Isosorbide Mononitrate

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Isosorbide Mononitrat

Tên danh pháp theo IUPAC

[(3 S ,3 a R ,6 R ,6 a S )-3-hydroxy-2,3,3 a ,5,6,6 a -hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrat

Nhóm thuốc

Thuốc có tác dụng làm giãn mạch

Mã ATC

C —Thuốc trên hệ tim mạch

C01 — Thuốc điều trị tim mạch

C01D — Thuốc giãn mạch dùng cho hệ tim mạch

C01DA — Các Nitrat hữu cơ

C01DA14 — Isosorbide Mononitrat

Mã UNII

LX1OH63030

Mã CAS

16051-77-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C6H9NO6

Phân tử lượng

191.14 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận:6

Số liên kết có thể xoay:1

Diện tích bề mặt tôpô:93,7 Å²

Số lượng nguyên tử nặng:13

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 88 – 91°C

Độ hòa tan trong nước: 5,70e+01 g/L

LogP: -0.15

Sinh khả dụng: 95%

Khả năng liên kết protein: <5%

Thời gian bán hủy: 5 giờ

Cảm quan

Isosorbide Mononitrat có dạng bột tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng. Có khả năng hòa tan trong nước với độ hòa tan 5,70e+01 g/L

Dạng bào chế

Viên nén phóng thích kéo dài hàm lượng lần lượt 25 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg

Viên nang phóng thích kéo dài hàm lượng lần lượt 25 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg

Viên nén phóng thích tức thì hàm lượng lần lượt 10 mg, 20 mg, 40 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Isosorbide Mononitrat

Cần bảo quản Isosorbide Mononitrat ở ngoài tầm với trẻ em, và bảo quản ở nơi an toàn, thoáng mắt tránh ẩm ướt ánh sáng, và ở nhiệt độ phòng.

Nguồn gốc

Isosorbide mononitrate , được bán dưới nhiều nhãn hiệu, là một loại thuốc dùng để điều trị đau ngực liên quan đến tim (đau thắt ngực), suy tim và co thắt thực quản .

Nó đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1971 và được chấp thuận cho sử dụng trong y tế vào năm 1981.

Thuốc có sẵn trên thị trường dưới dạng các thuốc biệt dược gốc .

Vào năm 2020, isosorbide là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 114 tại Hoa Kỳ, với hơn 5 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Các hợp chất nitrat hữu cơ như glyceryl trinitrat, isosorbide dinitrate và isosorbide mononitrate được biết đến là các chất làm giãn cơ trơn mạnh mẽ.

Chúng có tác động mạnh lên cơ trơn của các mạch máu nhưng không ảnh hưởng nhiều đến cơ trơn của tiểu phế quản, đường tiêu hóa, niệu quản và tử cung. Nồng độ thấp của các hợp chất này có khả năng làm giãn cả động mạch và tĩnh mạch.

Khi tĩnh mạch giãn nở, lượng máu trở về tĩnh mạch ở vùng ngoại vi giảm, dẫn đến giảm thể tích máu trong tâm trung và giảm áp lực làm đầy tâm thất. Cung lượng tim có thể giảm hoặc không thay đổi do giảm lượng trở lại tĩnh mạch.

Thường thì huyết áp động mạch sẽ giảm sau khi cung lượng tim giảm hoặc động mạch tiểu giãn mạch, hoặc cả hai cùng xảy ra. Nhịp tim có thể tăng nhẹ theo phản xạ là kết quả của giảm huyết áp động mạch. Nitrat cũng có khả năng làm giãn các động mạch vành ngoài tâm mạch, bao gồm cả ổ xơ vữa động mạch.

Cơ chế tế bào của sự giãn cơ trơn do nitrat gây ra đã được hiểu rõ hơn trong những năm gần đây. Nitrat được nhập vào tế bào cơ trơn và sau đó được phân cắt thành nitrat vô cơ và cuối cùng là oxide nitric.

Oxide nitric tiếp tục được khử thành nitrosothiol thông qua tương tác với các nhóm sulphydryl. Nitrosothiol kích hoạt guanylate cyclase trong tế bào cơ trơn của mạch máu, dẫn đến sản xuất cyclic guanosine monophosphate (cGMP) và sự giãn cơ trơn bằng cách đẩy nhanh quá trình giải phóng canxi từ các tế bào này.

Ứng dụng trong y học của Isosorbide Mononitrat

Isosorbide mononitrate là loại thuốc nitrat được sử dụng để ngăn ngừa cơn đau thắt ngực. Miếng dán ngậm dưới lưỡi có thời gian bắt đầu tác dụng trong năm phút và thời gian tác dụng là một giờ.

Isosorbide mononitrate là thuốc chống đau thắt ngực và thuốc giãn mạch giúp thư giãn cơ trơn mạch máu để ngăn ngừa và kiểm soát cơn đau thắt ngực. Tác dụng dược lý được trung gian bởi chất chuyển hóa có hoạt tính, oxit nitric , được giải phóng khi isosorbide mononitrate được chuyển hóa. Oxit nitric có tác dụng trên cả động mạch và tĩnh mạch, nhưng chủ yếu là tĩnh mạch: bằng cách làm giãn tĩnh mạch và giảm áp lực tĩnh mạch trung tâm, oxit nitric gây ra hiện tượng tích tụ tĩnh mạch và giảm lượng máu tĩnh mạch trở về tim, do đó làm giảm tiền tải cho tim.Ở những người khỏe mạnh, thể tích nhát bóp giảm và có thể xảy ra hiện tượng dồn máu tĩnh mạch ở tư thế đứng, dẫn đến hạ huyết áp tư thế và chóng mặt.

Ở liều điều trị của isosorbide mononitrate, oxit nitric có tác dụng lớn hơn đối với các động mạch cơ lớn hơn so với các động mạch kháng nhỏ. Thư giãn động mạch dẫn đến giảm sức cản mạch máu hệ thống và huyết áp tâm thu (động mạch chủ), giảm hậu tải tim.

Tác dụng giãn trực tiếp trên động mạch vành chống lại sự co thắt động mạch vành trong cơn đau thắt ngực biến thể hoặc cơn đau thắt ngực. Ở liều lượng lớn hơn, oxit nitric làm cho các động mạch kháng thuốc và tiểu động mạch giãn ra, làm giảm áp lực động mạch thông qua giãn mạch vành. Điều này dẫn đến tăng lưu lượng máu mạch vành.

Giảm tiền tải và hậu tải của tim do oxit nitric gây ra làm giảm tiêu thụ oxy của cơ tim; giảm nhu cầu oxy của cơ tim, cùng với tăng lưu lượng máu mạch vành, dẫn đến tăng hàm lượng oxy trong máu xoang vành và giảm thiếu máu cục bộ.

Ngoài ra, isosorbide mononitrate còn có tác dụng bao gồm giảm mức tiêu thụ oxy của tim, phân phối lại lưu lượng mạch vành tới các vùng thiếu máu cục bộ thông qua các chất phụ và giảm co thắt mạch vành.

Oxit nitric cũng có thể làm tăng tốc độ thư giãn của cơ tim, đây là một hiệu ứng bên ngoài cơ trơn mạch máu.

Nitrat hữu cơ cũng có thể làm giãn các loại cơ trơn khác, bao gồm cơ trơn thực quản và mật. Hoạt tính chống đau thắt ngực của isosorbide mononitrate được quan sát khoảng 1 giờ sau khi dùng thuốc, và hiệu quả cao nhất đạt được từ 1-4 giờ sau khi dùng thuốc.

Thời gian tác dụng chống đau thắt ngực ít nhất là 12 giờ đã được quan sát với chế độ dùng thuốc không đối xứng.

Dược động học

Hấp thu

Isosorbide mononitrate hấp thu một cách dễ dàng qua đường tiêu hóa.

Phân bố

Sau khi uống isosorbide mononitrate dưới dạng viên nén phóng thích kéo dài, Cmax trong huyết tương đạt được sau khoảng 3 giờ uống thuốc. Isosorbide mononitrate được phân phối rộng khắp cơ thể.

Không như isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate không phải trải qua quá trình chuyển hóa lân đầu tại gan và có sinh khả dụng là 77-80%.

Chuyển hóa

Isosorbide mononitrate không bị chuyển hóa qua gan lần đầu. Các chất chuyển hóa được tìm thấy bao gồm isosorbide, sorbitol, 2- glucoronide của mononitrate, và các chất không có hoạt tính.

Đào thải

Isosorbide mononitrate được bài tiết đa phần là qua nước tiểu. Khoảng 96% liều isosorbide mononitrate sau khi dùng được thải trừ qua nước tiểu và khoảng 1% được thải trừ qua phân trong vòng 5 ngày. Hầu hết sự bài tiết (khoảng 93%) xảy ra trong vòng 48 giờ sử dụng thuốc.

Thời gian bán hủy của thuốc khoảng 4-5 giờ.

Độc tính của Isosorbide Mononitrat

LD 50 đường uống là 2010 mg/kg ở chuột cống và 1771 mg/kg ở chuột nhắt.

Các triệu chứng của quá liều isosorbide mononitrate có liên quan đến giãn mạch, tích tụ tĩnh mạch, giảm cung lượng tim và hạ huyết áp. Những triệu chứng này có thể đi kèm với một số biểu hiện, bao gồm tăng áp lực nội sọ (có thể kèm theo đau đầu nhói dai dẳng, lú lẫn và sốt vừa phải), chóng mặt, đánh trống ngực, rối loạn thị giác, buồn nôn và nôn (có thể kèm theo đau bụng và tiêu chảy ra máu), ngất ( đặc biệt là ở tư thế thẳng đứng), đói không khí và khó thở (sau đó là giảm nỗ lực thông khí), toát mồ hôi (với da đỏ bừng hoặc lạnh và ẩm ướt), khối tim và nhịp tim chậm, tê liệt, hôn mê, co giật và tử vong.

Thông tin lâm sàng về quản lý quá liều isosorbide mononitrate còn hạn chế; khuyến cáo rằng tình trạng giãn tĩnh mạch và giảm thể tích tuần hoàn động mạch do quá liều được đáp ứng bằng liệu pháp nhằm tăng thể tích dịch trung tâm. Tuy nhiên, phương pháp này có thể tiềm ẩn nguy hiểm ở bệnh nhân mắc bệnh thận hoặc suy tim sung huyết: có thể cần theo dõi xâm lấn ở những bệnh nhân này. Chân của bệnh nhân nên được nâng cao một cách thụ động và nên truyền tĩnh mạch nước muối sinh lý hoặc chất lỏng tương tự. Isosorbide mononitrate đã được chứng minh là được loại bỏ đáng kể khỏi tuần hoàn hệ thống thông qua chạy thận nhân tạo. Việc sử dụng epinephrine hoặc các thuốc co mạch động mạch khác không được khuyến cáo.

Tương tác của Isosorbide Mononitrat với thuốc khác

Sildenafil (Viagra): Sử dụng đồng thời isosorbide mononitrate và sildenafil (Viagra) hoặc các chất ức chế phosphodiesterase khác (Tadalafil và Udenafil) có thể làm tăng tác dụng giãn mạch của isosorbide mononitrate dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng như ngất hoặc nhồi máu cơ tim . Hạ huyết áp đe dọa tính mạng cũng có thể xảy ra. Do đó, không nên dùng sildenafil cho những bệnh nhân đã được điều trị bằng isosorbide mononitrate.

Các hợp chất chứa sulfhydryl. Quá trình chuyển hóa nitrat hữu cơ thành oxit nitric phụ thuộc vào sự hiện diện của các nhóm sulfhydryl trong cơ. Sự kết hợp giữa N-acetylcystein đường uống và một liều duy nhất isosorbide mononitrate giải phóng kéo dài 60 mg kéo dài đáng kể tổng thời gian gắng sức ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực và bệnh động mạch vành nghiêm trọng đã được chứng minh bằng chụp mạch, khi so sánh với isosorbide mononitrate đơn độc. Sử dụng đồng thời các nguồn ngoại sinh khác của nhóm sulfhydryl như methionine và captopril có thể tạo ra tương tác tương tự.

Thuốc đối kháng canxi phenylalkylamin. Việc bổ sung thuốc chẹn kênh canxi loại verapamil , chẳng hạn như gallopamil 75 mg, đã được chứng minh là cải thiện hơn nữa các thông số chức năng tâm thất trái khi được dùng kết hợp với isosorbide mononitrate trong công thức giải phóng kéo dài.

Propranolol . Việc bổ sung isosorbide mononitrate vào điều trị propranolol ở bệnh nhân xơ gan và tăng huyết áp tĩnh mạch cửa đã gây ra sự giảm đáng kể áp lực tĩnh mạch cửa, giảm lưu lượng máu đến gan, cung lượng tim và huyết áp động mạch trung bình, nhưng không làm thay đổi thêm lưu lượng máu của azygos . Tác dụng bổ sung của isosorbide mononitrate đặc biệt rõ ràng ở những bệnh nhân có áp lực tĩnh mạch cửa không bị giảm bởi propranolol.

Thuốc đối kháng canxi (chung). Hạ huyết áp thế đứng có triệu chứng rõ rệt đã được báo cáo khi sử dụng kết hợp thuốc đối kháng canxi và nitrat hữu cơ. Điều chỉnh liều của một trong hai loại tác nhân có thể cần thiết

Một vài nghiên cứu về Isosorbide Mononitrat trong Y học

Phân tích tổng hợp: isosorbide-mononitrate đơn thuần hoặc với thuốc chẹn beta hoặc liệu pháp nội soi để kiểm soát giãn tĩnh mạch thực quản.

Bối cảnh

Bằng chứng liên quan đến việc sử dụng isosorbide-mononitrate (IsMn) cho giãn tĩnh mạch thực quản là không rõ ràng.

Meta‐analysis: isosorbide‐mononitrate alone or with either beta‐blockers or endoscopic therapy for the management of oesophageal varices

Mục đích

Để đánh giá tác dụng của IsMn đối với bệnh nhân bị giãn tĩnh mạch thực quản và không có chảy máu trước đó (phòng ngừa tiên phát) hoặc chảy máu do giãn tĩnh mạch trước đó (phòng ngừa thứ phát).

Phương pháp

Đánh giá có hệ thống với các phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên trên IsMn đơn độc hoặc với thuốc chẹn beta hoặc liệu pháp nội soi cho giãn tĩnh mạch thực quản. Tìm kiếm điện tử và thủ công đã được kết hợp. Các thử nghiệm ngẫu nhiên về phòng ngừa sơ cấp và thứ cấp đã được đưa vào. Thước đo kết quả chính là tỷ lệ tử vong. Các phân tích tổng hợp hiệu ứng ngẫu nhiên có ý định điều trị đã được thực hiện. Độ chắc chắn của các kết quả được đánh giá trong các phân tích tuần tự thử nghiệm.

Kết quả

Mười thử nghiệm ngẫu nhiên về phòng ngừa sơ cấp và 17 thử nghiệm về phòng ngừa thứ cấp được thu nhận. Bằng chứng về sự thiên vị đã được xác định. Không có tác dụng rõ ràng nào của IsMn đối với tỷ lệ tử vong so với giả dược hoặc thuốc chẹn beta hoặc IsMn cộng với thuốc chẹn beta so với thuốc chẹn beta đã được xác định. So với liệu pháp nội soi, IsMn cộng với thuốc chẹn beta không có tác dụng rõ ràng đối với chảy máu, nhưng dường như làm giảm tỷ lệ tử vong trong phòng ngừa thứ phát (RR 0,73, KTC 95% 0,59-0,89), nhưng không phải trong phòng ngừa tiên phát. Tác dụng của IsMn cộng với thuốc chẹn beta đối với tỷ lệ tử vong trong phòng ngừa thứ cấp không được xác nhận trong phân tích trình tự thử nghiệm.

Kết luận

Isosorbide-mononitrate được sử dụng một mình hoặc kết hợp với thuốc chẹn beta dường như không làm giảm chảy máu trong phòng ngừa nguyên phát hoặc thứ phát giãn tĩnh mạch thực quản. So với liệu pháp nội soi, có thể có lợi thế sống sót khi sử dụng IsMn và thuốc chẹn beta, nhưng cần có thêm các thử nghiệm đa trung tâm lớn để xác minh phát hiện này.