Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Insulin Detemir

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị đái tháo đường

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A10 – Thuốc chống đái tháo đường

A10A – Insulin và các chất tương tự

A10AE – Insulin và các chất tương tự, tác dụng kéo dài

A10AE05 – insulin detemir

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

4FT78T86XV

Mã CAS

169148-63-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C267H402N64O76S6

Phân tử lượng

5916.9

Cấu trúc phân tử

Insulin detemir là một chất tương tự insulin với axit myristic liên kết với lysine ở vị trí B29 và loại bỏ B30.

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm: 100 IU/ml, 14.2 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Insulin detemir chưa sử dụng (chưa mở) nên được bảo quản trong tủ lạnh từ 2° đến 8°C. Không bảo quản trong ngăn đá hoặc tiếp xúc trực tiếp với bộ phận làm mát của tủ lạnh. Không để đóng băng và không sử dụng nếu thuốc đã bị đóng băng. Insulin detemir chưa sử dụng (chưa mở) có thể được giữ cho đến ngày hết hạn được in trên nhãn nếu được bảo quản trong tủ lạnh. Giữ thuốc chưa sử dụng trong thùng carton để giữ sạch và tránh ánh sáng.

Nếu không thể làm lạnh, insulin detemir chưa sử dụng (chưa mở) có thể được giữ ở nhiệt độ phòng, dưới 30°C, miễn là được giữ càng mát càng tốt và tránh xa nguồn nhiệt và ánh sáng trực tiếp. Tuy nhiên, nếu không được làm lạnh thì thuốc nên được loại bỏ sau 42 ngày kể từ lần đầu tiên không được để trong tủ lạnh.

Không được pha loãng hoặc trộn insulin detemir với bất kỳ loại insulin hoặc dung dịch nào khác. Nếu insulin detemir được pha loãng hoặc trộn lẫn, thông số dược động học hoặc dược lực học (ví dụ: thời gian bắt đầu tác dụng, thời gian đạt tác dụng tối đa) của insulin detemir và insulin hỗn hợp có thể bị thay đổi theo cách không dự đoán được.

Nguồn gốc

Insulin detemir là một chất tương tự insulin người, được Liên minh Châu Âu chấp thuận sử dụng trong y tế tại vào tháng 6 năm 2004 và tại Hoa Kỳ vào tháng 6 năm 2005. Hiện nay, insulin detemir nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Insulin detemir là một chất tương tự insulin tác dụng kéo dài với cấu hình hành động cố định và có thể dự đoán được. Nó được sử dụng để bắt chước mức insulin cơ bản ở những người mắc bệnh đái tháo đường. Thời gian khởi phát tác dụng của insulin detemir là từ 1 đến 2 giờ và kéo dài lên tới 24 giờ. Ngoài ra, insulin detemir có ái lực với thụ thể insulin thấp hơn (30%) so với insulin người.

Insulin detemir có khả năng liên kết với thụ thể insulin (IR), một loại protein dị vòng có hai đơn vị alpha ngoại bào và hai đơn vị beta xuyên màng. Sự gắn kết của insulin detemir với tiểu đơn vị alpha của IR kích thích hoạt động của tyrosine kinase nội tại của tiểu đơn vị beta của thụ thể, dẫn đến các thụ thể tự phosphoryl hóa và phosphoryl hóa nhiều chất nền nội bào như protein cơ chất thụ thể insulin (IRS), Cbl, Shc, APS và Gab 1.

Việc kích hoạt các protein này làm kích hoạt các phân tử PI3 kinase và Akt, là các tín hiệu xuôi dòng. Trong đó, Akt có vai trò điều chỉnh hoạt động của chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) và protein kinase C (PKC), cả hai phân tử này đều đóng một vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa và dị hóa.

Thời gian tác dụng kéo dài của insulin detemir được cho là kết quả của sự hấp thu toàn thân chậm từ vị trí tiêm và quá trình phân phối chậm đến các mô đích. Chuỗi bên axit myristic trên insulin detemir làm tăng khả năng tự liên kết và khiến nó có ái lực gắn kết cao với albumin huyết thanh. Những tính năng này làm chậm quá trình phân phối của nó vào các mô đích và kéo dài thời gian tác dụng của nó.

Ứng dụng trong y học

Insulin detemir là một dạng insulin y tế biến đổi có tác dụng lâu dài được sử dụng để điều trị cả bệnh đái tháo đường typ 1 và typ 2. Thuốc được sử dụng bằng cách tiêm dưới da và có hiệu quả lên đến 24 giờ.

Một tổng quan hệ thống gần đây của Cochrane đã so sánh tác dụng của insulin detemir với insulin NPH và các chất tương tự insulin khác như insulin glargine, insulin degludec ở cả trẻ em và người lớn mắc bệnh đái tháo đường typ 1. Đối với việc quản lý lượng đường trong máu, insulin detemir dường như hoạt động tốt hơn insulin NPH, tuy nhiên phát hiện này không nhất quán giữa các nghiên cứu được đưa vào và cả nghiên cứu trước đó.

Ngoài ra, trong cùng một tổng quan hệ thống, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nào được tìm thấy giữa các chất tương tự insulin khác nhau ở cả người lớn và trẻ em.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm dưới da ở những đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường, nồng độ insulin detemir trong huyết thanh có nồng độ/thời gian tương đối ổn định trong 24 giờ với nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) đạt được trong khoảng 6-8 giờ sau khi tiêm.

Khi dùng liều duy nhất 0,5 đơn vị/kg insulin detemir cho bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường týp 1, nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) là 4.641 ± 2.299 pmol/L.

Insulin detemir được hấp thu chậm hơn sau khi tiêm dưới da vào đùi trong đó AUC0-5h thấp hơn 30 40% và AUC0-∞ thấp hơn 10% so với AUC tương ứng khi tiêm dưới da vào vùng cơ delta và vùng bụng.

Insulin detemir hấp thu chậm và kéo dài và nồng độ/thời gian tương đối ổn định trong 24 giờ mà không có đỉnh rõ rệt. Thời gian trung bình để nồng độ insulin huyết thanh tối đa là 12 giờ sau khi tiêm. Trung bình, nồng độ insulin huyết thanh giảm xuống mức ban đầu khoảng 24 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của insulin detemir là khoảng 60%.

Phân bố

Insulin detemir có thể tích phân bố biểu kiến khoảng 0,1 L/kg. Hơn 98% insulin detemir trong máu được liên kết với albumin. Kết quả của các nghiên cứu liên kết với protein in vitro và in vivo chứng minh rằng không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng giữa insulin detemir và axit béo hoặc các loại thuốc liên kết với protein khác.

Chuyển hóa

Gan và thận đóng vai trò chính trong việc chuyển hóa insulin. Tuy nhiên, trong khi gan chủ yếu chuyển hóa insulin nội sinh, insulin ngoại sinh chủ yếu được chuyển hóa qua thận vì nó không được đưa trực tiếp vào hệ thống cổng thông tin.

Thải trừ

30 đến 80% insulin detemir lưu hành được loại bỏ bởi thận.

Sau khi tiêm dưới da ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1, insulin detemir có thời gian bán thải cuối cùng từ 5 đến 7 giờ tùy thuộc vào liều lượng.

Độ thanh thải biểu kiến (CL/F) tương đối nhất quán giữa các nhóm bệnh nhân khác nhau mắc bệnh đái tháo đường týp 1. Ước tính là 3,43 ± 1,36 L/phút·kg ở bệnh nhân từ 6 đến 12 tuổi, 3,74 ± 0,98 L/phút·kg ở bệnh nhân từ 13 đến 17 tuổi và 3,41 ± 1,00 L/phút·kg ở bệnh nhân người lớn (18 -65 tuổi).

Độc tính ở người

Lượng insulin dư thừa so với lượng thức ăn ăn vào, năng lượng tiêu hao hoặc cả hai có thể dẫn đến hạ đường huyết và hạ kali máu nghiêm trọng, đôi khi kéo dài và đe dọa tính mạng.

Các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh (tự chủ) của hạ đường huyết bao gồm run rẩy, đánh trống ngực, đổ mồ hôi, lo lắng, đói, buồn nôn và ngứa ran.

Các dấu hiệu và triệu chứng giảm glucose thần kinh của hạ đường huyết bao gồm khó tập trung, thờ ơ/yếu, lú lẫn, buồn ngủ, thay đổi thị lực, khó nói, nhức đầu và chóng mặt. Ngoài ra, bệnh nhân có thể bất tỉnh trong những trường hợp hạ đường huyết nghiêm trọng.

Phản ứng tại chỗ tiêm cũng có thể xảy ra. Các triệu chứng bao gồm: đỏ, viêm, bầm tím, sưng và ngứa tại chỗ tiêm.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Nguy cơ cơ bản về dị tật bẩm sinh, sảy thai hoặc các biến cố bất lợi khác tồn tại đối với tất cả các trường hợp mang thai đều tăng lên ở những trường hợp mang thai phức tạp do tăng đường huyết.

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trên phụ nữ mang thai mắc bệnh đái tháo đường typ 1 sử dụng insulin detemir trong thời kỳ mang thai không cho thấy sự gia tăng nguy cơ bất thường ở thai nhi.

Tuy nhiên, các nghiên cứu về độc tính sinh sản ở chuột và thỏ không mắc bệnh đái tháo đường bao gồm các nhóm kiểm soát insulin người đồng thời chỉ ra rằng insulin detemir và insulin người có tác dụng tương tự đối với độc tính phôi và khả năng gây quái thai được cho là do hạ đường huyết ở mẹ.

Thời kỳ cho con bú

Các bà mẹ mắc bệnh đái tháo đường sử dụng insulin có thể cho con bú. Insulin ngoại sinh được bài tiết vào sữa mẹ, bao gồm các loại insulin sinh tổng hợp mới hơn như aspart, deglutec, detemir, glargine glulisine, lispro. Ngay cả việc sử dụng trực tiếp insulin tái tổ hợp bằng đường uống cho trẻ sinh non cũng an toàn.

Insulin là một thành phần bình thường của sữa mẹ và có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường typ 1 ở trẻ bú mẹ. Phụ nữ dùng insulin cho bệnh đái tháo đường typ 2 có mức insulin sữa cao hơn so với những người chỉ kiểm soát bằng chế độ ăn kiêng.

Trẻ em

Dược động học, tính an toàn và hiệu quả của tiêm insulin detemir dưới da đã được thiết lập ở bệnh nhi (từ 2 đến 17 tuổi) mắc bệnh đái tháo đường typ 1 nhưng chưa được nghiên cứu ở bệnh nhi dưới 2 tuổi. Hơn nữa, thuốc cũng chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân nhi mắc bệnh đái tháo đường typ 2.

Khuyến cáo về liều khi chuyển đổi sang insulin detemir cũng giống như khuyến cáo cho người lớn, liều lượng insulin phải được cá nhân hóa ở bệnh nhi dựa trên nhu cầu chuyển hóa và theo dõi thường xuyên lượng đường trong máu.

Người cao tuổi

Không có sự khác biệt tổng thể về tính an toàn hoặc hiệu quả giữa những bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Tuy nhiên, không thể loại trừ sự nhạy cảm cao hơn của một số người bệnh lớn tuổi. Ở những người bệnh này, liều lượng ban đầu, liều lượng tăng dần và liều lượng duy trì nên được hiệu chỉnh thận trọng để tránh hạ đường huyết. Ngoài ra, hạ đường huyết có thể khó nhận biết hơn ở người cao tuổi.

Suy thận

Không có sự khác biệt nào được ghi nhận về dược động học của insulin detemir giữa những người không mắc bệnh đái tháo đường bị suy thận và những người tình nguyện khỏe mạnh. Tuy nhiên, một số nghiên cứu với insulin người cho thấy nồng độ insulin lưu thông tăng ở bệnh nhân suy thận. Cần theo dõi glucose cẩn thận và điều chỉnh liều insulin, bao gồm cả insulin detemir.

Suy gan

Những người không mắc bệnh đái tháo đường bị suy gan nặng có nồng độ insulin detemir toàn thân thấp hơn so với những người tình nguyện khỏe mạnh. Tuy nhiên, một số nghiên cứu với insulin người cho thấy nồng độ insulin tuần hoàn tăng ở bệnh nhân suy gan. Cần theo dõi glucose cẩn thận và điều chỉnh liều insulin, bao gồm cả insulin detemir.

Ung thư, đột biến và khả năng sinh sản

Các nghiên cứu tiêu chuẩn về khả năng gây ung thư trong 2 năm ở động vật chưa được thực hiện.

Insulin detemir được thử nghiệm âm tính với khả năng gây độc gen trong nghiên cứu đột biến đảo ngược in vitro ở vi khuẩn, thử nghiệm quang sai nhiễm sắc thể tế bào lympho máu ngoại vi ở người và thử nghiệm vi nhân in vivo của chuột.

Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản và phát triển phôi thai, insulin detemir được sử dụng cho chuột cống cái trước khi giao phối, trong khi giao phối và trong suốt thai kỳ với liều lên tới 300nmol/kg/ngày (gấp 3 lần liều dùng cho người là 0,5 Đơn vị/kg/ngày, dựa trên tỷ lệ AUC huyết tương). Không có ảnh hưởng nào được ghi nhận đến khả năng sinh sản ở chuột.

Tương tác với thuốc khác

Một số loại thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose và có thể cần điều chỉnh liều insulin và đặc biệt theo dõi chặt chẽ.

Các loại thuốc có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết của insulin detemir: thuốc trị đái tháo đường dạng uống, pramlintide acetate, thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), disopyramide, fibrate, fluoxetine, monoamine oxidase ( MAO), propoxyphene, pentoxifylline, salicylat, chất tương tự somatostatin và kháng sinh sulfonamide.

Các loại thuốc có thể làm giảm tác dụng hạ đường huyết của insulin detemir: corticosteroid, niacin, danazol, thuốc lợi tiểu, thuốc cường giao cảm (ví dụ: epinephrine, albuterol, terbutaline), glucagon, isoniazid, dẫn xuất phenothiazin, somatropin, thuốc hormone tuyến giáp, estrogen, progesterone (trong thuốc tránh thai), thuốc ức chế protease và thuốc chống loạn thần không điển hình (olanzapine và clozapine).

Betablockers, clonidine, muối lithium và rượu có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng hạ đường huyết của insulin.

Pentamidine có thể gây hạ đường huyết, đôi khi có thể dẫn đến tăng đường huyết.

Các dấu hiệu hạ đường huyết có thể giảm hoặc không có ở những bệnh nhân dùng thuốc chống adrenergic như betablockers, clonidine, guanethidine và reserpine.

Thiazolidinediones (TZDs), là chất chủ vận gamma kích hoạt thụ thể peroxisome proliferatoractivated (PPAR), có thể gây giữ nước liên quan đến liều lượng, đặc biệt khi được sử dụng kết hợp với insulin. Giữ nước có thể dẫn đến hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim. Bệnh nhân được điều trị bằng insulin, bao gồm insulin detemir và chất chủ vận PPARgamma nên được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim. Nếu suy tim phát triển, bệnh này nên được quản lý theo các tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại và phải xem xét việc ngừng hoặc giảm liều chất chủ vận PPARgamma.

Lưu ý khi sử dụng Insulin detemir

Tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng insulin đều cần được theo dõi lượng đường huyết. Những thay đổi đối với chế độ insulin nên được thực hiện một cách thận trọng và chỉ dưới sự giám sát y tế.

Những thay đổi về nồng độ insulin, nhà sản xuất, loại hoặc phương pháp sử dụng có thể dẫn đến nhu cầu thay đổi liều insulin hoặc điều chỉnh điều trị đồng thời với thuốc trị đái tháo đường.

Như với tất cả các chế phẩm insulin khác, thời gian tác dụng của insulin detemir có thể khác nhau ở những người khác nhau hoặc vào những thời điểm khác nhau ở cùng một người.

Insulin detemir chỉ nên được tiêm dưới da. Không dùng insulin detemir tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.

Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp với liều tiêm dưới da thông thường có thể dẫn đến hạ đường huyết nghiêm trọng.

Thời gian tác dụng dự kiến của insulin detemir phụ thuộc vào việc tiêm vào mô dưới da.

Không sử dụng insulin detemir trong máy bơm truyền insulin.

Một vài nghiên cứu của Insulin detemir trong Y học

Insulin detemir so với insulin glargine cho bệnh đái tháo đường typ 2

Cơ sở: Nồng độ glucose trong máu tăng cao mãn tính có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể. Nhiều bệnh nhân đái tháo đường cuối cùng sẽ cần điều trị bằng insulin để duy trì kiểm soát đường huyết tốt.

Vẫn còn những điều không chắc chắn về chế độ điều trị insulin tối ưu cho bệnh đái tháo đường typ 2, nhưng các chất tương tự insulin tác dụng kéo dài dường như có lợi. Một số đánh giá đã so sánh insulin detemir hoặc insulin glargine với insulin NPH, nhưng nghiên cứu so sánh trực tiếp cả hai chất tương tự insulin còn hạn chế.

Mục tiêu: Đánh giá tác dụng của insulin detemir và insulin glargine so với nhau trong điều trị đái tháo đường typ 2.

Chiến lược tìm kiếm: Tìm kiếm MEDLINE, EMBASE, Thư viện Cochrane, đăng ký trực tuyến các thử nghiệm đang diễn ra và sách tóm tắt. Ngày tìm kiếm cuối cùng là tháng 1 năm 2011.

Tiêu chí lựa chọn: Tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh insulin detemir với insulin glargine trong thời gian 12 tuần hoặc lâu hơn.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Hai tác giả độc lập lựa chọn các nghiên cứu và trích xuất dữ liệu. Tổng hợp các nghiên cứu bằng phương pháp phân tích tổng hợp hiệu ứng ngẫu nhiên đã được thực hiện.

Kết quả: Đánh giá đã kiểm tra bốn thử nghiệm kéo dài từ 24 đến 52 tuần liên quan đến 2250 người được chọn ngẫu nhiên để sử dụng insulin detemir hoặc glargine. Nhìn chung, nguy cơ sai lệch của các nghiên cứu được đánh giá là cao.

Insulin glargine được dùng một lần mỗi ngày vào buổi tối. Insulin detemir được bắt đầu dùng một lần mỗi ngày vào buổi tối với tùy chọn liều bổ sung vào buổi sáng trong ba nghiên cứu và bắt đầu hai lần mỗi ngày trong một nghiên cứu.

Trong số những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 13,6% đến 57,2% đã tiêm insulin detemir hai lần mỗi ngày vào cuối thử nghiệm. Kiểm soát đường huyết, được đo bằng huyết sắc tố glycosyl hóa A1c (HbA1c) và HbA1c bằng hoặc dưới 7% có hoặc không có hạ đường huyết, không khác biệt về mặt thống kê đáng kể giữa các nhóm điều trị.

Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về hạ đường huyết tổng thể, ban đêm và nghiêm trọng giữa các nhóm điều trị. Insulin detemir có liên quan đến tăng cân ít hơn. Điều trị bằng insulin glargine dẫn đến liều insulin cơ bản hàng ngày thấp hơn và số lượng phản ứng tại chỗ tiêm thấp hơn.

Không có sự khác biệt đáng kể về sự thay đổi của giá trị FPG hoặc glucose trong hồ sơ 24 giờ giữa các nhóm điều trị. Không thể đưa ra kết luận về chất lượng cuộc sống, chi phí hoặc tỷ lệ tử vong. Chỉ có một thử nghiệm báo cáo kết quả về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe và cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị.

Kết luận của các tác giả: Các phân tích cho thấy rằng không có sự khác biệt có liên quan về mặt lâm sàng về hiệu quả hoặc độ an toàn giữa insulin detemir và insulin glargine trong mục tiêu tăng đường huyết. Tuy nhiên, để đạt được cùng mức kiểm soát đường huyết, insulin detemir thường được tiêm hai lần mỗi ngày với liều lượng cao hơn nhưng ít làm tăng cân hơn, trong khi insulin glargine được tiêm một lần mỗi ngày, với ít phản ứng tại chỗ tiêm hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Insulin detemir, truy cập ngày 14 tháng 4 năm 2023.
2. Pubchem, Insulin detemir, truy cập ngày 14 tháng 4 năm 2023.
3. Swinnen SG, Simon AC, Holleman F, Hoekstra JB, Devries JH. Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;2011(7):CD006383. doi: 10.1002/14651858.CD006383.pub2. PMID: 21735405; PMCID: PMC6486036.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội