Granisetron

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Granisetron

Tên danh pháp theo IUPAC

1-methyl-N-[(1R,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]indazole-3-carboxamide

Nhóm thuốc

Thuốc chống nôn, thuốc đối kháng với serotonin (5HT3)

Mã ATC

A — Thuốc dùng trên hệ tiêu hóa và chuyển hoá

A04 — Thuốc chống nôn và buồn nôn

A04A — Thuốc chống nôn và buồn nôn

A04AA — Chất đối kháng serotonin (5HT3)

A04AA02 — Granisetron

Mã UNII

WZG3J2MCOL

Mã CAS

109889-09-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H24N4O

Phân tử lượng

312,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Granisetron là amit của axit monocacboxylic thu được từ sự ngưng tụ chính thức của nhóm cacboxy của axit 1-metyl-1H-indazole-3-cacboxylic với nhóm amin chính của (3-endo)-9-metyl-9-azabicyclo[3.3. 1]nonan-3-amin.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 50,2 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 219 °C

LogP: 2.6

Khả năng liên kết protein: 65%

Thời gian bán hủy: 3–14 giờ

Dạng bào chế

Viên nén bao phim Granisetron 1mg

Dung dịch uống: 1 mg/5 ml

Dung dịch tiêm Granisetron Kabi, Vinsetron 1mg / ml

Dung dịch tiêm: 0,1 mg / ml

Miếng dán qua da: 3,1 mg / 24 giờ

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Granisetron

Độ ổn định hóa lý của granisetron là khá cao. Granisetron tồn tại dưới dạng muối hydrochloride (Granisetron hydrochloride) và có dạng bột tinh thể trắng hoặc hơi trắng. Nó không màu trong dung dịch nước và phân rã chậm khi tiếp xúc với ánh sáng. Granisetron có độ tan cao trong nước và có tính chất hòa tan tốt trong nhiều dung môi hữu cơ, như ethanol và methanol.

Theo thông tin từ hồ sơ sản phẩm, granisetron có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong điều kiện bảo quản kín và tránh ánh sáng mạnh. Điều này cho thấy granisetron có độ ổn định tương đối tốt trong điều kiện bảo quản thông thường.

Nguồn gốc

Granisetron được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm Roche (nay là một phần của Roche Holding AG) vào những năm 1980. Nghiên cứu và phát triển ban đầu của granisetron tập trung vào khả năng ức chế thụ thể serotonin 5-HT3 trong não, mục tiêu chính để điều trị buồn nôn và nôn do hóa trị hoặc phẫu thuật.

Sau khi nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, granisetron đã được chứng minh là hiệu quả trong kiểm soát buồn nôn và nôn, đặc biệt là ở bệnh nhân điều trị hóa trị và phẫu thuật ung thư. Thuốc được phát hành với tên thương mại “Kytril” và sau đó đã trở thành một trong những thuốc chủ lực trong việc quản lý buồn nôn và nôn sau điều trị ung thư.

Kể từ khi granisetron được phát hiện, nó đã được phát triển và có sẵn dưới dạng nhiều dạng bào chế khác nhau, bao gồm viên nén, dung dịch tiêm và dạng phim hòa tan trong miệng để tăng khả năng sử dụng và tiện lợi cho bệnh nhân.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Granisetron là một chất đối kháng chọn lọc cao của thụ thể 5-HT3. Hoạt động chống nôn của thuốc đạt được thông qua sự ức chế các thụ thể 5-HT3 có mặt cả ở trung tâm (trong vùng kích hoạt chemoreceptor trong tủy) và ngoại vi (trong đường tiêu hóa). Bằng cách ức chế các thụ thể 5-HT3 này, nó gián tiếp ức chế các tín hiệu cảm xúc hướng tới trung tâm kích thích cơ quan trung ương, có khả năng ở cấp độ của trung tâm nôn mửa, cũng như thông qua sự ức chế trực tiếp hoạt động serotonin trong khu vực postrema và vùng kích hoạt chemoreceptor.

Granisetron có ít hoặc không có ái lực với các thụ thể serotonin khác, bao gồm 5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B / C hoặc 5-HT2; alpha 1-, alpha 2-, hoặc beta-adrenoreceptors; thụ thể dopamine D2; thụ thể histamine H1; thụ thể benzodiazepine; thụ thể picrotoxin; hoặc thụ thể opioid. Trong hầu hết các nghiên cứu ở người, granisetron ít tác động đến huyết áp hay nhịp tim hoặc điện tâm đồ (ECG). Thuốc có những điểm tương đồng về cấu trúc và dược lý với ondansetron, một chất ức chế chọn lọc khác của thụ thể 5-HT3.

Các thụ thể serotonin 5-HT3 nằm trên các đầu dây thần kinh của phế vị ở ngoại vi và trong vùng kích hoạt chemoreceptor của khu vực postrema ở khu vực trung tâm. Mối quan hệ thời gian giữa tác dụng gây nôn của thuốc chống nôn và giải phóng serotonin, cũng như hiệu quả của thuốc chống nôn, cho thấy các tác nhân hóa trị liệu giải phóng serotonin từ các tế bào enterochromaffin ở ruột non do thay đổi thoái hóa trong đường tiêu hóa.

Sau đó, serotonin kích thích các thụ thể kích hoạt phế vị và cơ quan chiếu đến trung tâm nôn mửa trong tủy, cũng như các thụ thể 5-HT3 trong khu vực postrema, từ đó làm bắt đầu phản xạ nôn, gây buồn nôn và nôn.

Ứng dụng trong y học của Granisetron

Hóa trị

Nó có thể được sử dụng cho chứng buồn nôn và nôn do hóa trị liệu và dường như có tác dụng tương tự như ondansetron. Tác dụng phụ phổ biến nhất của điều trị hóa trị là buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy. Đây là một loại thuốc mà bác sĩ có thể kê toa để ngăn ngừa, giảm bớt hoặc giảm bớt sự khó chịu.

Hậu phẫu

Granisetron có hiệu quả trong việc kiểm soát các chứng buồn nôn và nôn mửa hậu phẫu. Không rõ liệu nó có hiệu quả hơn hay kém hơn các thuốc khác như droperidol, metoclopramide hoặc ondansetron.

Liệt dạ dày

Miếng dán granisetron (Sancuso) đã được nghiên cứu để sử dụng cho bệnh liệt dạ dày mặc dù nó không được FDA chấp thuận cho chỉ định này.

Ứng dụng khác

Là một liệu pháp khả thi cho điều trị chứng buồn nôn và nôn do bệnh nội khoa cấp tính hoặc mãn tính hoặc viêm dạ dày ruột cấp tính.

Điều trị hội chứng nôn mửa theo chu kỳ mặc dù chưa có thử nghiệm chính thức để xác nhận hiệu quả.

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu granisetron tương đối nhanh, tuy nhiên sinh khả dụng đường uống chỉ còn 60% do sự chuyển hóa đầu tiên. Sinh khả dụng đường uống của Granisetron không bị ảnh hưởng bởi thực phẩm.

Granisetron đi qua da nguyên vẹn vào tuần hoàn thông qua khuếch tán thụ động. Sau khi dùng, granisetron được hấp thu chậm, với nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 24 đến 48 giờ.

Phân bố

Granisetron được phân phối rộng rãi, với khối lượng phân phối trung bình khoảng 3 L / kg. Nó liên kết khoảng 65% với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Granisetron chủ yếu được chuyển hóa ở gan thông qua quá trình oxy hóa, sau đó là liên hợp. Các hợp chất chuyển hóa chính là 7-OH-granisetron; liên hợp glucuronide và sunfat của nó. Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng con đường trao đổi chất chính của granisetron bị ức chế bởi ketoconazole, cho thấy sự trao đổi chất thông qua các chất trung gian phân họ cytochrome P450 3A.

Không có sự khác biệt trong quá trình chuyển hóa granisetron đã được quan sát thấy giữa dùng đường uống và qua da.

Bài tiết

Con đường đào thải chính là thông qua chuyển hóa gan. Thời gian bán thải trung bình của granisetron tiêm tĩnh mạch trong huyết thanh là khoảng 9 giờ ở bệnh nhân, với sự khác biệt giữa các cá nhân. Uống có thời gian bán hủy khoảng 6,2 giờ ở người lớn.

Sau khi áp dụng miếng dán qua da, thời gian bán hủy loại bỏ granisetron ở những người khỏe mạnh kéo dài đến khoảng 36 giờ do tốc độ hấp thụ chậm của granisetron qua da.

Độc tính của Granisetron

Granisetron là một thuốc được sử dụng phổ biến và có độ an toàn cao khi được sử dụng theo hướng dẫn của bác sĩ. Tuy nhiên, như với mọi loại thuốc, granisetron cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ.

Các tác dụng phụ thường gặp của granisetron bao gồm mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, táo bón hoặc tiêu chảy… nhưng hầu như những tác dụng phụ này là nhẹ và tạm thời.

Riêng với granisetron tiêm vào tĩnh mạch, một số tác dụng phụ nghiêm trọng hơn có thể xảy ra, bao gồm phản ứng dị ứng nặng, như phát ban da, ngứa, khó thở, sưng môi, mặt, họng hoặc một phản ứng dị ứng cả người như sốt, cảm giác mất ý thức. Trong trường hợp này, việc sử dụng granisetron phải được ngừng ngay lập tức và cần tìm kiếm sự chăm sóc y tế khẩn cấp.

Tương tác của Granisetron với thuốc khác

Tương tác với các thuốc khác

Điều trị đồng thời với granisetron và các thuốc làm kéo dài khoảng QT hay gây rối loạn nhịp tim có thể dẫn tới làm thay đổi chỉ số điện tâm đồ, bao gồm cả kéo dài QT.

Không có tương tác được biết đến giữa granisetron và benzodiazepin (lorazepam), thuốc an thần kinh (haloperidol), hoặc thuốc loét (cimetidine), cũng như các thuốc hóa trị chống nôn.

Sử dụng đồng thời granisetron với buprenorphine hoặc các opioid làm tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonin.

Phenobarbital làm tăng tổng độ thanh thải của granisetron khi được sử dụng cùng nhau.

Không tương thích thuốc

Không tương thích với amphotericin B.

Lưu ý khi dùng Granisetron

Lưu ý và thận trọng chung

Khuyến cáo theo dõi bệnh nhân có dấu hiệu tắc ruột bán cấp sau khi sử dụng granisetron.

Cần thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh tim đồng thời, đang hóa trị liệu gây độc cho tim và/hoặc có bất thường về điện giải.

Theo dõi cẩn thận bệnh nhân, đặc biệt là trong quá trình bắt đầu điều trị và tăng liều khi sử dụng đồng thời với các thuốc serotonergic khác.

Sử dụng thận trọng ở trẻ em hoặc bệnh nhân có chế độ ăn ít natri.

Nếu phản ứng nghiêm trọng hoặc phản ứng da toàn thân xảy ra (chẳng hạn như phát ban dị ứng, bao gồm đỏ, ban đỏ, phát ban hoặc ngứa), nên ngừng miếng dán qua da.

Vị trí ứng dụng của miếng dán qua da phải được che phủ nếu tiếp xúc với ánh sáng mặt trời trong quá trình dán và trong 10 ngày sau khi loại bỏ miếng dán.

Tránh các hoạt động như bơi lội, tập thể dục vất vả hoặc sử dụng phòng tắm hơi trong khi đeo miếng dán.

Tránh nhiệt bên ngoài (chẳng hạn như chai nước nóng hoặc miếng đệm sưởi).

Lưu ý cho bà mẹ đang mang thai

Sử dụng granisetron ở phụ nữ mang thai vẫn còn đang có rất ít dữ liệu. Mặc dù là các nghiên cứu trên dộng vật cho kết quả không độc tính, tuy nhiên tốt nhất là tránh sử dụng granisetron trong lúc mang thai.

Lưu ý cho phụ nữ cho con bú

Các chuyên gia chưa có kết luận liệu granisetron hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết qua sữa mẹ hay không, vì vậy nên tránh cho con bú trong quá trình điều trị granisetron.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Granisetron không gây ảnh hưởng đến nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Granisetron trong Y học

Tăng cường hiệu quả điều trị của sertraline qua trung gian granisetron trong rối loạn ám ảnh cưỡng chế: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược

*Enhancement of the therapeutic effect of granisetron-mediated sertraline in obsessive-compulsive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial*

Bối cảnh: Các loại thuốc hiện được khuyên dùng để điều trị Rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD) thường làm giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng tới 20-30% và điều trị thỏa đáng đạt được ở 40-60% bệnh nhân mắc OCD. Tuy nhiên, các triệu chứng còn lại tiếp tục làm suy giảm chức năng của bệnh nhân. Do đó, cần phải điều tra các chiến lược khả thi để cải thiện việc giảm thiểu các triệu chứng. Trong nghiên cứu này, mục tiêu chính là kiểm tra và điều tra hiệu quả của granisetron, một chất đối kháng thụ thể serotonin 5-hydroxytryptamine loại 3 (5-HT 3 ) , như một liệu pháp bổ trợ cho các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc, nhằm mục đích cải thiện tình trạng triệu chứng OCD.

Phương pháp: 58 bệnh nhân được chẩn đoán mắc OCD, dựa trên các tiêu chí của Cẩm nang Chẩn đoán và Thống kê Rối loạn Tâm thần (DSM-5), những người có thang điểm ám ảnh cưỡng chế Yale-Brown (Y-BOCS) trên 21 điểm đã được tuyển dụng trong một nghiên cứu. mù đôi, nhóm song song, kiểm soát giả dược, thử nghiệm lâm sàng trong 10 tuần để nhận granisetron (1 mg hai lần mỗi ngày) và sertraline (100 mg mỗi ngày ban đầu sau đó là 200 mg mỗi ngày sau tuần 4) hoặc giả dược và sertraline. Kết quả chính là các triệu chứng OCD được đo bằng Y-BOCS.

Kết quả: Tổng điểm Y-BOCS giảm đáng kể ở cả hai nhóm (28,9 xuống 17,7 đối với granisetron cộng với sertraline và 27,5 xuống 19,3 đối với nhóm giả dược cộng với sertraline với mức giảm lớn hơn một chút đối với nhóm granisetron cộng với sertraline), trong khi nhóm granisetron cộng với sertraline trải qua một sự sụt giảm đáng kể. điểm ám ảnh giảm nhiều hơn (Greenhouse-Geisser F(2,32,97,57) = 4,52, giá trị p = 0,01). Hơn nữa, so với nhóm dùng giả dược cộng với sertralin, tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn cao hơn đáng kể ở nhóm dùng granisetron cộng với sertralin (giá trị P < 0,01). Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được quan sát thấy ở bất kỳ nhóm nào.

Kết luận: Kết quả cho thấy rằng việc tăng granisetron của sertraline có thể làm tăng tỷ lệ đáp ứng ở những bệnh nhân mắc chứng OCD không kháng trị từ trung bình đến nặng. Các nghiên cứu sâu hơn được đề xuất về vấn đề này.