Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Indapamide

Tên danh pháp theo IUPAC

4-chloro-N-(2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-3-sulfamoylbenzamide

Nhóm thuốc

Thuốc lợi tiểu – chống tăng huyết áp

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C03 – Thuốc lợi tiểu

C03B – Thuốc lợi tiểu nhẹ ngoài Thiazid

C03BA – Các Sulfonamid đơn chất

C03BA11 – Indapamide

Mã UNII

F089I0511L

Mã CAS

26807-65-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H16ClN3O3S

Phân tử lượng

365.8

Cấu trúc phân tử

Indapamide là một sulfonamid được hình thành bằng cách ngưng tụ nhóm cacboxylic của axit 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic với nhóm amin của 2-metyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-amine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 101 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 160-162 °C

Tỷ trọng riêng: 1.5 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 588,5 cm-1

Độ tan trong nước: 0.0342 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.8

Chu kì bán hủy: 14 – 18 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 71 – 79%

Cảm quan

Indapamide có dạng bột kết tinh màu trắng đến hơi vàng, ít tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: 1,25 mg; 1,5 mg; 2,5 mg.

Viên nang: 2,5 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Indapamide nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ dưới 30 °C, tránh ánh sáng và hơi ẩm.

Nguồn gốc

Indapamide được cấp bằng sáng chế vào năm 1968 và được chấp thuận cho sử dụng y tế vào năm 1977. Hiện nay, indapamide nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Indapamid là một sulfonamid lợi tiểu, có nhân indol nhưng không thuộc nhóm thiazid. Thuốc có tác dụng lợi tiểu tương tự như các thiazid và chống tăng huyết áp.

Tác dụng lợi tiểu

Giống như thuốc lợi tiểu thiazid, indapamid làm tăng bài tiết natri clorid và nước thông qua ức chế tái hấp thu ion natri ở đoạn pha loãng của ống lượn xa tại vỏ thận. Indapamide tác dụng không đáng kể lên tốc độ lọc cầu thận và lưu lượng máu thận.

Indapamide làm tăng bài tiết natri và clorid và ở mức độ ít hơn là kali và magnesi, do đó làm tăng bài niệu. Sử dụng thuốc dài ngày có thể gây nhiễm kiềm chuyển hóa nhẹ, kèm theo giảm kali và clor huyết.

Indapamid làm tăng sự tái hấp thu calci ở ống lượn gần và không ức chế tái hấp thu calci ở ống lượn xa. Ở bệnh nhân tăng calci huyết, indapamid làm giảm bài tiết calci qua nước tiểu.

Ở liều điều trị, indapamide có thể làm giảm bài tiết acid uric qua nước tiểu. Đã có báo cáo trên một số người bệnh rằng, có xuất hiện tình trạng tăng acid uric huyết kèm theo triệu chứng trong khi sử dụng indapamid.

Tác dụng chống tăng huyết áp

Cơ chế của tác dụng chống tăng huyết áp của indapamid chủ yếu ngoài thận, thông qua làm tăng phản ứng của mạch máu đối với các amin co mạch trở lại bình thường và làm giảm sức cản động mạch nhỏ ngoại vi. Cơ chế này đã được chứng minh ở chỗ thuốc vẫn duy trì được hiệu lực chống tăng huyết áp ở những người bệnh tăng huyết áp mà không còn chức năng thận.

Cơ chế tác dụng trên mạch máu của indapamide được giải thích bằng sự giảm tính co của cơ trơn mạch máu do thay đổi sự trao đổi các ion qua màng, đặc biệt là ion calci, bằng sự giãn mạch do kích thích tổng hợp các prostaglandin gây giãn mạch, hạ huyết áp như PGE2, PGI2, và cuối cùng là bằng cách tăng cường tác dụng giãn mạch của bradykinin.

Ở liều 2,5 mg mỗi ngày, indapamid có tác dụng chống tăng huyết áp lâu dài trên người bệnh tăng huyết áp. Nghiên cứu về sự liên quan giữa liều lượng – tác dụng, đã chứng minh rằng ở liều uống 2,5 mg mỗi ngày, tác dụng chống tăng huyết áp đạt mức tối đa, nhưng tác dụng lợi tiểu không có biểu hiện lâm sàng.

Tác dụng chuyển hóa

Indapamid ít có tác động đến nồng độ triglycerid, cholesterol toàn phần, lipoprotein tỷ trọng cao (HDL), lipoprotein tỷ trọng thấp và rất thấp (LDL và VLDL) trong huyết thanh, tuy nhiên số liệu khi điều trị lâu dài còn hạn chế.

Nồng độ glucose huyết thường không thay đổi, nhưng đã xảy ra tình trạng tăng glucose huyết ở một số người bệnh. Ngoài ra, indapamid có thể không có lợi thế điều trị hơn thuốc lợi tiểu thiazid liều thấp.

Ứng dụng trong y học

Indapamid được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết áp vô căn với hiệu lực tương tự như thiazid. Thuốc có thể được dùng một mình hoặc phối hợp để hiệp đồng hoặc tăng cường tác dụng các thuốc chống tăng huyết áp khác như các thuốc chẹn beta-adrenergic, thuốc chẹn kênh calci, thuốc chẹn alpha1-adrenergic hoặc thuốc ức chế enzym chuyển đổi angiotensin.

Các thuốc lợi tiểu luôn đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát tăng huyết áp và một kinh nghiệm lớn đã được tích lũy với indapamide, một loại thuốc lợi tiểu giống thiazide có tác dụng kéo dài làm giảm huyết áp (HA) chủ yếu thông qua tác dụng lợi tiểu thải natri. Hơn nữa, một số hiệu quả hạ huyết áp lâu dài của nó có thể là do các hoạt động giãn mạch giống như chất đối kháng canxi.

Indapamide có tác dụng bảo vệ trong nhiều tình trạng liên quan đến nguy cơ tim mạch cao, chẳng hạn như bệnh đái tháo đường, phì đại tâm thất trái, bệnh thận và đột quỵ. Indapamide có hiệu quả cao trong việc hạ huyết áp, cho dù dùng riêng lẻ hay kết hợp.

Thuốc lợi tiểu giống thiazide như indapamide là một công cụ có giá trị trong điều trị tăng huyết áp và tiếp tục phát triển phổ biến, chỉ xếp sau thuốc ức chế men chuyển về tần suất kê đơn. Khi so sánh với hydrochlorothiazide (một loại thuốc lợi tiểu thường được kê đơn khác), indapamide đã được chứng minh là vượt trội trong việc hạ huyết áp tâm thu, giảm chỉ số khối cơ thất trái, giảm stress oxy hóa, ức chế kết tập tiểu cầu và giảm albumin niệu vi lượng liên quan đến bệnh đái tháo đường.

Indapamide được dung nạp tốt và có ưu điểm là không có tác động xấu đến chuyển hóa glucose và lipid. Ngày nay, thuốc lợi tiểu giống thiazide ngày càng được coi là thuốc ưu tiên khi cần điều trị bằng thuốc lợi tiểu để hạ huyết áp.

Ngoài ra, indapamid cũng được dùng điều trị phù và giữ muối do suy tim hoặc các nguyên nhân khác. Tuy nhiên, trong suy tim trái cấp và nặng, trước tiên phải dùng các thuốc lợi niệu mạnh hơn như bumetanid hoặc furosemid.

Dược động học

Hấp thu

Indapamid được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường dạ dày – ruột mà hầu như không bị ảnh hưởng bởi thức ăn hay thuốc kháng acid. Nồng độ đỉnh trong máu của indapamide đạt được sau khi uống trong khoảng 2 – 2,5 giờ.

Phân bố

Indapamid có tính ưa lipid và được phân bố rộng rãi trong các tổ chức của cơ thể. Khoảng 71 – 79% liều thuốc được gắn với protein huyết tương. Ngoài ra, indapamide cũng gắn một cách thuận – nghịch với carbonic anhydrase trong hồng cầu.

Chuyển hóa

Indapamid được chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu tạo thành các chất liên hợp glucuronid và sulfat.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ của indapamid ở người lớn có chức năng thận bình thường là khoảng 14 – 18 giờ . Tuy nhiên, nửa đời thải trừ của thuốc cũng không kéo dài ở người suy giảm chức năng thận.

Khoảng 60% liều indapamide được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 48 giờ, trong đó chỉ có 7% thuốc bài tiết dưới dạng nguyên vẹn. Khoảng 16 – 23% được bài tiết vào phân, qua đường mật.

Thẩm tách máu không loại bỏ được indapamide ra khỏi tuần hoàn nhưng thuốc không tích lũy ở những bệnh nhân suy thận.

Độc tính ở người

Việc tăng bài niệu bằng indapamid có thể gây rối loạn chất điện giải thể dịch. Trong quá trình dùng thuốc, có thể xuất hiện tình trạng giảm kali, giảm natri huyết hoặc nhiễm kiềm do giảm clo huyết.

Giảm kali huyết khi dùng liều quá cao và là ADR thường gặp của indapamid với tỷ lệ 3 – 7%.

Giảm natri huyết đôi khi xảy ra và phát triển âm ỉ trong điều trị dài ngày, thường không biểu hiện triệu chứng và ở mức độ nhẹ. Tuy nhiên, mặc dù hiếm nhưng cũng có khả năng xảy ra giảm natri huyết nặng.

Khoảng dưới 5% người bệnh dùng indapamid có biểu hiện tăng nồng độ creatinin huyết thanh nhưng điều này không quan trọng về mặt lâm sàng.

Đã có một vài trường hợp tăng acid uric huyết và rất hiếm trường hợp dẫn đến bệnh gút lâm sàng, trừ khi có tiền sử mắc bệnh gút hoặc gia đình có thiên hướng mắc bệnh gút, hoặc suy thận mãn tính.

Tăng đường huyết và đường niệu xuất hiện dưới 5% ở những người bệnh dùng indapamid, nguyên nhân là do kết quả thứ phát của giảm kali huyết. Hơn nữa, việc sử dụng indapamid còn dẫn đến giảm dung nạp glucose ở một số ít người bệnh. Ở những người bệnh có tiền sử dung nạp glucose yếu (bệnh đái tháo đường tiềm tàng), bệnh đái tháo đường có thể trở nên rõ rệt hơn trong thời gian dùng thuốc.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Nghiên cứu trên động vật cho thấy indapamide không gây hại đối với sự phát triển của thai. Tuy nhiên, trên người mang thai thì chưa có nghiên cứu nào đầy đủ và hoàn chỉnh nên không được dùng thuốc cho người mang thai trừ khi lợi ích của việc sử dụng indapamide lớn hơn bất cứ nguy cơ tiềm tàng nào của thuốc.

Thời kỳ cho con bú

Các nghiên cứu hiện tại vẫn chưa biết indapamid có phân bố ở trong sữa hay không. Nếu cần thiết phải sử dụng indapamide thì phải ngừng cho con bú.

Suy gan

Cần thận trọng khi sử dụng indapamid ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc có bệnh gan đang tiến triển, đặc biệt khi xuất hiện tình trạng giảm kali huyết thanh, vì mất cân bằng nước và điện giải do indapamide có thể thúc đẩy hôn mê gan.

Suy thận

Thận trọng ở người mắc bệnh thận nặng, vì giảm thể tích huyết tương kèm theo giảm tốc độ lọc cầu thận có thể thúc đẩy tăng nitrogen huyết. Nếu tổn thương thận tiến triển thì phải ngừng indapamid.

Tương tác với thuốc khác

Không được sử dụng indapamid kết hợp với các thuốc lợi tiểu khác vì có thể gây giảm kali huyết và tăng acid uric huyết.

Tương tự như thuốc lợi tiểu thiazid, không được sử dụng indapamid đồng thời với lithi vì các thuốc lợi tiểu làm giảm sự thanh thải của thận đối với lithi, dẫn đến nguy cơ ngộ độc lithi.

Indapamide làm tăng cường tác dụng của các thuốc hạ huyết áp và cũng tăng tiềm lực hạ huyết áp tư thế.

Indapamide làm tăng mất kali huyết khi dùng kèm digitalis, corticotropin, corticosteroid và amphotericin B.

Nếu dùng indapamid để điều trị bệnh tăng huyết áp, tránh sử dụng đương quy vì đương quy có hoạt tính estrogen; tránh sử dụng ma hoàng, yohimbe và nhân sâm vì có thể làm cho bệnh tăng huyết áp trở nên xấu hơn.

Indapamid làm giảm đáp ứng của động mạch đối với các chất gây co mạch như noradrenalin, nhưng mức giảm này không đủ để ngăn cản tác dụng điều trị của noradrenalin.

Lưu ý khi sử dụng Indapamide

Chống chỉ định đối với người bệnh mới bị tai biến mạch máu não, người vô niệu, người có tiền sử dị ứng với indapamid hoặc với các dẫn chất sulfonamid.

Thận trọng đối với những bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân đang dùng kèm glycosid tim, bệnh nhân có tiền sử loạn nhịp tâm thất hoặc những trường hợp mà giảm kali huyết được coi là một nguy cơ.

Trong thời gian điều trị bằng indapamid, phải xác định nồng độ đường huyết định kỳ, đặc biệt ở người bệnh đã mắc hoặc nghi ngờ đái tháo đường.

Tương tự như thuốc lợi tiểu thiazid, phải thận trọng khi dùng indapamid ở những bệnh nhân cường cận giáp trạng hoặc các bệnh tuyến giáp trạng. Nếu trong quá trình sử dụng indapamid xuất hiện tình trạng tăng calci huyết và giảm phosphat huyết, phải ngừng indapamide trước khi tiến hành thử chức năng cận giáp trạng.

Vì các thuốc lợi tiểu thiazid có thể làm bệnh lupus ban đỏ hệ thống trầm trọng thêm, nên khả năng này cũng có thể xảy ra đối với indapamid.

Thận trọng đối với bệnh nhân phẫu thuật cắt bỏ thần kinh giao cảm vì tác dụng hạ huyết áp của indapamide có thể tăng lên.

Một vài nghiên cứu của Indapamide trong Y học

Ảnh hưởng của các phương pháp điều trị indapamide ngắn hạn và dài hạn đối với bài tiết canxi qua nước tiểu ở bệnh nhân mắc bệnh sỏi tiết niệu canxi oxalat dihydrat

Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là xác định tác dụng giảm canxi tương đối của indapamide vào lúc 6 và 18 tháng khi sử dụng liều 1,5 mg/ngày.

Đối tượng và phương pháp: Chọn 22 bệnh nhân tăng calci niệu vô căn và sỏi calci oxalat dihydrat (ít nhất 1 đợt sỏi). Mỗi bệnh nhân bắt đầu chế độ điều trị với 1,5 mg indapamide phóng thích kéo dài, uống mỗi ngày một lần vào buổi tối. Trong điều kiện cơ bản và sau 6 và 18 tháng điều trị, các đối tượng gửi mẫu nước tiểu và máu để phân tích. Mục đích chính của nghiên cứu này là đánh giá tác động đối với sự bài tiết và nồng độ canxi trong nước tiểu.

Kết quả: Trong nước tiểu 2 giờ, nồng độ canxi trong nước tiểu giảm trung bình là 47%, trong khi nồng độ canxi trong nước tiểu giảm 53% trong nước tiểu 24 giờ (p < 0,05) sau 6 tháng điều trị. Nồng độ urat trong máu tăng 19% (p <0,05). Điều trị trong 18 tháng dẫn đến giảm đáng kể nồng độ canxi trong nước tiểu, khoảng 48% (p <0,05) trong cả nước tiểu 2 giờ và 24 giờ. Nồng độ urat trong máu tăng 21% (p < 0,05). Các thông số còn lại không thay đổi.

Kết luận: Do liều indapamide có hiệu quả thấp (1,5 mg/ngày) và không có bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào, loại thuốc này dường như là một ứng cử viên tốt để sử dụng trong việc kiểm soát chứng tăng calci niệu. Như vậy, nó có thể chứng minh hiệu quả trong việc ngăn ngừa sỏi thận tái phát thường liên quan đến tình trạng này.

Tài liệu tham khảo

1. Alonso, D., Pieras, E., Pizá, P., Grases, F., & Prieto, R. M. (2012). Effects of short and long-term indapamide treatments on urinary calcium excretion in patients with calcium oxalate dihydrate urinary stone disease: a pilot study. Scandinavian journal of urology and nephrology, 46(2), 97–101.
2. Drugbank, Indapamide, truy cập ngày 16 tháng 3 năm 2023.
3. Pubchem, Indapamide, truy cập ngày 16 tháng 3 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội