Hyaluronidase

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Hyaluronidase

Tên danh pháp theo IUPAC

9001-54-1

Nhóm thuốc

Enzyme Hyaluronidase là gì? Hyaluronidase thuộc nhóm thuốc tác dụng lên huyết học

Mã ATC

B – Máu và cơ quan tạo máu

B06 – Thuốc huyết học khác

B06A – Các tác nhân huyết học khác

B06AA – Enzym

B06AA03 – Hyaluronidaza

Mã UNII

8KOG53Z5EM

Mã CAS

9001-54-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C2455H3775N617O704S21

Phân tử lượng

53871.08 g•mol−1

Cấu trúc

Dạng bào chế

Thuốc bột đông khô pha tiêm: hyaluronidase 1500iu

Dược lý và cơ chế hoạt động

Hyaluronidase là gì? Hyaluronidase là một họ enzym xúc tác sự thoái biến của axit hyaluronic. Ba loại hyaluronidase chính là hai loại hydrolase endoglycosidase của sinh vật nhân chuẩn và một loại glycosidase của sinh vật nhân sơ.

Ở người, có năm hyaluronidaza chức năng: HYAL1 , HYAL2 , HYAL3 , HYAL4 và HYAL5 (còn được gọi là SPAM1 hoặc PH-20); cộng với gen giả , HYAL6 (còn được gọi là HYALP1). Các gen của HYAL1-3 được nhóm lại trong nhiễm sắc thể số 3 , trong khi HYAL4-6 được nhóm lại trong nhiễm sắc thể số 7. GPI-neo HYAL2 chịu trách nhiệm tách axit hyaluronic có trọng lượng phân tử cao, phần lớn được liên kết với CD44thụ. Các mảnh axit hyaluronic thu được có kích thước thay đổi sau đó được thủy phân thêm bởi HYAL1 sau khi được đưa vào nội lysosome; điều này tạo ra oligosacarit axit hyaluronic.

Hyaluronidase là hyaluronoglucosidase, tức là chúng tách các liên kết (1→4) giữa N-acetylglucosamine và glucuronate. Thuật ngữ hyaluronidase cũng có thể đề cập đến hyaluronoglucuronidase ( EC 3.2.1.36 ), tách các liên kết (1→3). Ngoài ra, lyase hyaluronate của vi khuẩn ( EC 4.2.2.1 ) cũng có thể được gọi là hyaluronidase, mặc dù điều này không phổ biến

Hyaluronidase tách axit hyaluronic ở liên kết glucosaminidic giữa C1 của glucosamine và C4 của axit glucuronic. Axit hyaluronic là một glycosaminoglycan góp phần tạo nên ma trận ngoại bào của các mô liên kết. Nó là một phân tử lớn, nhớt và hút ẩm ngăn chặn dòng chất lỏng đi vào mạch máu từ khoang dưới da. Axit hyaluronic là một polyme tuyến tính được tạo thành từ hàng nghìn disacarit đơn giản xếp chồng lên nhau, góp phần tạo nên đặc tính ưa nước của phân tử. Axit hyaluronic có thời gian bán hủy tương đối ngắn, từ 15 đến 20 giờ. Hyaluronidase là một loại enzyme tạm thời và có thể đảo ngược quá trình polyme hóa axit hyaluronic; điều này tạo ra các vi kênh trong ma trận kẽ cho phép chất lỏng chảy qua. Hyaluronidase người tái tổ hợp đặc hiệu để cắt liên kết beta 1-4 của glycosaminoglycan Tiêm hyaluronidase với các chất lỏng, thuốc hoặc chất cản quang khác giúp cải thiện khả năng thấm vào không gian ngoại bào dễ dàng hơn của các hợp chất khác này.

Dược động học

Hấp thu

Dữ liệu liên quan đến sự hấp thụ hyaluronidase không có sẵn.

Chuyển hóa

Dữ liệu liên quan đến chuyển hóa của hyaluronidase không có sẵn. Tuy nhiên, các loại thuốc protein dự kiến sẽ bị phân hủy bởi protease và các enzyme xúc tác khác thành các peptide và axit amin nhỏ hơn.

Phân bố

Dữ liệu liên quan đến khối lượng phân phối của hyaluronidase không có sẵn.

Thải trừ

Sau khi phân giải protein không đặc hiệu, các axit amin từ thuốc protein được tái sử dụng để tổng hợp protein hoặc bị phân hủy và đào thải thêm bởi thận.Hyaluronidase có thời gian bán hủy là hai phút, nhưng thời gian tác dụng kéo dài 24-48 giờ do hiệu lực cao của nó.

Enzyme hyaluronidase có tác dụng gì?

Hyaluronidase đã được chứng minh là tăng cường cung cấp thuốc tiêm toàn thân và mang lại kết quả điều trị tốt hơn cho những bệnh nhân mắc bệnh mãn tính. Ví dụ về các loại thuốc hiện tại đang được sử dụng kết hợp với hyaluronidase bao gồm, nhưng không giới hạn ở: insulin trong bệnh tiểu đường, beta interferon trong bệnh đa xơ cứng, liệu pháp sinh học trong bệnh viêm khớp dạng thấp, liệu pháp thay thế globulin miễn dịch trong bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát và kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư. Hyaluronidase hiện cũng được sử dụng cho một số loại quản lý y tế khác.

Chỉ định được FDA chấp thuận:

Chất tăng cường hấp thu và phân tán thuốc tiêm
Truyền dịch dưới da để điều trị hydrat hóa – hypodermoclysis
Chụp tiết niệu dưới da để cải thiện sự hấp thụ các chất phóng xạ

Sử dụng không được FDA chấp thuận:

Hỗ trợ cho khối mắt gây tê tại chỗ cho phẫu thuật nhãn khoa
Điều trị sẹo lồi – liên quan đến phẫu thuật lạnh sau đó tiêm hyaluronidase, triamcinolone và 5-fluorouracil
Đảo ngược chất độn da mặt thẩm mỹ bao gồm axit hyaluronic

Hyaluronidase là một loại enzyme làm suy giảm glycosaminoglycan hyaluronan, thường được gọi là axit hyaluronic. Axit hyaluronic là một thành phần của ma trận ngoại bào hấp thụ nước và có tính nhất quán giống như gel. Cấu trúc của axit hyaluronic cản trở sự di chuyển của chất lỏng và làm giảm thể tích thuốc tiêm vào không gian dưới da. Hyaluronidase là một loại enzyme tự nhiên xúc tác quá trình phân hủy axit hyaluronic thông qua quá trình khử trùng hợp.

Các công thức hyaluronidase người tái tổ hợp (rHuPH20) có sẵn để sử dụng trong điều trị bằng cách tiêm dưới da. Khi enzyme này được sử dụng đồng thời với các liệu pháp sinh học khác như insulin, globulin miễn dịch hoặc tác nhân hóa trị liệu, nó làm tăng khả dụng sinh học của thuốc đích bằng cách phá vỡ axit hyaluronic trong khoảng kẽ và cho phép phân tán thuốc. Thời gian để đạt được C tối đa giảm khi hyaluronidase được sử dụng đồng thời với thuốc đích, điều đó có nghĩa là thuốc được hấp thu tốt hơn và đi vào tuần hoàn hệ thống với tốc độ nhanh hơn với sự hỗ trợ của quá trình phân hủy axit hyaluronic. Hyaluronidase người tái tổ hợp (rHuPH20) đã được sử dụng để tăng thể tích dịch truyền, giảm tần suất truyền và giảm số lượng vị trí truyền của dược phẩm tiêm.
Bằng cách xúc tác quá trình thủy phân hyaluronan nó được sử dụng trong y học kết hợp với các loại thuốc khác để tăng tốc độ phân tán và phân phối của chúng. Các ứng dụng phổ biến là phẫu thuật nhãn khoa , kết hợp với gây tê cục bộ. Nó cũng làm tăng tốc độ hấp thu của dịch ngoài đường tiêu hóa do tiêm dưới da , và là một chất hỗ trợ trong chụp tiết niệu dưới da. để cải thiện sự tái hấp thu của các chất phóng xạ. Hyaluronidase cũng được sử dụng để thoát mạch các dung dịch thẩm thấu cao. Bên cạnh đó, hyaluronidase là thuốc giải độc được khuyên dùng cho trường hợp quá liều hoặc thoát mạch vinca alkaloid. Hyaluronidase có thể được tiêm để làm tan chất làm đầy da loại axit hyaluronic và là lựa chọn điều trị tốt nhất cho những người muốn làm tan chất làm đầy môi hoặc xử lý các biến chứng liên quan.
Bốn loại hyaluronidaza tinh khiết khác nhau đã được chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ, ba loại có nguồn gốc từ động vật và một loại tái tổ hợp. Chúng được chỉ định là chất bổ trợ trong quản lý chất lỏng dưới da để đạt được sự hydrat hóa, để tăng sự phân tán và hấp thụ của các loại thuốc tiêm khác, hoặc để cải thiện sự tái hấp thu của các chất phóng xạ, trong chụp niệu đồ dưới da.
Ba hyaluronidaza có nguồn gốc tự nhiên là các orthologs của HYAL5 (PH20) ở người thu được từ các chế phẩm tinh hoàn. Chúng được bán dưới tên thương mại là Vitrase (bò, được FDA chấp thuận vào tháng 5 năm 2004), Amphadase (bò, tháng 10 năm 2004) và Hydase (bò, tháng 10 năm 2005).
Hyaluronidase tái tổ hợp ở người (Hylenex)—được chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ vào tháng 12 năm 2005 tương ứng với đoạn hòa tan của HYAL5 (PH20) ở người được tạo ra trong quá trình nuôi cấy bởi các tế bào buồng trứng của chuột đồng Trung Quốc biến đổi gen chứa mã hóa plasmid DNA enzym.
Vai trò trong bệnh ung thư: Vai trò của hyaluronidase trong bệnh ung thư đã gây tranh cãi trong lịch sử do những quan sát trái ngược nhau, cụ thể là mức độ hyaluronidase (HYAL1/2) tăng lên trong một số bệnh ung thư ( đại trực tràng , bàng quang, tuyến tiền liệt, vú và não), trong khi lại thấp biểu hiện của HYAL1 có tương quan với việc giảm tỷ lệ sống sót của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy. Lý do cho sự mâu thuẫn rõ ràng này là cả sự tích tụ axit hyaluronic (do nồng độ hyaluronan synthase tăng và nồng độ HYAL giảm) và sự phân hủy axit hyaluronic thành oligosacarit axit hyaluronic do nồng độ HYAL cao dẫn đến khối u ác tính gia tăng. Biểu hiện mô tăng cao của axit hyaluronic và hyaluronidase xác nhận xét nghiệm nước tiểu axit hyaluronic-hyaluronidase cho bệnh ung thư bàng quang. Dữ liệu hạn chế ủng hộ vai trò của lysosomal hyaluronidase trong quá trình di căn, trong khi các dữ liệu khác ủng hộ vai trò ức chế khối u. Các nghiên cứu khác cho thấy không có đóng góp hoặc tác dụng độc lập với hoạt động của enzyme. Các chất ức chế không đặc hiệu (apigenin, glycosaminoglycans sunfat) hoặc chiết xuất enzyme thô đã được sử dụng để kiểm tra hầu hết các giả thuyết, khiến dữ liệu trở nên khó giải thích. Người ta đã đưa ra giả thuyết rằng, bằng cách giúp làm suy giảm ma trận ngoại bào xung quanh khối u, hyaluronidase giúp các tế bào ung thư thoát khỏi khối u nguyên phát.
Vai trò trong sinh bệnh học: Một số vi khuẩn, chẳng hạn như hyaluronidase của các chủng staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, và Clostridium perfringens , sản xuất hyaluronidase như một phương tiện sử dụng hyaluronan làm nguồn carbon. Người ta thường suy đoán rằng mầm bệnh Streptococcus và Staphylococcus sử dụng hyaluronidase làm yếu tố độc lực để phá hủy polysacarit giữ các tế bào động vật lại với nhau, nhưng không có dữ liệu thực nghiệm hợp lệ nào để hỗ trợ giả thuyết này. Hyaluronidase được tìm thấy trong nọc độc của một số loài thằn lằn và rắn, cũng như ong mật, nơi chúng được gọi là “yếu tố lan truyền”, có chức năng giống như hyaluronidase của vi khuẩn.
Vai trò trong phản ứng miễn dịch: Các tế bào bạch cầu sản xuất hyaluronidase để di chuyển dễ dàng hơn qua các mô liên kết để đến các vị trí bị nhiễm bệnh.
Vai trò trong thụ tinh: Trong quá trình thụ tinh ở động vật có vú , hyaluronidase được giải phóng bởi acrosome của tế bào tinh trùng sau khi nó đến tế bào trứng , bằng cách tiêu hóa hyaluronan trong corona radiata , do đó cho phép thụ thai. Các nghiên cứu nhắm mục tiêu gen cho thấy rằng các hyaluronidaza như PH20 không cần thiết cho quá trình thụ tinh, mặc dù các hyaluronidaza ngoại sinh có thể phá vỡ ma trận. Phần lớn trứng của động vật có vú được bao phủ bởi một lớp tế bào hạt đan xen trong một chất nền ngoại bào chứa nồng độ hyaluronan cao.
Điều trị kết hợp: Một bộ hyaluronidase tái tổ hợp đã được chấp thuận sử dụng, đây là một đơn vị lọ kép với một lọ globulin miễn dịch truyền 10% (người) và một lọ hyaluronidase người tái tổ hợp. Đây là một loại globulin miễn dịch với hyaluronidase tái tổ hợp ở người được chỉ định ở Hoa Kỳ để điều trị chứng suy giảm miễn dịch nguyên phát ở người lớn. Điều này bao gồm, nhưng không giới hạn ở, tình trạng suy giảm miễn dịch biến đổi thông thường, bệnh không có gammaglobulin huyết liên kết với nhiễm sắc thể X, bệnh không có gammaglobulin huyết bẩm sinh, hội chứng Wiskott-Aldrich và tình trạng suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng. Ở Liên minh Châu Âu, nó được chỉ định là liệu pháp thay thế ở người lớn, trẻ em và thanh thiếu niên (0–18 tuổi) ở:
- Hội chứng suy giảm miễn dịch nguyên phát
- Hạ gammaglobulin huyết và nhiễm khuẩn tái phát ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính, những người mà kháng sinh dự phòng đã thất bại hoặc bị chống chỉ định.
- Hạ đường huyết và nhiễm trùng do vi khuẩn tái phát ở bệnh nhân đa u tủy.
- Hạ đường huyết ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu trước và sau ghép tế bào gốc dị hợp.
- Một dạng globulin miễn dịch tiêm dưới da sử dụng Hylenex để cho phép sử dụng một lượng SCIG lớn hơn nhiều so với khả năng tiêm dưới da thông thường, cung cấp một dạng SCIG có thể được định lượng hàng tháng, trong một khoảng thời gian dài hơn thời gian hơn các hình thức khác của SCIG cho phép, bộ hyaluronidase tái tổ hợp có tỷ lệ tác dụng phụ toàn thân cao hơn so với các dạng tiêm globulin miễn dịch dưới da truyền thống, nhưng thấp hơn so với tỷ lệ điển hình ở bệnh nhân IVIG.Ngoài ra trong việc ly giải chất kết dính ngoài màng cứng để kiểm soát cơn đau.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp nhất là phản ứng tại chỗ tiêm, nhức đầu, mệt mỏi, buồn nôn và sốt. Các phản ứng nghiêm trọng có thể bao gồm phản ứng quá mẫn, sốc phản vệ, tăng độ nhớt và huyết khối tắc mạch. Hyaluronidase người tái tổ hợp đi kèm với hộp đen cảnh báo huyết khối. Các yếu tố nguy cơ thúc đẩy huyết khối là tình trạng tăng đông, bất động kéo dài, tuổi cao và bệnh tim mạch. Điều cần thiết là phải ngậm nước đầy đủ trước khi dùng liều để ngăn ngừa các phản ứng bất lợi này.

Hyaluronidase có nguồn gốc từ động vật là chất sinh miễn dịch và có thể gây phản ứng dị ứng. Hyaluronidase tái tổ hợp ở người (rHuPH20) được dung nạp tốt hơn và ít có khả năng gây ra phản ứng dị ứng. Khoảng 6% dân số có kháng thể kháng rHuPH20 không trung hòa và không có hậu quả đáng kể về mặt lâm sàng

Độc tính ở người

Độc tính do hyaluronidase là rất hiếm. Nếu enzyme được tiêm vào tĩnh mạch, nó sẽ bị phân hủy ngay lập tức và hoạt động của enzyme sẽ dừng lại. Viêm mô có thể do nhiễm độc hyaluronidase cục bộ. Các biến chứng đáng sợ nhất của liệu pháp hyaluronidase là huyết khối hoặc phản ứng quá mẫn cảm; ngay lập tức ngừng thuốc nếu một trong hai điều này xảy ra.

Tính an toàn

Không có đủ dữ liệu để đánh giá nguy cơ đối với thai nhi trong thai kỳ, cũng như không có dữ liệu trên người để đánh giá tác động đối với việc sản xuất sữa ở các bà mẹ đang cho con bú. Cần cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích khi kê đơn cho phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Chưa có báo cáo cụ thể

Lưu ý khi sử dụng

Việc sử dụng hyaluronidase điển hình là tiêm dưới da với liều từ 50 đến 300 đơn vị/mL. Khi sử dụng enzyme này để tăng cường sự phân tán của một tác nhân dược phẩm khác, có thể sử dụng theo một trong hai cách. Đầu tiên nó có thể được tiêm vào mô dưới da, sau đó tác nhân thứ hai có thể được tiêm tuần tự bằng cùng một kim. Hoặc nó có thể được dùng đồng thời với tác nhân khác trong một lần tiêm. Các nghiên cứu đã được tiến hành tiêm trực tiếp hyaluronidase người tái tổ hợp đã được pegy hóa (PEGPH20) trực tiếp vào khối u, cố gắng làm suy giảm axit hyaluronic tại chỗ và cải thiện việc cung cấp tác nhân gây độc tế bào.

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia, Hyaluronidase , pubchem. Truy cập ngày 18/08/2023.
Rachel L. Gilson; Anoosh Zafar Gondal, Hyaluronidase,pubmed.com. Truy cập ngày 18/08/2023.