Isosorbid Dinitrat

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Isosorbide dinitrate

Tên danh pháp theo IUPAC

[(3S,3aS,6R,6aS)-3-nitrooxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate

Nhóm thuốc

Thuốc giãn mạch

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C01 – Thuốc điều trị tim

C01D – Các chất giãn tĩnh mạch dùng trong bệnh tim

C01DA – Các Nitrat hữu cơ

C01DA08 – Isosorbide dinitrate

C – Hệ tim mạch

C05 – Thuốc vận mạch

C05A – Thuốc điều trị trĩ, nứt hậu môn dùng ngoài

C05AE – Thuốc giãn cơ

C05AE02 – Isosorbide dinitrate

Mã UNII

IA7306519N

Mã CAS

87-33-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C6H8N2O8

Phân tử lượng

236.14

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 129 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 70 °C

Điểm sôi: 365.9±42.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.7 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 550 mg/L (ở 25 °C)

Chu kì bán hủy: 50 ± 20 phút

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 28%

Cảm quan

Isosorbid dinitrat có dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi, ít tan trong nước; hòa tan tự do trong acetone, chloroform, rượu và ether.

Dạng bào chế

Viên nén: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg.

Viên nang: 20 mg, 40 mg.

Viên đặt dưới lưỡi: 2,5 mg; 5 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Isosorbid dinitrat kém bền khi tiếp xúc với nhiệt và độ ẩm. Các dạng bào chế của isosorbid dinitrat nên được bảo quản nơi khô ráo trong dụng cụ kín, ở nhiệt độ 15 – 30 ºC.

Nguồn gốc

Isosorbid dinitrat được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1939. Nó nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới và có sẵn dưới dạng thuốc generic. Vào năm 2020, isosorbid dinitrat là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 299 ở Hoa Kỳ, với hơn 1 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế tác dụng chung của nhóm nitrat là khi vào trong cơ thể, các nitrat được chuyển hóa thành gốc oxyd nitric (NO) nhờ glutathion-Sreductase và cystein. Sau đó, NO kết hợp với nhóm thiol thành nitrosothiol (R- SNO), chất này hoạt hóa guanylat cyclase để chuyển guanosin triphosphat (GTP) tạo thành guanosin 3’,5’-monophosphat vòng (GMPc). Cuối cùng, GMPc làm cho myosin trong các sợi cơ thành mạch không được hoạt hóa, không có khả năng kết hợp với actin nên làm giãn mạch.

Các nitrat tác động chủ yếu trên hệ tĩnh mạch, nhưng ở liều cao có thể làm giãn cả hệ động mạch và cả mạch vành. Việc giãn hệ tĩnh mạch khiến cho máu ứ đọng ở ngoại vi và trong các phủ tạng, làm giảm lượng máu về tim (giảm tiền gánh), dẫn đến giảm áp lực trong các buồng tim.

Việc giãn các động mạch dẫn đến giảm sức cản ngoại vi (giảm hậu gánh), dẫn đến làm giảm huyết áp nhất là huyết áp tâm thu, mặc dù không nhiều nhưng điều này có thể gây phản xạ giao cảm làm mạch hơi nhanh và tăng sức co bóp cơ tim. Ngoài ra, các nitrat còn có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu.

Sử dụng các nitrat lâu dài dễ xảy ra hiện tượng “giảm hoặc mất dung nạp thuốc” làm mất dần tác dụng của thuốc. Điều này được giải thích có thể do thiếu dự trữ -SH, do thiếu enzym glutathion-S-reductase cần thiết để chuyển hóa các nitrat, hoặc do tăng thể tích nội mạch, do hoạt hóa các cơ chế làm co mạch đáp ứng với tác dụng giãn mạch của thuốc. Vì vậy nên có một thời gian khoảng ít nhất 8 giờ không dùng thuốc mỗi ngày.

Ứng dụng trong y học

Isosorbide dinitrate là một loại thuốc được sử dụng cho bệnh suy tim, co thắt thực quản, điều trị và ngăn ngừa cơn đau ngực do lượng máu đến tim không đủ. Thuốc có sẵn trên thị trường với dạng viên uống, ngậm hoặc đặt dưới lưỡi.

Trong suy vành, việc giảm tiền gánh và hậu gánh sẽ làm giảm công và mức tiêu thụ oxygen của cơ tim, làm cân bằng cung và cầu về oxy của cơ tim, dẫn đến nhanh chóng cắt cơn đau thắt ngực. Hơn nữa, thuốc cũng làm giãn động mạch vành, làm mất co thắt mạch, và việc dùng lâu dài còn có khả năng phân bố lại máu có lợi cho các vùng dưới nội tâm mạc và làm phát triển tuần hoàn bàng hệ.

Trong suy tim, thuốc làm giảm lượng máu về tim nên đã cải thiện được tiền gánh, giảm áp lực thất phải và áp lực tuần hoàn phổi, dẫn đến giảm các dấu hiệu ứ máu. Đồng thời ở liều thích hợp, thuốc cũng làm giảm hậu gánh, tạo điều kiện cho tim tống máu tốt hơn, tăng thể tích tâm thu và cung lượng tim.

Để điều trị suy tim sung huyết, isosorbid dinitrat thường phối hợp với thuốc khác. Trong một nghiên cứu ở người da đen, liều phối hợp 20 mg isosorbid dinitrat và 37,5 mg hydralazin hydroclorid 3 lần/ngày đã cho kết quả tốt. Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, liều mỗi lần có thể tăng lên gấp đôi. Nhưng nếu xảy ra tai biến, nên dùng liều mỗi lần bằng một nửa và sau đó nếu tai biến giảm, có thể nâng lên liều bình thường.

Dược động học

Hấp thu

Isosorbid dinitrat dạng uống được hấp thu nhanh qua niêm mạc đường tiêu hóa, nhưng sinh khả dụng rất dao động giữa các cá thể (10 – 90%) do thuốc bị chuyển hóa lần đầu qua gan nhiều. Với dạng bào chế viên nén quy ước, sinh khả dụng của thuốc khoảng 25%. Còn dạng ngậm dưới lưỡi hoặc nhai được hấp thu nhanh hơn với sinh khả dụng ngậm dưới lưỡi đạt khoảng 40 – 50%.

Thời gian tác dụng của isosorbid dinitrat phụ thuộc vào dạng bào chế và cách dùng thuốc:

Tác dụng chống đau thắt ngực:

Dạng bào chế	Dưới lưỡi	Nhai	Uống	Viên giải phóng chậm
Khởi đầu tác dụng	Trong vòng 3 phút	Trong vòng 3 phút	1 giờ	1 giờ
Thời gian tác dụng	2 giờ	2 – 2,5 giờ	Tới 8 giờ	Tùy dạng bào chế

Tác dụng trên huyết động:

Dạng bào chế	Dưới lưỡi	Nhai	Uống	Viên giải phóng chậm
Khởi đầu tác dụng	Trong vòng 15 – 30 phút	Trong vòng 5 phút	Trong vòng 20 – 60 phút	Trong vòng 2 giờ
Thời gian tác dụng	1,5 – 4 giờ	2 – 3 giờ	4 – 6 giờ	Tùy dạng bào chế

Phân bố

Isosorbid dinitrat có khả năng phân bố rộng rãi vào các mô và dịch trong cơ thể với thể tích phân bố biểu kiến ở người lớn là 2 – 4 lít/kg. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 28%.

Chuyển hóa

Isosorbid dinitrat chủ yếu được chuyển hóa ở gan tạo thành hai chất chuyển hóa chính đều có hoạt tính là isosorbid-5-mono-nitrat (5-ISMN) có thời gian tác dụng dài và isosorbid-2-mononitrat (2-ISMN) có thời gian tác dụng ngắn.

Thải trừ

Sau khi uống liều đơn isosorbid dinitrat, khoảng 80 – 100% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa. Nửa đời thải trừ huyết tương của isosorbid dinitrat là 50 ± 20 phút, của 2-ISMN là khoảng 2 giờ và của 5-ISMN là khoảng 5 giờ.

Độc tính ở người

Triệu chứng thường gặp nhất khi dùng quá liều isosorbid dinitrat là hạ huyết áp, đau đầu, nhịp tim nhanh và đỏ bừng mặt. Khi dùng liều quá cao có thể xảy ra methemoglobin huyết do thuốc oxy hóa Fe++ của huyết cầu tố thành Fe+++, khiến cho huyết sắc tố không vận chuyển được oxygen.

Các tác dụng bất lợi khác thường gặp gồm: Giãn mạch ngoại vi làm da bừng đỏ nhất là ở ngực và mặt, giãn các mạch trong mắt gây tăng tiết dịch và tăng nhãn áp, giãn các mạch trong não gây tăng áp lực nội sọ và đau đầu; Hạ huyết áp thế đứng, choáng váng, chóng mặt hay xảy ra ở những người bệnh có huyết áp thấp, người già.

Các tác dụng bất lợi ít gặp bao gồm: Nổi ban, viêm da tróc vảy, rối loạn tiêu hóa; Buồn nôn.

Tính an toàn

Sinh sản

Các nghiên cứu trên thỏ được cho uống isosorbide dinitrate với liều gấp 35 và 150 lần liều tối đa được khuyến cáo hàng ngày cho người đã cho thấy độc tính phôi thai gia tăng liên quan đến liều.

Không quan sát thấy ảnh hưởng nào đến khả năng sinh sản trong một nghiên cứu trong đó chuột cống đực và cái được cho dùng liều lên đến 750 mg/kg/ngày bắt đầu ở chuột đực 9 tuần trước khi giao phối và ở chuột cái 2 tuần trước khi giao phối.

Thời kỳ mang thai

Chưa có báo cáo nào về ảnh hưởng của isosorbid dinitrat đối với phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết isosorbid dinitrat có thải trừ qua sữa hay không, do đó không nên dùng isosorbid dinitrat cho người đang cho con bú.

Đột biến

Isosorbide mononitrate không gây đột biến gen (thông qua xét nghiệm Ames, xét nghiệm ung thư hạch ở chuột) hoặc sai lệch nhiễm sắc thể (thông qua xét nghiệm tế bào lympho người và vi nhân của chuột) ở các kết quả liên quan đến sinh học.

Ung thư

Không quan sát thấy bằng chứng về khả năng gây ung thư ở chuột tiếp xúc với isosorbide mononitrate trong chế độ ăn của chúng với liều lên tới 900 mg/kg/ngày trong 6 tháng đầu tiên và 500 mg/kg/ngày trong thời gian còn lại của một nghiên cứu trong đó con đực được cho liều tới 121 tuần và con cái được cho liều tới 137 tuần.

Tương tác với thuốc khác

Các chế phẩm có chứa nitrat khi sử dụng đồng thời với rượu sẽ làm tăng tác dụng giãn mạch và gây hạ huyết áp tư thế đứng nghiêm trọng.

Sử dụng đồng thời với disopyramid phosphat sẽ cản trở sự hòa tan của viên ngậm isosorbid dinitrat do tác dụng chống tiết nước bọt của disopyramid.

Chống chỉ định sử dụng đồng thời các thuốc nhóm nitrat nói chung cùng các thuốc nhóm ức chế 5-phosphodiesterase (ví dụ như sildenafil) do tác dụng giãn mạch hiệp đồng gây tụt huyết áp nghiêm trọng, đã có trường hợp tử vong được báo cáo.

Lưu ý khi sử dụng Isosorbid dinitrat

Chống chỉ định đối với: Người bệnh huyết áp thấp, trụy tim mạch; Thiếu máu nặng; Hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim nguyên phát thể tắc nghẽn; Tăng áp lực nội sọ, glôcôm; Nhồi máu cơ tim thất phải; Viêm màng ngoài tim co thắt; Dị ứng với các nitrat hữu cơ; Phối hợp với thuốc ức chế 5-phosphodi-esterase (ví dụ: sildenafil).

Khi tăng liều thuốc phải tăng từ từ để tránh nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và đau đầu ở một số người bệnh. Đồng thời nên ngồi hoặc nằm sau khi dùng thuốc.

Khi dùng thuốc ở liều cao, không nên ngừng thuốc đột ngột.

Sử dụng lâu dài isosorbide dinitrate đường uống (120 mg/ngày) dẫn đến sự phát triển dung nạp một phần đối với tác dụng huyết động của thuốc và dung nạp chéo đối với sự giãn tĩnh mạch do nitroglycerin ngậm dưới lưỡi.

Những ngày đầu điều trị thường xảy ra đau đầu do tác dụng giãn mạch của thuốc (25% người dùng). Tuy nhiên, triệu chứng này hết sau một tuần.

Một vài nghiên cứu của Isosorbid dinitrat trong Y học

Tác dụng của isosorbide dinitrate/hydralazine kết hợp liều cố định ở bệnh nhân cao tuổi trong thử nghiệm suy tim người Mỹ gốc PhiEffect of Fixed-Dose Combined Isosorbide Dinitrate/Hydralazine in Elderly Patients in the African-American Heart Failure Trial

Cơ sở: Kết hợp liều cố định isosorbide dinitrate/hydralazine (FDC I/H) cải thiện đáng kể kết quả ở những bệnh nhân suy tim tiến triển (HF) được điều trị bằng liệu pháp thần kinh thể dịch nền trong Thử nghiệm Suy tim Người Mỹ gốc Phi (A-HeFT). Trong phân tích này, nghiên cứu hiệu quả điều trị theo độ tuổi <65 hoặc ≥65 tuổi.

Phương pháp và kết quả: Các đường cong thời gian đến sự kiện được tạo ra bằng phương pháp Kaplan-Meier. Tỷ lệ rủi ro được tính toán với mô hình mối nguy theo tỷ lệ Cox.

Các đặc điểm ban đầu cho thấy bệnh nhân ≥65 tuổi ít bị tăng huyết áp và suy tim thiếu máu cục bộ hơn, điểm chất lượng cuộc sống (QoL) tốt hơn, nồng độ creatinine và peptide natriuretic loại B huyết tương cao hơn và nhận được ít liệu pháp nội tiết tố thần kinh nền hơn.

Các đường cong Kaplan-Meier cho thấy FDC I/H đã cải thiện tỷ lệ tử vong và tỷ lệ sống sót không có biến cố ở bệnh nhân cao tuổi. Các tỷ số nguy cơ đối với tử vong, nhập viện lần đầu do suy tim và sống sót không có biến cố (cả không điều chỉnh và điều chỉnh cho những khác biệt ban đầu), tương tự nhau về mặt định lượng và hướng tác động ở cả hai nhóm tuổi.

Kết luận: Trong A-HeFT, FDC I/H đã cải thiện kết quả ở bệnh nhân suy tim ở độ tuổi <65 hoặc ≥65, mặc dù có sự khác biệt đáng kể về cơ bản giữa các nhóm tuổi này. Bệnh nhân ≥65 tuổi, nhóm có nguy cơ tử vong cao hơn, có lợi ích sống sót cao nhất từ FDC I/H.