Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Indomethacin

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống viêm không steroid

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C01 – Điều trị tim mạch

C01E – Chế phẩm trợ tim khác

C01EB – Chế phẩm trợ tim khác

C01EB03 – Indomethacin

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01B – Chất chống viêm

S01BC – Thuốc chống viêm, không steroid

S01BC01 – Indomethacin

M – Hệ cơ xương

M02 – Thuốc bôi giảm đau cơ khớp

M02A – Thuốc bôi giảm đau khớp và cơ

M02AA – Chế phẩm chống viêm, không steroid dùng tại chỗ

M02AA23 – Indomethacin

M – Hệ cơ xương

M01 – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp

M01A – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp, không steroid

M01AB – Dẫn xuất axit axetic và chất liên quan

M01AB01 – Indomethacin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

D

Mã UNII

XXE1CET956

Mã CAS

53-86-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H16ClNO4

Phân tử lượng

357,8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Indomethacin là dẫn xuất của nhóm axit indole-3-acetic, có cấu trúc axit indole-3-acetic trong đó vòng indol được thay thế ở vị trí 1, 2 và 5 bởi các nhóm p-chlorobenzoyl, methyl và methoxy tương ứng

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 68,5 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 151°C

Điểm sôi: 499.4 ± 45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0,937 mg/L (ở 25°C)

Độ pH: 8.4 (trong dung dịch 1%)

Hằng số phân ly pKa: 4.5

Chu kì bán hủy: 4.5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 90 – 99%

Cảm quan

Bột tinh thể đa hình màu vàng nhạt đến vàng nâu, không mùi hoặc có mùi nhẹ, vị đắng

Dạng bào chế

Viên nang: 25 mg, 50 mg, 75 mg

Dung dịch nhỏ mắt: 10 mg/ml

Thuốc đạn: 100 mg

Thuốc bột pha tiêm: 1 mg/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Indomethacin nhạy cảm với ánh sáng và ổn định trong môi trường trung tính hoặc axit nhẹ, nhưng bị phân hủy bởi kiềm mạnh.

Viên nang Indomethacin nên được bảo quản trong hộp đậy kín ở nhiệt độ dưới 40°C, tốt nhất là trong khoảng 15 đến 30°C.

Hỗn dịch uống Indomethacin cần được bảo quản trong hộp đậy kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ dưới 30°C; tránh tiếp xúc với nhiệt độ trên 50°C và không được đông đá.

Thuốc đặt Indomethacin nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C; tránh tiếp xúc với nhiệt độ trên 40°C (kể cả tạm thời).

Nguồn gốc

Indomethacin được phát hiện lần đầu vào năm 1963 và lần đầu được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận sử dụng vào năm 1965. Các dẫn xuất axit axetic khác như diclofenac và sulindac cũng đã được phát triển trong những năm 1960.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Indomethacin là một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có tác dụng giảm đau và hạ sốt. Cơ chế hoạt động dược lý của nó liên quan đến việc ức chế tổng hợp các yếu tố liên quan đến đau, sốt và viêm. Indomethacin không ảnh hưởng đến kích thích tuyến yên-thượng thận.

Trong viêm khớp dạng thấp, Indomethacin chủ yếu hoạt động bằng cách ức chế quá trình viêm, từ đó giảm đau, hạ sốt, sưng và đau. Hiệu quả của thuốc đã được chứng minh thông qua giảm sưng khớp, giảm số lượng khớp viêm và giảm mức độ cứng khớp buổi sáng. Đồng thời, khả năng vận động cũng được cải thiện. Trong nghiên cứu lâm sàng, Indomethacin đã được chứng minh là hiệu quả trong việc giảm đau, sốt, sưng, đỏ và đau của viêm khớp gút cấp.

Tuy nhiên, việc sử dụng Indomethacin có liên quan đến nguy cơ biến chứng nghiêm trọng như nhồi máu cơ tim, đột quỵ, chảy máu tiêu hóa, loét dạ dày hoặc ruột.

Trong một nghiên cứu trên những người khỏe mạnh, Indomethacin qua đường uống và tĩnh mạch đã được chứng minh là làm giảm lưu lượng máu não cơ bản và phản ứng giảm thoáng qua CO2; tuy nhiên, tác dụng này đã biến mất sau một tuần điều trị qua đường uống. Ý nghĩa lâm sàng của tác dụng này chưa được xác định rõ.

So với các NSAID khác, Indomethacin được cho là có tính chất co mạch mạnh hơn và có tác dụng ức chế lưu lượng máu não cũng như phản ứng CO2. Thuốc ức chế không đặc hiệu và có khả năng phục hồi của enzym cyclo-oxygenase (COX) hoặc prostaglandin G/H synthase.

Trong cơ thể, có hai dạng đồng phân của COX: COX-1 và COX-2. COX-1 có vai trò trong tổng hợp prostaglandin và thromboxane A2, trong khi COX-2 phản ứng với viêm nhiễm. Indomethacin ức chế cả hai dạng đồng phân COX, nhưng có tính chọn lọc cao hơn đối với COX-1, giải thích tại sao nó có tác dụng phụ đối với dạ dày cao hơn so với các NSAID khác.

Thuốc liên kết với vị trí hoạt động của enzyme và ngăn chặn sự tương tác giữa enzyme và axit arachidonic, cơ chất tổng hợp prostaglandin. Indomethacin cũng ức chế enzyme phospholipase A2, enzyme giải phóng axit arachidonic từ phospholipid.

Tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm của Indomethacin được thể hiện qua ức chế tổng hợp prostaglandin. Tác dụng hạ sốt có thể do tác động lên vùng dưới đồi, tăng lưu lượng máu ngoại vi, giãn mạch và tản nhiệt.

Cơ chế chính xác của thuốc trong việc gây đóng ống động mạch vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng được cho là liên quan đến ức chế tổng hợp prostaglandin. Thuốc thúc đẩy quá trình đóng ống động mạch bằng cách ức chế sản xuất PGE1, làm giãn ống động mạch và ngăn chặn quá trình đóng ống động mạch.

Ngoài ra, Indomethacin cũng được biết đến với các tính chất chống ung thư và kháng vi-rút thông qua kích hoạt protein kinase R (PKR) và quá trình phosphoryl hóa xuôi dòng của eIF2α, gây ức chế quá trình tổng hợp protein.

Ứng dụng trong y học

Kể từ khi được phê duyệt, indomethacin đã trải qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, đóng vai trò là một trong những chất ức chế viêm không steroid (NSAID) mạnh nhất, có khả năng ngăn chặn tổng hợp prostaglandin và được sử dụng sớm trong điều trị triệu chứng đau nửa đầu và đau đầu, được gọi là “đáp ứng với indomethacin”.

Ngoài ra, indomethacin cũng phổ biến trong viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm xương khớp, đau vai cấp tính và viêm khớp gút cấp tính.

Hiện nay, indomethacin có sẵn dưới dạng viên nang uống và có thể được sử dụng thông qua các phương pháp khác như đặt trực tràng và tiêm tĩnh mạch.

Indomethacin tiêm tĩnh mạch được sử dụng để đóng ống động mạch huyết động sớm, đặc biệt ở trẻ sơ sinh non, điều này được xác định dựa trên bằng chứng lâm sàng.

Trong lĩnh vực điều trị triệu chứng viêm và đau mắt sau phẫu thuật và/hoặc các biến chứng sau phẫu thuật đục thủy tinh thể, indomethacin cũng đã được nghiên cứu và sử dụng dưới dạng thuốc nhỏ mắt.

Mặc dù đã được chứng minh có hiệu quả trong việc giảm viêm ở mắt trong các nghiên cứu lâm sàng, NSAID tại chỗ (bao gồm indomethacin) cũng liên quan đến khả năng giảm độ nhạy cảm của giác mạc và tăng nguy cơ viêm giác mạc chấm nông, cùng với các triệu chứng khó chịu chủ quan như đau, rát, châm chích hoặc cảm giác ngứa sau khi sử dụng.

Dược động học

Hấp thu

Về dược động học, indomethacin có tính tuyến tính, nồng độ trong huyết tương và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng tỷ lệ với liều dùng, trong khi thời gian bán thải (T1/2) và độ thanh thải trong huyết tương và thận phụ thuộc vào liều dùng.

Thuốc dễ dàng và nhanh chóng hấp thu qua đường tiêu hóa. Khi uống, hầu hết liều dùng indomethacin (gần như 100%) được hấp thu trong vòng 4 giờ. Khi sử dụng đường trực tràng, sinh khả dụng khoảng 80-90%.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống một liều duy nhất đạt đến đỉnh trong khoảng thời gian từ 0,9 ± 0,4 đến 1,5 ± 0,8 giờ khi ở trạng thái đói. Trung bình, nồng độ đỉnh trong huyết tương tỷ lệ thuận với liều dùng và đạt khoảng 1,54 ± 0,76 μg/mL, 2,65 ± 1,03 μg/mL và 4,92 ± 1,88 μg/mL sau khi dùng liều 25 mg, 50 mg và 75 mg tương ứng ở những người đang nhịn ăn.

Với chế độ điều trị thông thường là 25 hoặc 50 mg một lần, nồng độ indomethacin trong huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình cao hơn gấp 1,4 lần so với liều đầu tiên.

Phân bố

Indomethacin phân bố trong cơ thể với thể tích phân bố dao động từ 0,34 đến 1,57 L/kg sau khi uống, tiêm tĩnh mạch hoặc đặt trực tràng ở những người khỏe mạnh. Nó có khả năng thâm nhập vào dịch khớp và có khả năng gắn kết rộng rãi với các mô trong cơ thể. Thuốc đã được phát hiện trong sữa mẹ và có thể chuyển qua nội tiết thai.

Indomethacin là một axit hữu cơ yếu và 90-99% được kết hợp với protein trong huyết tương trong khoảng nồng độ điều trị dự kiến. Tương tự như các NSAID khác, indomethacin kết hợp với albumin huyết tương và không kết hợp với hồng cầu.

Mặc dù có khả năng vượt qua hàng rào máu não, indomethacin có khả năng kết hợp mạnh với protein huyết tương, chỉ cho phép một phần nhỏ của indomethacin tự do hoặc không liên kết thông qua hàng rào máu não.

Chuyển hóa

Indomethacin trải qua quá trình chuyển hóa ở gan, bao gồm glucuronid hóa, O-khử methyl và N-deacyl hóa. Các chất chuyển hóa của indomethacin và glucuronide của chúng không có hoạt tính dược lý. Một số chất chuyển hóa không liên hợp cũng đã được phát hiện trong huyết tương.

Thải trừ

Indomethacin được thải trừ qua bài tiết qua thận, chuyển hóa và bài tiết qua mật. Nó cũng có thể đi vào tuần hoàn ruột gan thông qua bài tiết các chất chuyển hóa glucuronide của nó vào mật, sau đó tái hấp thu indomethacin sau khi thủy phân. Khoảng 60% liều uống được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng thuốc và các chất chuyển hóa, và 33% trong phân, trong đó 1,5% là indomethacin.

Thời gian bán thải huyết tương của indomethacin được báo cáo là từ 1 đến 2,5 mL/kg/phút sau khi uống. Quá trình phân bố của indomethacin từ huyết tương có hai pha, với thời gian bán hủy là 1 giờ trong giai đoạn đầu và từ 2,6 đến 11,2 giờ trong giai đoạn sau.

Sự khác biệt về dược động học giữa các cá thể và trong cùng một cá thể có thể xảy ra do tính không thường xuyên và rộng rãi của quá trình tái hấp thu và bài tiết của thuốc qua ruột và mật. Thời gian bán hủy trung bình của indomethacin uống là khoảng 4,5 giờ.

Việc sử dụng indomethacin tiêm tĩnh mạch ở trẻ sơ sinh non đã được chứng minh là khác nhau giữa các trẻ. Ở trẻ sơ sinh trên 7 ngày tuổi, thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của indomethacin tiêm tĩnh mạch là khoảng 20 giờ, dao động từ 15 giờ ở trẻ cân nặng trên 1000 g và 21 giờ ở trẻ cân nặng dưới 1000 g.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp sản xuất Indomethacin dựa trên quá trình tổng hợp hóa học. Ban đầu, natri 2-(4-methoxy-phenyl)hydrazine-1-sulfonat được acyl hóa bằng cách phản ứng với 4-chlorobenzoyl clorua, sau đó tiến hành đun nóng để thu được 1-(4-chlorobenzoyl)-1-(4-methoxyphenyl)hydrazine. Tiếp theo, phản ứng ngưng tụ với axit levulinic trong quá trình tổng hợp indole Fisher được thực hiện để tạo ra indomethacin.

Độc tính ở người

Indomethacin có thể gây ra các trường hợp hiếm gặp của bệnh gan độc tính đặc biệt khi sử dụng thuốc.

Các triệu chứng quá liều indomethacin bao gồm buồn nôn, nôn, nhức đầu dữ dội, chóng mặt, rối loạn tâm thần, mất phương hướng hoặc thờ ơ. Ngoài ra, đã được báo cáo về dị cảm, tê và co giật.

Tính an toàn

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), bao gồm indomethacin, có thể tăng nguy cơ mắc các biến cố huyết khối nghiêm trọng, nhồi máu cơ tim và đột quỵ, có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ này có thể tăng theo thời gian sử dụng. Những bệnh nhân có bệnh tim mạch hoặc yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch có nguy cơ cao hơn.

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) cũng có thể gây tác dụng phụ nghiêm trọng trên đường tiêu hóa như chảy máu, loét và thủng dạ dày hoặc ruột, có thể dẫn đến tử vong. Những sự kiện này có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình sử dụng và không có triệu chứng cảnh báo. Những người cao tuổi có nguy cơ cao hơn mắc các biến cố nghiêm trọng liên quan đến đường tiêu hóa.

Indomethacin không được sử dụng để điều trị đau sau phẫu thuật ghép động mạch vành (CABG).

Tương tác với thuốc khác

Cần lưu ý về tương tác thuốc khi sử dụng indomethacin. Indomethacin có thể tương tác với thuốc chống đông uống và heparin, gây nguy cơ xuất huyết nặng.

Sử dụng đồng thời với aspirin có thể làm giảm nồng độ indomethacin trong huyết tương và tăng nguy cơ tổn thương dạ dày – ruột.

Sự kết hợp indomethacin và diflunisal có thể làm tăng nồng độ indomethacin trong huyết tương, làm giảm thanh thải indomethacin và gây chảy máu đường tiêu hóa dẫn đến tử vong.

Indomethacin cũng có thể tăng nồng độ lithi trong huyết thanh đến mức gây độc, vì vậy khi sử dụng cùng lúc cần theo dõi nguy cơ ngộ độc lithi và kiểm tra nồng độ lithi trong máu.

Sử dụng đồng thời indomethacin và digoxin có thể làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh và kéo dài thời gian thải trừ của digoxin.

Indomethacin cũng có thể tăng nguy cơ chảy máu khi sử dụng đồng thời với ticlopidin.

Ngoài ra, đã có báo cáo cho thấy indomethacin có thể làm mất tác dụng của dụng cụ tránh thai đặt trong tử cung, tăng độc tính của methotrexat và có tác động đến nồng độ các thuốc khác như liti.

Lưu ý khi sử dụng Indomethacin

Khi sử dụng indomethacin, cần cẩn trọng và theo dõi chặt chẽ đối với những bệnh nhân có tiền sử chảy máu đường tiêu hóa hoặc loét dạ dày tá tràng. Những bệnh nhân này nên được điều trị phòng ngừa loét thích hợp.

Tất cả những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc các biến cố nghiêm trọng liên quan đến đường tiêu hóa (như bệnh nhân lớn tuổi, người sử dụng liều cao của NSAID, người có tiền sử loét dạ dày tá tràng, người dùng đồng thời thuốc chống đông máu hoặc corticosteroid) nên được theo dõi chặt chẽ để phát hiện các dấu hiệu của loét thủng hoặc chảy máu trên đường tiêu hóa.

Để giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, cần sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và thời gian điều trị ngắn nhất có thể. Đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao, nên xem xét các phương pháp điều trị khác ngoài NSAID.

Một vài nghiên cứu của Indomethacin trong Y học

Indomethacin dự phòng cho trẻ non tháng

Đặt vấn đề: Tỷ lệ mắc bệnh lâu dài vẫn ở mức cao không thể chấp nhận được ở trẻ sơ sinh sống sót sau khi sinh non. Indomethacin dự phòng đã được chứng minh là có hiệu quả làm giảm tỷ lệ xuất huyết não thất ở nhóm này nhưng có khả năng gây tác dụng phụ không mong muốn do giảm tưới máu cơ quan.

Mục tiêu: Kiểm tra tác dụng của indomethacin dự phòng đối với tỷ lệ tử vong và bệnh tật ngắn hạn và dài hạn của trẻ sinh non.

Nguồn dữ liệu: Medline (1966-2002), Sổ đăng ký các thử nghiệm có kiểm soát của Cochrane và tóm tắt của Hiệp hội Nghiên cứu Nhi khoa và Hiệp hội Nghiên cứu Nhi khoa Châu Âu đã được cả hai tác giả tìm kiếm độc lập.

Các phương pháp đánh giá: Các thử nghiệm được đưa vào nếu chúng sử dụng thiết kế ngẫu nhiên, thu nhận trẻ sinh non được tiêm tĩnh mạch indomethacin trong vòng 24 giờ sau khi sinh và báo cáo bất kỳ thước đo kết quả xác định trước nào.

Mỗi tác giả trích xuất dữ liệu và đánh giá chất lượng thử nghiệm một cách độc lập, theo các phương pháp của Cochrane Collaboration. Dữ liệu được kết hợp trong một phân tích tổng hợp khi thích hợp.

Kết quả: Đã xác định được 19 thử nghiệm đáp ứng các tiêu chí thu nhận, trong đó có 4 thử nghiệm báo cáo kết quả lâu dài.

Lợi ích ngắn hạn của indomethacin đã được xác định, bao gồm giảm tỷ lệ xuất huyết não thất nghiêm trọng (nguy cơ tương đối (RR) 0,66 (khoảng tin cậy 95% (CI) 0,53 đến 0,82)) và nhu cầu phẫu thuật thắt ống động mạch ( RR 0,51 (KTC 95% 0,37 đến 0,71)).

Không có bằng chứng về tác dụng phụ ngắn hạn trên đường tiêu hóa hoặc thận được phát hiện. Không có sự khác biệt đáng kể giữa indomethacin và nhóm đối chứng về kết quả lâu dài quan trọng là tử vong hoặc suy giảm thần kinh cảm giác nghiêm trọng (RR 1,02 (KTC 95% 0,90 đến 1,15)).

Kết luận: Indomethacin dự phòng có một số lợi ích ngắn hạn đối với trẻ sinh non nhưng không có bằng chứng nào cho thấy nó dẫn đến cải thiện tỷ lệ sống sót không bị tàn tật.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Indomethacin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Fowlie PW, Davis PG. Prophylactic indomethacin for preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003 Nov;88(6):F464-6. doi: 10.1136/fn.88.6.f464. PMID: 14602691; PMCID: PMC1763231.
3. Pubchem, Indomethacin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội