Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Irbesartan

Tên danh pháp theo IUPAC

2-butyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one

Nhóm thuốc

Thuốc trị tăng huyết áp nhóm chất chẹn thụ thể angiotensin II.

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ tim mạch

C09 — Các tác nhân tác động trên hệ renin-angiotensin

C09C — Thuốc chặn thụ thể angiotensin ii (arb)

C09CA — Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (ARB), đơn thành phần

C09CA04 — Irbesartan

Mã UNII

J0E2756Z7N

Mã CAS

138402-11-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 25 H 28 N 6 O

Phân tử lượng

428,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Irbesartan có các đặc điểm cấu trúc phổ biến được thấy trong thuốc chẹn thụ thể Angiotensin-II hoặc thuốc ARB. Thuốc có một nhóm diphenyl mở rộng với một tetrazole ở vị trí 2 nguyên tố. Ở vị trí 4’prime, phân tử có diazaspiro04-none, nằm trên methyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 87,1 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 32

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 180-181°C

Điểm sôi: 648.6oC

Độ hòa tan trong nước: <1 mg/mL

Áp suất hơi: 1,23X10-15 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 4.5

Hằng số Định luật Henry: 7,04X10-15 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Cảm quan

Irbesartan xuất hiện ở dạng tinh thể rắn, tinh thể từ 96% ethanol, Ít tan trong cồn, methylen clorid. Rất ít tan trong nước, trên thực tế gần như không tan được trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén với hàm lượng 75mg, 150mg, 300mg.

Viên nén phối hợp với hydroclorothiazid với hàm lượng: 150mg/12,5mg; 300mg/12,5mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Irbesartan

Dạng viên nén của Irbesartan nên được bảo quản trong lọ có nút kín và ở nhiệt độ dưới 30oC.

Nguồn gốc

Irbesartan , được bán dưới nhãn hiệu Avapro cùng với các nhãn hiệu khác, là một loại thuốc dùng để điều trị bệnh cao huyết áp , suy tim và bệnh thận do tiểu đường

Irbesartan đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1990 và được chấp thuận cho sử dụng trong y tế vào năm 1997. Irbesartan có sẵn dưới dạng thuốc biệt dược gốc .

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 148 tại Hoa Kỳ, với hơn 4 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Irbesartan là một chất dẫn xuất của tetrazol và là một chất phong bế thụ thể loại I của angiotensin II (AT1). Irbesartan ức chế tác dụng sinh lý của angiotensin II bằng cách ức chế thụ thể AT1 của nó ở nhiều mô trong cơ thể, bao gồm cả tuyến thượng thận và cơ trơn của thành mạch, giúp kiểm soát tác dụng tiết aldosteron và co mạch.

Liều thông thường của irbesartan có tác dụng giảm huyết áp tương đương với losartan, enalapril hoặc atenolol, tuy nhiên, khác với losartan, irbesartan không phải là một tiền chất và không phụ thuộc vào sự chuyển hóa ở gan. Irbesartan cũng không ức chế enzym chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II và không ảnh hưởng đến giáng hóa bradykinin và các kinin khác, điều này giúp tránh được tác dụng phụ như ho khan dai dẳng, một tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng các thuốc ức chế enzym chuyển đổi.

Irbesartan làm giảm huyết áp nhưng không ảnh hưởng đến tần số tim, và tác dụng giảm huyết áp phụ thuộc vào liều, không có hiệu quả cao hơn khi sử dụng liều cao hơn 300mg/1 lần mỗi ngày. Tác dụng giảm huyết áp đạt tối đa trong 3-6 giờ sau khi uống và duy trì trong ít nhất 24 giờ. Hiệu quả chống tăng huyết áp có thể thấy trong vòng 1-2 tuần và đạt đỉnh trong vòng 4-6 tuần sau khi bắt đầu sử dụng, duy trì trong quá trình điều trị lâu dài. Nếu ngưng sử dụng, huyết áp sẽ trở lại mức ban đầu, nhưng không có hiện tượng bệnh nặng đột ngột.

Irbesartan và thuốc lợi tiểu thiazid có tác dụng cộng hưởng để giảm huyết áp. Tuy nhiên, kali huyết có thể thay đổi nếu bệnh nhân có suy thận và/hoặc suy tim.

Ứng dụng trong y học của Irbesartan

Irbesartan là một loại thuốc ức chế thụ thể angiotensin, được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và bệnh thận do tiểu đường. Với thời gian tác dụng lâu dài, Irbesartan thường chỉ cần sử dụng một lần mỗi ngày. Bởi vì liều thuốc có thể được điều chỉnh linh hoạt từ 150mg đến 900mg mỗi ngày, nên chỉ số điều trị của nó rất rộng, phù hợp với nhiều trường hợp khác nhau. Đặc biệt, liều cao nhất của thuốc này, 900mg/ngày, được dung nạp tốt ở những người khỏe mạnh.

Nó cũng có thể làm chậm tiến triển của bệnh thận đái tháo đường và cũng được chỉ định để giảm tiến triển bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp và albumin niệu vi lượng (>30 mg/24 giờ) hoặc protein niệu (>900 mg/24 giờ) .

Kết hợp với thuốc lợi tiểu

Irbesartan cũng có sẵn ở dạng phối hợp liều cố định với hydrochlorothiazide , một thuốc lợi tiểu thiazide , để đạt được tác dụng hạ huyết áp cộng thêm. Các chế phẩm kết hợp Irbesartan/hydrochlorothiazide được bán trên thị trường với nhiều biệt dược khác nhau.

Dược động học

Hấp thu

Irbesartan có sinh khả dụng vào khoảng 60-80% với T max là khoảng 1,5-2 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của Irbesartan.

Trong một nghiên cứu, các đối tượng khỏe mạnh được cho uống một lần hoặc nhiều liều irbesartan 150 mg, 300 mg, 600 mg và 900 mg.

Một liều đơn 150mg dẫn đến AUC là 9,7±3,0µg\•hr/mL, T tối đa là 1,5 giờ, thời gian bán thải là 16±7 giờ và C tối đa là 1,9±0,4µg/mL.

Một liều đơn 300mg dẫn đến AUC là 20,0±5,2µg\•hr/mL, T tối đa là 1,5 giờ, thời gian bán hủy là 14±7 giờ và C tối đa là 2,9±0,9µg/mL.

Một liều duy nhất 600mg dẫn đến AUC là 32,6±11,9µg\•hr/mL, T tối đa là 1,5 giờ, thời gian bán thải là 14±8 giờ và C tối đa là 4,9±1,2µg/mL.

Một liều 900mg duy nhất dẫn đến AUC là 44,8±20,0µg\•hr/mL, T tối đa là 1,5 giờ, thời gian bán thải là 17±7 giờ và C tối đa là 5,3±1,9µg/mL.

Đa liều 150mg dẫn đến AUC là 9,3±3,0µg\•hr/mL, T tối đa là 1,5 giờ, thời gian bán thải là 11±4 giờ và C tối đa là 2,04±0,4µg/mL.

Đa liều 300mg dẫn đến AUC là 19,8±5,8µg\•hr/mL, T tối đa là 2,0 giờ, thời gian bán thải là 11±5 giờ và C tối đa là 3,3±0,8µg/mL.

Đa liều 600mg dẫn đến AUC là 31,9±9,7µg\•hr/mL, T tối đa là 1,5 giờ, thời gian bán hủy là 15±7 giờ và C tối đa là 4,4±0,7µg/mL.

Đa liều 900mg dẫn đến AUC là 34,2±9,3µg\•hr/mL, T tối đa là 1,8 giờ, thời gian bán hủy là 14±6 giờ và C tối đa là 5,6±2,1µg/mL

Phân bố

Thể tích phân bố của irbesartan là vào khoảng 53-93Lít.

Irbesartan liên kết với 90% protein trong huyết tương, chủ yếu là với albumin và α 1 -acid glycoprotein

Chuyển hóa

Irbesartan chủ yếu được chuyển hóa bằng quá trình glucuronid hóa và oxy hóa ở gan. CYP2C9 là chất xúc tác quan trọng trong phản ứng chuyển hóa, trong khi CYP3A4 đóng góp không đáng kể. Irbesartan cũng có thể được glucuronid hóa bởi UGT1A3 để tạo ra chất chuyển hóa M8, hoặc oxy hóa để tạo ra chất chuyển hóa M3. Quá trình hydroxyl hóa bởi CYP2C9 cũng có thể xảy ra để tạo ra các chất chuyển hóa M4, M5 hoặc M7. Các chất chuyển hóa này sau đó tiếp tục bị hydroxyl hóa để tạo ra chất chuyển hóa M1, sau đó oxy hóa để tạo ra chất chuyển hóa M2. M4 cũng có thể bị oxy hóa trước khi hydroxyl hóa để tạo ra chất chuyển hóa M6, sau đó được hydroxyl hóa để tạo ra chất chuyển hóa M2. Cuối cùng, cơ chế chuyển hóa của irbesartan cũng có thể tạo ra một chất chuyển hóa nhỏ là SR 49498, tuy nhiên cơ chế này chưa được công bố.

Đào thải

Khoảng 20% liều uống irbesartan được đánh dấu phóng xạ được tìm thấy có trong nước tiểu và phần còn lại được tìm thấy có trong phân thông qua đường uống. 1< 2% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi.

Thời gian bán thải của irbesartan là 11-15 giờ.

Độc tính của Irbesartan

Liên quan đến việc nhiễm độc gan, Irbesartan có thể dẫn đến một tỷ lệ tăng aminotransferase huyết thanh thấp (<2%). Tuy nhiên, các thử nghiệm có đối chứng cho thấy tỷ lệ này không cao hơn so với việc sử dụng giả dược để điều trị. Mặc dù vậy, đã có một số trường hợp hiếm gặp về tổn thương gan cấp tính được báo cáo liên quan đến việc sử dụng Irbesartan. Các triệu chứng này thường xuất hiện trong vòng 1 đến 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và thường có dạng enzym huyết thanh là tế bào gan, kèm theo triệu chứng giống như viêm gan cấp tính. Một số trường hợp còn gặp phải tình trạng ứ mật và có thể kéo dài và tái phát, tuy nhiên, không có bằng chứng cho thấy liệu pháp Irbesartan gây ra hội chứng biến mất ống mật hoặc tổn thương gan mãn tính.

Các phản ứng phụ thường gặp có thể bao gồm chóng mặt, tiêu chảy, mệt mỏi, đau cơ và ợ nóng. Tuy nhiên, các phản ứng phụ nghiêm trọng có thể gồm vấn đề về thận, huyết áp thấp và phù mạch. Nên tránh sử dụng trong thời kỳ mang thai vì có thể gây hại cho sự phát triển của em bé và không nên sử dụng.

Tương tác của Irbesartan với thuốc khác

Với các thuốc khác để điều trị tăng huyết áp: Irbesartan có thể tương tác với một số loại thuốc chống tăng huyết áp khác nhưng vẫn có thể sử dụng chung với các thuốc chẹn beta, thuốc chẹn canxi hoặc các thuốc lợi tiểu nhóm thiazid. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc lợi tiểu ở liều cao, khi sử dụng Irbesartan, có thể gây ra hiện tượng giảm thể tích máu và nguy cơ tụt huyết áp.

Bổ sung kali hoặc sử dụng các thuốc lợi tiểu giữ kali: Khi sử dụng đồng thời Irbesartan với các thuốc lợi tiểu giữ kali hoặc bổ sung kali, nồng độ kali trong huyết thanh có thể tăng lên.

Lithi: Khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế enzym chuyển, Irbesartan có thể tăng nồng độ lithi huyết thanh và gây độc tính. Tuy nhiên, do tương tác chưa được xác định với Irbesartan nên vẫn cần phải theo dõi chặt chẽ nồng độ lithi huyết thanh.

Thông tin về tương tác khác: Một liều Irbesartan 150 mg không ảnh hưởng đến động học dược của Digoxin khi sử dụng đồng thời ở người khoẻ mạnh.

Lưu ý khi dùng Irbesartan

Lưu ý và thận trọng chung

Giảm thể tích máu: Những bệnh nhân bị giảm thể tích máu như mất muối và nước do tiêu chảy, nôn mửa hoặc sử dụng thuốc lợi tiểu mạnh cần phải được điều trị trước khi sử dụng irbesartan. Việc sử dụng irbesartan trong tình trạng giảm thể tích máu có thể gây ra suy giảm chức năng thận và tăng nguy cơ hạ huyết áp.

Hẹp động mạch thận: Những người bệnh bị hẹp động mạch thận nên hạn chế sử dụng irbesartan vì có thể gây tụt huyết áp nặng và suy giảm chức năng thận.

Ghép thận hoặc suy thận: Những người bệnh ghép thận hoặc suy thận cần phải sử dụng irbesartan với thận trọng và cần được kiểm tra nồng độ kali và creatinin huyết thường xuyên.

Kali huyết cao: Irbesartan có thể gây tăng kali huyết, đặc biệt là ở những bệnh nhân có chức năng tim, thận kém. Người bệnh nên được kiểm tra kali huyết thường xuyên và tránh dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu giữ kali.

Cường aldosteron tiên phát: Irbesartan không có tác dụng đối với những bệnh nhân cường aldosteron tiên phát.

Irbesartan cũng phải được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có các vấn đề về van tim, hẹp van động mạch chủ và hai lá, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.

Tổng thể, việc sử dụng irbesartan cần được thận trọng đối với những bệnh nhân có trương lực thành mạch và chức năng thận phụ thuộc chủ yếu vào hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosteron như bệnh nhân bị suy tim sung huyết nặng hoặc bị một bệnh thận nặng như hẹp động mạch thận hai bên, để tránh nguy cơ hạ huyết áp mạnh và các biến chứng như nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não. Việc sử dụng irbesartan cần được chỉ định và theo dõi chặt chẽ bởi bác sĩ.

Lưu ý cho người đang mang thai

Chống chỉ định. Trong ba tháng đầu của thai kỳ, nên thận trọng. Trong ba tháng thứ hai hoặc thứ ba của thai kỳ, thuốc có thể ảnh hưởng trực tiếp đến hệ thống renin-angiotensin, dẫn đến suy thận ở thai nhi hoặc trẻ sơ sinh, biến dạng hộp sọ và mặt, và thậm chí tử vong thai nhi. Điều quan trọng là phải ngừng thuốc ngay khi phát hiện có thai, và nếu thuốc đã được sử dụng trong một thời gian dài, nên thực hiện siêu âm chức năng sọ và thận.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Chống chỉ định cho đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Các tác dụng phụ phổ biến như chóng mặt hay mệt mỏi có thể xảy ra khi dùng thuốc. Do đó cần cẩn trọng về thời gian dùng thuốc cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Irbesartan trong Y học

Irbesartan ở bệnh nhân suy tim và phân suất tống máu bảo tồn

Đặt vấn đề: Khoảng 50% bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu thất trái ít nhất là 45%, nhưng không có phương pháp điều trị nào được chứng minh là cải thiện kết quả của những bệnh nhân này. Do đó, chúng tôi đã nghiên cứu tác dụng của irbesartan ở những bệnh nhân mắc hội chứng này.

Phương pháp: Chúng tôi tuyển chọn 4128 bệnh nhân ít nhất 60 tuổi và bị suy tim độ II, III hoặc IV của Hiệp hội Tim mạch New York và phân suất tống máu ít nhất 45% và chỉ định ngẫu nhiên họ dùng 300 mg irbesartan hoặc giả dược. mỗi ngày. Kết cục tổng hợp chính là tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhập viện vì nguyên nhân tim mạch (suy tim, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, rối loạn nhịp tim hoặc đột quỵ). Các kết cục phụ bao gồm tử vong do suy tim hoặc nhập viện vì suy tim, tử vong do mọi nguyên nhân và do nguyên nhân tim mạch, và chất lượng cuộc sống.

Kết quả: Trong thời gian theo dõi trung bình 49,5 tháng, kết quả chính xảy ra ở 742 bệnh nhân trong nhóm irbesartan và 763 bệnh nhân trong nhóm giả dược. Tỷ lệ biến cố chính ở nhóm irbesartan và nhóm giả dược lần lượt là 100,4 và 105,4 trên 1000 bệnh nhân-năm (tỷ số nguy cơ, 0,95; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,86 đến 1,05; P=0,35). Tỷ lệ tử vong chung lần lượt là 52,6 và 52,3 trên 1000 bệnh nhân-năm (tỷ số nguy cơ, 1,00; KTC 95%, 0,88 đến 1,14; P=0,98). Tỷ lệ nhập viện vì các nguyên nhân tim mạch góp phần vào kết cục chính lần lượt là 70,6 và 74,3 trên 1000 bệnh nhân-năm (tỷ số nguy cơ 0,95; 95% CI, 0,85 đến 1,08; P=0,44). Không có sự khác biệt đáng kể trong các kết quả được xác định trước khác.

Kết luận: Irbesartan không cải thiện kết cục của bệnh nhân suy tim và phân suất tống máu thất trái bảo tồn.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 02/03/2023
2. Drugbank, Irbesartan , truy cập ngày 02/03/2023
3. Pubchem, Irbesartan, truy cập ngày02/03/2023
4. Massie, B. M., Carson, P. E., McMurray, J. J., Komajda, M., McKelvie, R., Zile, M. R., … & Ptaszynska, A. (2008). Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. New England Journal of Medicine, 359(23), 2456-2467.