Danh pháp

Tên chung quốc tế

Hydroxocobalamin

Tên danh pháp theo IUPAC

[(2R,3S,4R,5S)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2R)-1-[3-[(2R,3R,4Z,7S,9Z,12S,13S,14Z,17S,18S,19R)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7,12,17-tetrahydro-1H-corrin-21-id-3-yl]propanoylamino]propan-2-yl] phosphate

Nhóm thuốc

Thuốc giải độc

Mã ATC

V – Khác nhau

V03 – Tất cả sản phẩm điều trị khác

V03A – Tất cả sản phẩm điều trị khác

V03AB – Thuốc giải độc

V03AB33 – Hydroxocobalamin

B – Máu và cơ quan tạo máu

B03 – Chế phẩm chống thiếu máu

B03B – Vitamin b12 và axit folic

B03BA – Vitamin b12 ( cyanocobalamin và các chất tương tự)

B03BA03 – Hydroxocobalamin

Mã UNII

Q40X8H422O

Mã CAS

13422-51-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C62H90CoN13O15P

Phân tử lượng

1347,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 10

Số liên kết hydro nhận: 20

Số liên kết có thể xoay: 26

Diện tích bề mặt cực tôpô: 453

Số lượng nguyên tử nặng: 92

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 13

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 3

Tính chất

Chất rắn màu đỏ sẫm hoặc tiểu cầu hình thoi. Không mùi hoặc có mùi nhẹ của axeton. Điểm nóng chảy 200 °C, hòa tan vừa phải rượu aliphatic thấp hơn; thực tế không hòa tan trong axeton, ete, ete dầu hỏa, hydrocacbon halogen hóa, benzen, chloroform

Dạng bào chế

Hydroxocobalamin được bào chế dưới dạng huốc tiêm. Hydroxocobalamin được dùng ngoài đường tiêu hóa, dưới dạng tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Hydroxocobalamin là gì? Hydroxocobalamin còn được gọi là vitamin B 12a và hydroxycobalamin là chất cần thiết cho sự tăng trưởng, sinh sản tế bào, tạo máu, tổng hợp nucleoprotein và myelin.

Hydroxocobalamin là tiền chất của methylcobalamin và adenosylcobalamin, là dạng hoạt động của vitamin B12. Methylcobalamin và adenosylcobalamin đều là đồng yếu tố tham gia vào quá trình tổng hợp DNA và axit amin, chuyển hóa axit béo và duy trì chức năng thần kinh. Thành phần methylcobalamin trong hydroxocobalamin đóng vai trò trong sự phát triển của hệ thần kinh trong thời thơ ấu và quá trình tạo máu. Adenosylcobalamin tham gia vào quá trình chuyển hóa carbohydrate, axit amin và axit béo và do đó, tham gia vào quá trình hình thành myelin. Do đó, vai trò của vitamin B12 làm nổi bật các đặc điểm lâm sàng có thể xuất hiện khi thiếu vitamin B12 và các chỉ định sử dụng hydroxocobalamin. Methylcobalamin là đồng yếu tố của enzyme methionine synthase, một loại enzyme thiết yếu trong quá trình hình thành methionine từ homocysteine. Phản ứng này rất quan trọng trong quá trình tổng hợp purin và pyrimidine cần thiết cho quá trình tổng hợp DNA và hình thành tế bào hồng cầu.

Hydroxocobalamin có thể dùng làm thuốc giải độc cho ngộ độc xyanua. Xyanua liên kết với cytochrom c oxidase, một phức hợp cuối cùng trong chuỗi vận chuyển điện tử. Quá trình này dẫn đến ức chế sản xuất ATP và sử dụng oxy của tế bào. Kết quả là hô hấp tế bào bị tắc nghẽn, dẫn đến tử vong nhanh chóng. Hydroxocobalamin chứa các hợp chất coban có thể liên kết và giải độc xyanua bằng cách chặn xyanua trước khi nó ức chế hô hấp tế bào. Hydroxocobalamin nhanh chóng hình thành cyanocobalamin bằng cách loại bỏ xyanua khỏi các mô. Sau đó, thận bài tiết cyanocobalamin qua nước tiểu. Transcobalamin-II là protein vận chuyển chính trong huyết thanh đưa hydroxocobalamin đến các mô. Vitamin B12 được lưu trữ trong gan và tiết vào mật, nơi nó trải qua quá trình tái chế thông qua tuần hoàn ruột gan. Sự bài tiết của nó chủ yếu qua đường phân. Nồng độ B12 tăng cao có thể xảy ra khi dùng đường tiêm. Trong những trường hợp như vậy, thận bài tiết lượng B12 dư thừa lưu thông vào nước tiểu

Dược động học

50% thuốc Hydroxocobalamin biến mất khỏi vị trí tiêm trong 2,5 giờ. Hydroxocobalamin liên kết với protein huyết tương. Hydroxocobalamin sau khi uống được lưu trữ trong gan. Hydroxocobalamin được bài tiết qua mật sau khi đã trải qua một số quá trình tái chế gan ruột. Sau khi tiêm 500 – 1000 mcg hydroxocobalamin 72 giờ, 16 – 66 phần trăm liều Hydroxocobalamin xuất hiện trong nước tiểu. Phần lớn Hydroxocobalamin được bài tiết trong vòng 24 giờ đầu tiên

Ứng dụng trong y học

Hydroxocobalamin là một dạng vitamin B12 được sản xuất, tiêm. Các bác sĩ lâm sàng sử dụng nó trong phòng ngừa và điều trị bệnh thiếu máu do thiếu vitamin B12. Nó cũng có thể là một phần của liệu pháp điều trị chứng teo thị giác Leber (một bệnh thần kinh thị giác di truyền liên quan đến sự thiếu hụt vitamin B12).Nó cũng là thuốc giải độc trong các trường hợp ngộ độc xyanua, bao gồm bệnh thần kinh thị giác do dinh dưỡng (một chứng rối loạn thị giác do thuốc lá có chứa xyanua gây ra). Hydroxocobalamin đặc biệt hữu ích trong điều trị thiếu vitamin B12 thứ phát do các tình trạng làm giảm khả năng hấp thụ vitamin B12 từ đường tiêu hóa, bao gồm kém hấp thu và thiếu máu ác tính.

Dạng hydroxocobalamin tiêm tĩnh mạch (IV) được FDA chấp thuận được sử dụng để điều trị ngộ độc xyanua.

Tác dụng phụ

Hydroxocobalamin nói chung là một loại thuốc dung nạp tốt. Các tác dụng phụ bắt nguồn từ phản ứng quá mẫn cảm với coban hoặc các thành phần khác của thuốc tiêm hydroxocobalamin. Những tác dụng phụ này bao gồm; ngoại ban (phát ban), Ngứa, sốt, buồn nôn, chóng mặt, rét run và bốc hỏa. Sốc phản vệ rất hiếm.

Tiêm bắp có thể gây đau đớn cho bệnh nhân. Có nguy cơ chấn thương do kim đâm đối với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe thực hiện tiêm. Hơn nữa, nó có liên quan đến chi phí cao hơn vì nó thường yêu cầu quản lý bởi một chuyên gia được đào tạo tại nhà hoặc cơ sở chăm sóc sức khỏe.

Độc tính ở người

Không có báo cáo về bất kỳ độc tính nào đã biết đối với hydroxocobalamin. Kết quả là không có lượng hydroxocobalamin được coi là quá liều vitamin B12. Không có thuốc giải độc.

Tính an toàn

Hydroxocobalamin an toàn cho phụ nữ có thai và cho con bú khi dùng liều được khuyến cáo

Tương tác với thuốc khác

• Sử dụng đồng thời chloramphenicol và vitamin B12 được báo cáo là có thể đối kháng với phản ứng tạo máu đối với vitamin B12 ở những bệnh nhân thiếu vitamin B12. Phản ứng huyết học đối với vitamin B12 ở những bệnh nhân dùng cả hai loại thuốc nên được theo dõi cẩn thận và nên xem xét các thuốc chống nhiễm trùng thay thế
• Prednisone đã được báo cáo làm tăng hấp thu vitamin B12 và bài tiết yếu tố nội tại (IF) ở một số bệnh nhân bị thiếu máu ác tính, nhưng không phải ở bệnh nhân cắt dạ dày một phần hoặc toàn bộ.
• Axit ascoricic có thể phá hủy một lượng đáng kể vitamin B12
• Sự hấp thu vitamin B12 từ đường tiêu hóa có thể bị giảm bởi thuốc kháng sinh aminoglycoside, colchicine, các chế phẩm kali giải phóng kéo dài, axit aminosalicylic và muối của nó, thuốc chống co giật

Liều dùng

Khi điều trị thiếu máu do thiếu vitamin B12 bằng hydroxocobalamin, liều lượng của mỗi lần tiêm bắp hydroxocobalamin thường là 1 mg với tổng số 5 đến 10 liều dùng cách ngày (3 lần một tuần trong 2 tuần), sau đó cứ 3 tháng một lần. để bảo trì. Thời gian điều trị được đánh giá dựa trên đáp ứng điều trị của bệnh nhân.

Lưu ý khi sử dụng

• Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các thuốc giải độc xyanua khác với Cyanokit, vì tính an toàn của việc sử dụng đồng thời chưa được thiết lập.
• Cần xác định tình trạng thiếu vitamin B12 trước khi bắt đầu điều trị và lập kế hoạch theo dõi để theo dõi phản ứng của bệnh nhân. Nếu thiếu máu trầm trọng liên quan đến thiếu vitamin B12, phản ứng của bệnh nhân sẽ dẫn đến sự gia tăng rõ rệt hồng cầu lưới (tiền thân của hồng cầu) trong một đến hai tuần. Trong trường hợp thiếu B12 nhẹ, điều này ít quan trọng hơn và việc theo dõi nên được thực hiện sau hai đến ba tháng sau khi bắt đầu dùng hydroxocobalamin. Các phép đo này nên bao gồm mức vitamin B12 cũng như mức homocysteine và axit methylmalonic. Cả homocysteine và axit methylmalonic đều là chất chỉ thị nồng độ vitamin B12 và chứng tỏ phản ứng của bệnh nhân với hydroxocobalamin.
• Hydroxocobalamin yêu cầu sử dụng ít thường xuyên hơn (cứ sau ba tháng) so với bổ sung cyanocobalamin bằng đường uống. Phương pháp dùng đường tiêm đặc biệt hữu ích để điều trị tình trạng thiếu vitamin B12 do tình trạng kém hấp thu mà việc dùng đường uống không hiệu quả.
• Khuyến cáo là thực hiện các biện pháp phòng ngừa sau đây khi điều trị thiếu hụt B12 hoặc folate.
• Ở một bệnh nhân bị thiếu folate, việc đánh giá tình trạng thiếu B12 đồng thời là cần thiết. Nếu chỉ bổ sung folate cho bệnh nhân thiếu B12, các bất thường về huyết học liên quan đến B12 có thể cải thiện; tuy nhiên, các triệu chứng thần kinh có thể xấu đi.
• Một trong những rối loạn thần kinh liên quan đến thiếu B12 là thoái hóa tủy kết hợp bán cấp (SCD), một tình trạng đặc trưng bởi sự mất myelin của cột sống lưng và cột bên của tủy sống. B12 đóng một vai trò quan trọng trong sản xuất myelin. Dạng hoạt động của B12 (adenosylcobalamin) đóng vai trò là đồng yếu tố trong việc chuyển đổi methylmalonyl-CoA thành succinyl-CoA, một bước thiết yếu trong quá trình tổng hợp lipid. Nếu không có adenosylcobalamin, các axit béo bất thường sẽ kết hợp với lipid của tế bào thần kinh cản trở sự hình thành myelin bình thường. Ngoài ra, sự thiếu hụt B12 có thể gây ra sự tổng hợp DNA bất thường, có khả năng cản trở sự phát triển của oligodendrocyte, ảnh hưởng xấu đến quá trình sản xuất myelin.
• Ngoài ra, cũng rất cần thiết để nhận ra rằng sự thiếu hụt folate gián tiếp dẫn đến tình trạng thiếu B12. Trong các tế bào, folate chuyển đổi thành dạng hoạt động methyltetrahydrofolate (MTHF). MTHF đóng vai trò là chất cho nhóm metyl vào B12 (cobalamin), tạo thành metylcobalamin. Trong trường hợp không có quá trình methyl hóa này, methylcobalamin (dạng hoạt động) không được sản xuất và không có sẵn để sử dụng dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng thiếu B12. [13]
• Trong trường hợp ngộ độc xyanua, nên sử dụng hydroxocobalamin tiêm tĩnh mạch (IV). FDA chấp thuận sử dụng ngay bộ dụng cụ tiêm cho mục đích này.

Một vài nghiên cứu của trong Y học

Nghiên cứu 1

Hydroxocobalamin liều cao IV (Vitamin B12) trong Sốc nhiễm trùng: Thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát ngẫu nhiên, mù đôi, phân bổ-che giấu, kiểm soát giả dược ở một trung tâm (Thử nghiệm Hydroxocobalamin tiêm tĩnh mạch trong sốc nhiễm trùng)

Đặt vấn đề: Nồng độ hydrogen sulfide (H2S) tăng cao góp phần làm giãn mạch và hạ huyết áp trong sốc nhiễm trùng, và các liệu pháp truyền thống không nhắm vào cơ chế sinh lý bệnh này. Hydroxocobalamin IV liều cao làm sạch và ngăn ngừa sự hình thành H2S, có thể phục hồi trương lực mạch máu và có thể làm tăng khả năng phục hồi. Không có nghiên cứu thực nghiệm nào trên người đã thử nghiệm hydroxocobalamin IV liều cao ở người lớn bị sốc nhiễm trùng.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nhóm song song, một trung tâm, mù đôi, phân bổ, có đối chứng giả dược, nhóm song song so sánh hydroxocobalamin đường tĩnh mạch liều cao với giả dược ở người lớn bị bệnh nặng bị sốc nhiễm trùng. Bệnh nhân đáp ứng tiêu chí nhiễm trùng huyết 3 được chọn ngẫu nhiên 1:1 để nhận một liều duy nhất 5 g hydroxocobalamin liều cao tiêm tĩnh mạch hoặc dung dịch muối 0,9% thể tích tương đương làm giả dược. Kết quả chính là tính khả thi của nghiên cứu (tỷ lệ đăng ký, tỷ lệ tuân thủ lâm sàng và xét nghiệm, và tỷ lệ nhiễm bẩn). Kết quả phụ bao gồm sự khác biệt giữa các nhóm về nồng độ H2S huyết tương và liều thuốc vận mạch trước và sau khi truyền.

Kết quả: Hai mươi bệnh nhân đã được ghi danh trong hơn 19 tháng, thiết lập tỷ lệ ghi danh là 1,05 bệnh nhân mỗi tháng. Tỷ lệ tuân thủ giao thức là 100% không bị nhiễm bẩn. Ở nhóm hydroxocobalamin đường tĩnh mạch liều cao, so với giả dược, liều thuốc vận mạch giảm nhiều hơn giữa nhóm ngẫu nhiên và sau truyền (-36% so với 4%, P < 0,001) và giữa nhóm ngẫu nhiên và 3 giờ sau truyền (-28% so với 10%, P = 0,019). Ở nhóm hydroxocobalamin đường tĩnh mạch liều cao, nồng độ H2S trong huyết tương đã giảm trong 45 phút là -0,80 ± 1,73 μM, so với -0,21 ± 0,64 μM ở nhóm giả dược (P = 0,3).

Kết luận: Thử nghiệm thí điểm này đã thiết lập các thước đo khả thi thuận lợi. Phù hợp với cơ chế lợi ích được đề xuất, hydroxocobalamin đường tĩnh mạch liều cao so với giả dược có liên quan đến việc giảm liều thuốc vận mạch và nồng độ H2S ở mọi thời điểm và không có tác dụng phụ nghiêm trọng. Những dữ liệu này cung cấp bằng chứng đầu tiên về khái niệm về tính khả thi của việc cung cấp hydroxocobalamin IV liều cao trong sốc nhiễm trùng.

Nghiên cứu 2

Bổ sung hydroxocobalamin và tác nhân kích thích tạo hồng cầu giảm phản ứng ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo.

Đặt vấn đề: Bệnh nhân chạy thận nhân tạo dài hạn có thể có nguy cơ thiếu vitamin tan trong nước. Nghiên cứu này nhằm mục đích kiểm tra giả thuyết rằng ở những bệnh nhân có B12 huyết thanh < 300 pmol/L, hydroxocobalamin tiêm bắp làm giảm nhu cầu erythropoietin trong khi vẫn duy trì nồng độ hemoglobin (Hb).

Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu tiến cứu, không ngẫu nhiên, nhãn mở, phân nhóm đơn. Ở 61 bệnh nhân, hydroxocobalamin 1000 μg được dùng hàng tuần trong 3 tuần và liều erythropoietin được điều chỉnh để đạt mục tiêu Hb là 11-12 g/L. Kết quả chính là sự thay đổi nhu cầu về erythropoietin sau 2 năm. Kết quả phụ bao gồm đánh giá sự thay đổi các thông số sinh hóa hoặc lâm sàng.

Kết quả: Liều erythropoietin giảm từ 11 000 ± 7000 (10 000) IU xuống 5000 ± 6000 (3000) IU mỗi tuần (P < 0,001) mà không thay đổi Hb 116 ± 16 (117) g/L trước và sau 114 ± 15 (113) g/L (P = 0,488) bổ sung hydroxocobalamin. Albumin huyết thanh tăng từ 35 ± 4 (35) g/L lên 36 ± 4 (36) g/L (P = 0,03). Đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể nồng độ folate trong hồng cầu (RCF) và vitamin B12 trong huyết thanh. Ferritin huyết thanh tăng mặc dù giảm sử dụng sắt tiêm tĩnh mạch và không có thay đổi đáng kể về protein phản ứng c hoặc độ bão hòa transferrin.

Kết luận: Ở những bệnh nhân HD có B12 < 300 pmol/L, sau khi điều trị bằng hydroxocobalamin, nhu cầu về erythropoietin đã giảm, Hb được duy trì và albumin huyết thanh tăng nhẹ nhưng đáng kể. RCF có thể thấp ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo bị thiếu hụt cobalamin chuyển hóa và tăng đáng kể sau khi bổ sung. Bổ sung hydroxocobalamin có thể có khả năng làm giảm chi phí quản lý bệnh thiếu máu.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia,Hydroxocobalamin , pubchem. Truy cập ngày 19/08/2023.
2. Edris Ramezanpour Ahangar ; Pavan Annamaraju, Hydroxocobalamin,pubmed.com. Truy cập ngày 19/08/2023.
3. Daren K Heyland, Christian Stoppe, Jacek Zielonka, Julie K Freed (2022), High-Dose IV Hydroxocobalamin (Vitamin B12) in Septic Shock: A Double-Blind, Allocation-Concealed, Placebo-Controlled Single-Center Pilot Randomized Controlled Trial (The Intravenous Hydroxocobalamin in Septic Shock Trial),pubmed.com. Truy cập ngày 19/08/2023.
4. John P Killen, Vanessa L Brenninger (2014), Hydroxocobalamin supplementation and erythropoisis stimulating agent hyporesponsiveness in haemodialysis patients, pubmed.com. Truy cập ngày 19/08/2023.