phân ACh được giải phóng, nó sẽ làm bất hoạt ACh và do đó ức chế nhu động dạ dày dẫn đến các rối loạn tiêu hóa khác nhau.

Bên cạnh ACh, dopamine cũng hiện diện với số lượng đáng kể trong đường tiêu hóa và có một số tác dụng ức chế nhu động đường tiêu hóa, bao gồm giảm cơ thắt thực quản dưới và áp lực trong dạ dày. Những hiệu ứng này dường như là kết quả của việc ức chế giải phóng ACh từ các tế bào thần kinh vận động cơ tâm nhĩ và được trung gian bởi các thụ thể dopamin D2.

Itopride, nhờ khả năng đối kháng thụ thể dopamine D2, thuốc có thể loại bỏ các tác động ức chế giải phóng Ach, đồng thời cũng ức chế enzym AchE ngăn chặn sự phân hủy ACh. Kết quả là làm tăng nồng độ ACh và thúc đẩy nhu động dạ dày, tăng áp lực cơ vòng thực quản dưới, đẩy nhanh quá trình làm rỗng dạ dày và cải thiện sự phối hợp giữa dạ dày – tá tràng.

Phương thức hoạt động kép này của itopride là duy nhất và khác với các cơ chế hoạt động của các thuốc prokinetic khác có sẵn trên thị trường.

Ứng dụng trong y học

Thông thường, itopride được sử dụng trong điều trị các triệu chứng trên đường tiêu hóa do giảm nhu động đường ruột như khó tiêu thuộc loại không loét hoặc rối loạn chức năng, liệt dạ dày (chán ăn, ợ nóng, trào ngược, đầy hơi, buồn nôn và ói mửa). Theo đó, itopride đã được chứng minh là có khả năng cải thiện đáng kể các triệu chứng ở những bệnh nhân bị rối loạn tiêu hóa chức năng và rối loạn nhu động trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược.

Các nghiên cứu này đã kết luận rằng việc giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng rối loạn tiêu hóa cơ năng sau 8 tuần điều trị bằng itopride cho thấy hiệu quả vượt trội hơn đáng kể so với giả dược và itopride mang lại tỷ lệ đáp ứng cao hơn giả dược thông qua việc giảm đáng kể cảm giác đau và no.

Ngoài ra, itopride cũng được cho là có tiềm năng trong điều trị bệnh trào ngược dạ dày – thực quản (GERD) thông qua tác dụng kháng dopamin và cholinesterase. Theo đó, kết quả từ một nghiên cứu đã cho thấy thuốc làm giảm đáng kể các triệu chứng GERD cũng như viêm thực quản ở mức liều 150 và 300mg.

Đồng thời, mức liều 300mg có hiệu quả vượt trội hơn so với mức liều 150mg khi làm giảm tổng thời gian duy trì pH dạ dày < 4. Hơn nữa cũng không xảy ra bất kỳ tác dụng phụ nào nghiêm trọng trong quá trình sử dụng itopride ở các bệnh nhân được nghiên cứu. Do đó, các nhà nghiên cứu cho rằng itopride có tiềm năng hiệu quả trong điều trị bệnh trào ngược dạ dày – thực quản, đặc biệt ở mức liều 300mg/ngày.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, itopride được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn ở đường tiêu hóa. Tuy nhiên, do bị chuyển hóa lần đầu ở gan nên sinh khả dụng tương đối của thuốc chỉ khoảng 60%, đồng thời không bị ảnh bởi thức ăn.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 30 – 50 phút đối với liều đơn 50mg. Sau khi dùng liều lặp lại từ 50 – 200mg x 3 lần/ ngày trong 7 ngày, dược động học của itopride và các chất chuyển hóa của nó tuyến tính và mức độ tích lũy thấp.

Phân bố

Các dữ liệu về khả năng phân bố của itopride ở người còn hạn chế, tuy nhiên khoảng 96% itopride liên kết với các protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Trong đó, có ít hơn 15% là gắn với alpha1 acid glycoprotein.

Mặt khác, ở chuột thí nghiệm, itopride có khả năng phân bố ở hầu hết tất cả các mô trừ hệ TKTW, với thể tích phân bố khoảng 6,1 L/kg. Theo đó, thuốc đạt nồng độ cao tại các cơ quan như thận, ruột non, gan, tuyến thượng thận, dạ dày theo mức độ giảm dần. Đồng thời, itopride cũng có thể bài tiết vào sữa.

Chuyển hóa

Itopride được chuyển hóa nhiều tại gan bởi enzyme flavin monooxygenase (FMO3). Theo đó, có ba chất chuyển hóa đã được xác định và chỉ một trong số đó có hoạt tính tối thiểu nhưng hầu như không liên quan về mặt dược lý với hiệu lực chỉ bằng khoảng 23% của itopride.

Mặt khác, số lượng và hiệu quả của các isozyme FMO ở người có thể liên quan đến đa hình gen, do đó có thể gây ra một rối loạn lặn hiếm gặp trên nhiễm sắc thể và thường được gọi là trimethylaminuria. Ở các bệnh nhân này, thời gian bán thải có thể dài hơn.

Ngoài ra, các nghiên cứu dược động học in vivo về các đáp ứng qua trung gian enzym CYP không cho thấy itopride có khả năng ức chế hoặc tạo ra CYP2C19 và CYP2E1. Vì vậy, sử dụng itopride không làm ảnh hưởng đến trạng thái CYP cũng như hoạt động của uridine diphosphate glucuronyltransferase.

Thải trừ

Itopride được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với thời gian bán thải khoảng 6 giờ. Theo đó, lượng itopride và chất chuyển hoá N-Oxide được loại bỏ sau một lần điều trị ở những người khỏe mạnh lần lượt là 3.7% và 75.4%.

Độc tính ở người

Các tác dụng phụ phổ biến nhất của itopride có thể xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc bao gồm đau bụng từ nhẹ đến trung bình và tiêu chảy. Hơn nữa, các triệu chứng khác như phát ban, chóng mặt, kiệt sức, đau lưng hoặc ngực, tăng tiết nước bọt, táo bón, nhức đầu, rối loạn giấc ngủ, chóng mặt, nổi mề đay và nữ hóa tuyến vú… cũng có thể xảy ra.

Ngoài ra, giảm bạch cầu có thể là một phản ứng có nguy cơ đe dọa tính mạng của itopride.

Mặt khác, các tác dụng phụ đối với hệ TKTW không có xu hướng xảy ra do thuốc xâm nhập kém vào hàng rào máu não, mặc dù có thể có sự gia tăng nhẹ nồng độ prolactin và điều này phổ biến hơn khi sử dụng itopride liều cao.

Tính an toàn

Itopride là một loại thuốc tương đối mới và hiện không được chấp thuận để sử dụng theo chỉ định thông thường cũng như sử dụng OTC ở Hoa Kỳ và Anh. Tuy nhiên, điều này không nhất thiết cho rằng itopride không hiệu quả hoặc an toàn.

Itopride là một loại thuốc cùng nhóm benzamide với cisapride. Mặc dù cisapride là một loại thuốc được phát hiện có ảnh hưởng đến khoảng QT và có thể khiến bệnh nhân bị rối loạn nhịp tim. Tuy nhiên sau đó, kết quả từ một nghiên cứu được thực hiện với những người tình nguyện trưởng thành khỏe mạnh đã cho thấy, itopride không có khả năng gây rối loạn nhịp tim hoặc thay đổi điện tâm đồ.

Nguyên nhân một phần là do thiếu sự tương tác và chuyển hóa đáng kể thông qua enzyme cytochrome P450. Không giống như cisapride và mosapride, itopride được chuyển hóa bởi một bộ enzym khác.

Hơn nữa, các nghiên cứu phân tử mới trên các tế bào tâm thất của chuột lang cũng hỗ trợ tính an toàn đối với tim của itopride, vì thuốc không ảnh hưởng đến một số cơ chế kali nhất định như cisapride hoặc mosapride. Đồng thời, itopride cũng không có ái lực với thụ thể 5-HT4 như hai loại thuốc cùng nhóm này. Theo đó, ái lực của cisaprid đối với thụ thể 5-HT4 ở tim được cho là có liên quan đến các tác dụng phụ trên tim của chính cisaprid.

Do đó, nghiên cứu này cũng đã kết luận rằng itopride có thể được coi là tác nhân hỗ trợ vận động tốt hơn và chắc chắn an toàn hơn cisapride hoặc moápride. Đồng thời, itopride cũng nên được coi là một liệu pháp bổ sung đáng hoan nghênh đối với chứng khó tiêu có triệu chứng cũng như các rối loạn nhu động dạ dày khác.

Tương tác với thuốc khác

Các dữ liệu về tương tác của itopride với các loại thuốc khác còn hạn chế. Tuy nhiên, cần lưu ý khi sử dụng phối hợp itopride với những thuốc kháng cholinergic như tiquizium bromide, scopolamine butylbromide và timepidium bromide,… Nguyên nhân là do các thuốc này có tác dụng đối kháng dược lý với itopride, làm giảm tác dụng tăng nhu động dạ dày và ruột của itopride.

Lưu ý khi sử dụng Itopride

Thận trọng khi sử dụng itopride vì thuốc làm tăng hoạt tính của acetylcholin. Đồng thời không nên dùng lâu dài nếu không có sự cải thiện nào về mặt lâm sàng.

Thận trọng khi sử dụng itopride ở bệnh nhân cao tuổi vì tính năng sinh lý giảm nên các tác dụng phụ dễ xảy ra hơn. Hơn nữa, nên cân nhắc giảm liều hoặc ngừng thuốc nếu xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Mặc dù itopride không có ảnh hưởng nào đến hoạt động vận hành máy móc, tuy nhiên không thể loại trừ nguy cơ giảm sự tỉnh táo vì thuốc có thể gây run, nhức đầu, chóng mặt và khó chịu. Do đó, cần thận trọng đối với những bệnh nhân phải thực hiện các công việc như lái xe hoặc điều khiển máy móc.

Hiện tại, vẫn chưa có nghiên cứu chứng minh tính hiệu quả và an toàn của itopride đối với phụ nữ có thai hoặc trẻ em. Tuy nhiên, itopride có thể phân bố vào sữa mẹ trong các thử nghiệm trên chuột. Do đó, chỉ sử dụng itopride cho các đối tượng này sau khi đã cân nhắc giữa các yếu tố lợi ích và nguy cơ.

Ngoài ra, itopride được chống chỉ định đối với những trường hợp quá mẫn với itopride hoặc benzamide, các trường hợp tiết sữa, xuất huyết tiêu hoá, tắc nghẽn hoặc thủng. Đồng thời, bệnh nhân Parkinson hoặc mắc các bệnh lý khác liên quan đến dopamine cũng không được khuyến cáo sử dụng itopride.

Một vài nghiên cứu của Itopride trong Y học

Itopride trong điều trị chứng khó tiêu chức năng ở bệnh nhân Trung Quốc: một nghiên cứu quan sát sau tiếp thị, đa trung tâm, tiềm năng

Cơ sở: Thuốc hỗ trợ tăng sinh thường được sử dụng trong điều trị triệu chứng của chứng khó tiêu chức năng (FD). Các vấn đề về an toàn hoặc hiệu quả liên quan đến việc sử dụng các thuốc prokinetics có sẵn, chẳng hạn như metoclopramide, domperidone, cisapride và mosapride, có nghĩa là cần có một tác nhân prokinetic hiệu quả và được dung nạp tốt.

Itopride là một tác nhân prokinetic mới với phương thức hoạt động kép, tính an toàn tốt và hiệu quả được ghi nhận trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược.

Mục tiêu: Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá hiệu quả và tính an toàn của itopride trong điều trị FD.

Phương pháp: Đây là một nghiên cứu quan sát tiền tiếp thị, đa trung tâm, được thực hiện tại các phòng khám ngoại trú tư nhân trên khắp Trung Quốc. Nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân mắc FD có triệu chứng từ 18 tuổi trở lên. Bệnh nhân được kê toa itopride 50mg ba lần mỗi ngày trước bữa ăn trong 4 tuần, sau đó có thời gian theo dõi 2 tuần trong thời gian họ không dùng itopride.

Dữ liệu về hiệu quả và khả năng dung nạp thu được từ những bệnh nhân đã hoàn thành 4 tuần điều trị đã được phân tích. Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau 4 tuần được đo lường bằng đánh giá toàn cầu của bệnh nhân; điểm số khi kết thúc điều trị được so sánh với điểm số ban đầu. Tỷ lệ đáp ứng dựa trên chấm điểm triệu chứng cũng được đo lường sau 4 tuần, với một phương pháp điều trị hiệu quả được xác định là cải thiện triệu chứng ≥ 50%.

Kết quả: Tổng cộng có 587 bệnh nhân mắc FD được ghi danh. Sự khác biệt trung bình ± SD trong tổng điểm triệu chứng trước và sau thời gian điều trị 4 tuần là -5,62 ± 3,27, tương ứng với mức giảm 69,23 ± 26,53% so với ban đầu (p <0,001).

Tỷ lệ đáp ứng điều trị ở những bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí Rome I, II và III đối với FD lần lượt là 33,68%, 34,71% và 35,50% sau 1 tuần điều trị; Lần lượt là 52,82%, 54,61% và 56,51% sau 2 tuần; Lần lượt là 66,67%, 67,23% và 68,64% sau 3 tuần; và lần lượt là 72,82%, 73,54% và 75,15% sau 4 tuần.

Tỷ lệ đáp ứng khác biệt đáng kể ở thời điểm 1 tuần so với 4 tuần điều trị. Chín bệnh nhân (1,54%) có tác dụng phụ: bốn bệnh nhân có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu, ba người có thể liên quan và hai người không liên quan.

Trong số 9 bệnh nhân có các tác dụng ngoại ý, 2 người đã ngừng thuốc nghiên cứu, 2 người tạm ngừng (tức là tạm thời ngừng thuốc cho đến khi tác dụng phụ giảm bớt) thuốc nghiên cứu và 5 người tiếp tục thuốc nghiên cứu.

Bảy trong số chín bệnh nhân có các tác dụng phụ có phản ứng phụ (được định nghĩa là các tác dụng phụ được coi là có liên quan nhân quả với thuốc nghiên cứu): hai cải thiện, ba hồi phục và hai không có thay đổi. Không có phản ứng bất lợi nào đủ nghiêm trọng để đảm bảo ngừng điều trị.

Kết luận: Itopride là một loại thuốc có hiệu quả và dung nạp tốt trong điều trị FD ở bệnh nhân này.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Itopride, truy cập ngày 16 tháng 6 năm 2022.
2. 2. Sun, J., Yuan, Y. Z., & Holtmann, G. (2011). Itopride in the treatment of functional dyspepsia in Chinese patients: a prospective, multicentre, post-marketing observational study. Clinical drug investigation, 31(12), 865–875. https://doi.org/10.1007/BF03256924
3. 3. Pubchem, Itopride, truy cập ngày 16 tháng 6 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội