Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Glyburide

Tên danh pháp theo IUPAC

5-clo- N -[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]etyl]-2-metoxybenzamit

Nhóm thuốc

Thuốc trị đái tháo đường đường uống thuộc nhóm sulfonylurê

Mã ATC

A — Thuốc dùng trên hệ cơ dưỡng và sự chuyển hóa

A10 — Thuốc dùng trong bệnh tiểu đường

A10B — Thuốc có tác dụng làm giảm glucose máu

A10BB — Sulfonylurea

A10BB01 — Glyburide

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Nhóm C

Mã UNII

SX6K58TVWC

Mã CAS

10238-21-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 23 H 28 C l N 3 O 5 S

Phân tử lượng

494.0 g/mol

Cấu trúc phân tử

Glyburide là một N-sulfonylurea là acetohexamide trong đó nhóm acetyl được thay thế bằng nhóm 2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl. Nó có vai trò như một chất hạ đường huyết, thuốc chống loạn nhịp tim, chất ức chế EC 2.7.1.33 ( pantothenate kinase) và chất ức chế EC 3.6.3.49 ( ATPase kiểm soát độ dẫn kênh).

Nó cũng là một N-sulfonylurea và là một thành viên của nhóm monochlorobenzenes.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 122 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 33

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 169°C

Độ hòa tan trong nước: 2.06e-03 g/L

LogP: 3.754

Khả năng liên kết với protein huyết tương: 90-99%

Thời gian bán thải: 10 giờ

Bài tiết: chủ yếu là thận và ống mật

Cảm quan

Glyburide có dạng rắn, kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng.

Dạng bào chế

Viên nén với các hàm lượng lần lượt: 1,25 mg, 2,5 mg và 5 mg.

Viên nén vi hạt các hàm lượng : 1,5 mg, 3 mg, 6 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Glyburide

Glyburide nên được bảo quản ở nhiệt độ từ 15-30oC, tránh ánh sáng trực tiếp và hơi ẩm.

Để Glyburide tránh xa tầm tay trẻ em.

Nguồn gốc

Glyburide được phát triển vào năm 1966 trong một nghiên cứu hợp tác giữa Boehringer Mannheim (nay là một phần của Roche) và Hoechst (nay là một phần của Sanofi-Aventis).

Glyburide được chấp thuận sử dụng y tế tại Hoa Kỳ vào năm 1984 và có sẵn như một loại thuốc generic.

Glyburide đã được FDA chấp thuận vào ngày 1 tháng 5 năm 1984. 10 Một công thức phối hợp với metformin đã được FDA chấp thuận vào ngày 31 tháng 7 năm 2000.

Theo Theo thống kê năm 2018, đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 203 ở Hoa Kỳ với hơn 2 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Glibenclamid là một sulfonylurea thế hệ thứ hai. Glibenclamid làm tăng mức insulin trong máu do cơ chế kích thích bài tiết insulin, thông qua việc đóng các kênh kali nhạy cảm với ATP trên tế bào beta, làm tăng nồng độ ion canxi và kali nội bào.

Cơ chế cụ thể của Glyburide trong điều trị đái tháo đường là do nó ức chế kênh kali nhạy cảm với ATP (K – ATP hay Sur1-Kir6.2) trong các tế bào đảo tụy β của tuyến tụy , dẫn đến khử cực màng sinh chất của tế bào β và kích hoạt điện thế – các kênh canxi bị chặn. Dòng canxi kích hoạt giải phóng insulin từ tế bào β. Glyburide hoạt động như là một chất ức chế kênh K-ATP và chất ức chế vận chuyển băng cassette (ABC) phổ rộng ATP.

Các kênh K-ATP được phân bố rộng rãi trong cơ, tế bào beta tuyến tụy và não. Hoạt động của chúng được điều chỉnh bởi adenine nucleotide, được kích hoạt bằng cách giảm ATP và tăng ADP. Kênh K-ATP là một heterooctamer bao gồm bốn tiểu đơn vị tạo lỗ (Kir6.x) và bốn tiểu đơn vị thụ thể sulfonylurea điều hòa (Sur) được cấu tạo theo tỷ lệ 1: 1 như một tetramer (Sur-Kir6.X) 4 .

Các phức hợp này dẫn các ion kali qua màng tế bào và do đó kết hợp quá trình chuyển hóa năng lượng của tế bào với hoạt động điện của màng. Ba dạng đồng phân của Sur (Sur1, Sur2A và Sur2B) đã được nhân bản vô tính và được xác định lần lượt là các loại cơ trơn tuyến tụy, cơ tim và (mạch máu) .

Mặc dù glibenclamid giúp cải thiện sự hấp thụ glucose, nồng độ insulin nội sinh sẽ giảm dần về mức trước khi sử dụng thuốc. Ngoài tác dụng trực tiếp lên tụy, thuốc cũng giúp giảm glucose huyết thông qua các tác dụng khác. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ngoài giúp làm giảm sản xuất glucose ở gan, Glyburide còn làm tăng tính nhạy cảm của các tế bào đích ngoại biên đối với insulin.

Ứng dụng trong y học của Glyburide

Glyburide hay còn gọi là glibenclamide, là một loại thuốc được chỉ định để điều trị đái tháo đường type 2 kết hợp với chế độ ăn uống và tập thể dục. Hơn nữa Glyburide cũng có thể được sử dụng với các loại thuốc chống đái tháo đường khác.

Tác dụng lên trên mạch máu não

Tác dụng đối với mạch máu não in vivo ở người của Glyburide trước đây chưa được nghiên cứu. Trong một nghiên cứu chéo ba chiều, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, chúng tôi đã sử dụng các phương pháp 3T MRI tiên tiến để điều tra tác động của Glyburide và Công cụ mở kênh ATP levcromakalim trên lưu lượng máu não trung bình toàn cầu (CBF) và chu vi động mạch trong và ngoài sọ ở 15 tình nguyện viên khỏe mạnh. Quản lý Glyburide không làm thay đổi CBF toàn cầu trung bình và trương lực mạch máu cơ bản.

Phối hợp với metformin trong điều trị đái tháo đường tuýp 2

Thuốc Glyburide và Metformin đều thuộc nhóm thuốc sulfonylurea.

Tác dụng của Glyburide là giảm lượng đường huyết bằng cách tăng sản xuất insulin tự nhiên trong cơ thể và giảm lượng đường do gan sản xuất ra. Trong khi đó, Metformin làm tăng sử dụng glucose ở tế bào, giảm lượng đường gan tạo ra và làm chậm quá trình hấp thu đường ở ruột. Cả hai loại thuốc đều giúp khôi phục cơ chế phản ứng của cơ thể với insulin tự nhiên.

Thuốc Glyburide kết hợp với Metformin để kiểm soát lượng đường huyết cao ở những người bị bệnh đái tháo đường loại 2.

Tác dụng chống viêm

Glyburide gần đây đã được chứng minh là có vai trò trong việc điều hòa phản ứng viêm. Ngoài việc kết hợp với tiểu đơn vị để tạo thành kênh K ATP – Sur1 còn liên kết với kênh cation không chọn lọc nhạy cảm với ATP và canxi để tạo thành kênh Sur1-Trpm4. Glyburide ức chế các kênh Sur1-Trpm4 bằng cách liên kết trực tiếp với tiểu đơn vị Sur1 để bảo vệ chống lại tổn thương liên quan đến viêm trong hệ thống thần kinh trung ương (CNS). Việc kích hoạt các kênh Sur1-Trpm4 khử cực màng tế bào, có liên quan đến chết tế bào và phù não.

Glyburide làm giảm viêm thần kinh bất lợi và hậu quả hành vi trong chấn thương CNS. Hơn nữa, Glyburide thể hiện vai trò bảo vệ tổn thương do viêm gây ra ở các hệ thống khác nhau, bao gồm hô hấp , tiêu hóa , tiết niệu, tim mạch , CNS, một số bệnh chuyên khoa khác như bệnh melioidosis và tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ (IR)và sốc nhiễm trùng.

Tác dụng điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ và xuất huyết

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng Glyburide và các thuốc sulfonylurea khác làm giảm thể tích ở các vùng nhồi máu, phù nề và chuyển dạng xuất huyết, đồng thời cải thiện kết quả ở trên các mô hình động vật gặm nhấm bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ.

Các nghiên cứu hồi cứu cho thấy bệnh nhân đái tháo đường dùng thuốc sulfonylurea khi bị đột quỵ sẽ cải thiện tốt hơn nếu họ tiếp tục dùng thuốc.

Các cuộc điều tra bổ sung trong phòng thí nghiệm đã liên quan đến thụ thể Sur1 trong sinh lý bệnh của các tổn thương CNS xuất huyết.

Trong các mô hình xuất huyết dưới nhện có liên quan về mặt lâm sàng, Glyburide làm giảm các hậu quả về hành vi và viêm thần kinh bất lợi.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, Glyburide được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa mà không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Thuốc có tác dụng sau 45 – 60 phút và đạt mức tối đa trong vòng 1,5 – 3 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 4 giờ đối với dạng viên nén thông thường, hoặc 2 – 3 giờ đối với dạng vi hạt.

Thời gian tác dụng kéo dài khoảng 16 – 24 giờ (viên nén thông thường) và 12 – 24 giờ (dạng vi hạt). Ở người đái tháo đường lúc no, tác dụng giảm glucose huyết khi uống một liều đơn Glyburide buổi sáng kéo dài có thể tới 24 giờ. Có một vài chứng cứ cho thấy nồng độ Glyburide trong huyết tương cần đạt được khoảng 30 – 50 nanogam/ml để làm giảm glucose huyết.

Phân bố

Tỷ lệ liên kết với protein của Glyburide cao (90 – 99%), đặc biệt là albumin. Glyburide được bào chế dưới dạng vi hạt có sinh khả dụng tốt. Thể tích phân bố trung bình khoảng 0,125 lít/kg và thời gian bán thải 1,4 – 1,8 giờ (khoảng 0,7 – 3 giờ), có thể kéo dài ở người suy gan hoặc suy thận.

Chuyển hóa

Glibenclamid chuyển hóa hoàn toàn ở gan, chủ yếu bởi CYP3A4, tiếp theo là CYP2C9, CYP2C19, CYP3A7 và CYP3A5. Các enzym này chuyển hóa Glyburide thành 4-trans-hydroxycyclohexyl glyburide (M1), 4-cis-hydroxycyclohexyl glyburide (M2a), 3-cis hydroxycyclohexyl glyburide (M2b), 3-trans-hydroxycyclohexyl glyburide (M3), 2-trans-hydroxycyclohexyl glyburide (M4) và ethylhydroxycyclohexyl glyburide (M5). Các chất chuyển hóa M1 và M2b được tìm thấy là có hoạt tính cùng với phân tử mẹ.

Đào thải

Không giống như các sulfonylurea khác, Glyburide được bài tiết khoảng 30 – 50% qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa trong 24 giờ đầu và 50% qua mật rồi vào phân. Chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu là 4-trans-hydroxyglyburide.

Độc tính của Glyburide

Tương tự như các sulfonylurea khác, độc tính của Glyburide là hạ đường huyết nghiêm trọng, thường xảy ra khi dùng quá liều, ăn ít, tập luyện quá sức, uống rượu, hoặc khi dùng phối hợp thêm một thuốc làm giảm đường huyết khác.

Ngoài ra, theo một số các tài liệu nghiên cứu, các loại thuốc sulphonylurea còn có tác dụng phụ đối với gan. Nó hoạt động bằng cách ức chế gián tiếp enzyme Carnityl Acyl Transferase I (CAT-I) có trong ty thể. Điều này làm ngăn chặn việc vận chuyển các acid béo chuỗi dài vào ty thể để oxy hóa beta.

Tính an toàn

Glyburide có thể làm tăng cân ( từ 2-5kg) do làm tăng tiết insulin, dẫn đến tăng sức thèm ăn.

Phải theo dõi đều đặn lượng glucose trong nước tiểu và trong máu (lúc đói) để xác định liều tối thiểu có hiệu quả hoặc thất bại trong điều trị ngay từ đầu hoặc thất bại thứ phát.

Người thiếu hụt G6PD khi sử dụng Glyburide có nguy cơ bị tan hồng cầu (thiếu máu huyết tán).

Thận trọng khi dùng Glyburide vì có mẫn cảm chéo giữa các sulfonylurea, sulfonamid.

Lưu ý khi sử dụng Glyburide

Glyburide là thuốc được chỉ định trong điều trị đái tháo đường typ 2, do đó không được sử dụng trong đái tháo đường typ 1.

Không được dùng thuốc ở người bệnh đái tháo đường khi có các biến chứng nhiễm toan ceton, hôn mê hoặc khi có stress (sốt cao, chấn thương hoặc nhiễm khuẩn nặng).

Không được dùng thuốc khi xảy ra các đợt diễn biến cấp của bệnh đái tháo đường mạn tính.

Ở người bệnh mắc kèm tổn thương gan hoặc thận nặng, thiếu dinh dưỡng nặng, dưới 18 tuổi và phụ nữ mang thai hoặc cho con bú, chống chỉ định sử dụng Glyburide.

Tương tác của Glyburide với thuốc khác

Có tổng cộng 473 thuốc được biết là có tương tác với Glyburide, trong đó 20 tương tác ở mức độ nghiêm trọng, 414 tương tác ở mức trung bình và 39 tương tác không đáng kể.

Thuốc	Tương tác
Acebutolol	Sử dụng acebutolol nói riêng và các thuốc chẹn beta khác nói chung có thể làm tăng nguy cơ, mức độ nghiêm trọng và / hoặc thời gian hạ đường huyết ở những bệnh nhân dùng Glyburide và một số thuốc trị đái tháo đường khác. Ngoài ra, thuốc chẹn beta có thể che dấu một số triệu chứng của hạ đường huyết như run, đánh trống ngực và tim đập nhanh, khiến việc nhận biết cơn sắp tới trở nên khó khăn hơn.
Asenapine	Asenapine có thể cản trở việc kiểm soát đường huyết và làm giảm hiệu quả của Glyburide nói riêng và các thuốc điều trị tiểu đường khác nói chung.
Ciprofloxacin	Các loại thuốc như ciprofloxacin đôi khi có thể làm tăng đường huyết và hạ đường huyết. Các trường hợp hạ đường huyết nghiêm trọng dẫn đến hôn mê và thậm chí tử vong, đặc biệt là ở người cao tuổi và bệnh nhân có vấn đề về thận hoặc nhiễm trùng nặng do sử dụng insulin hoặc các loại thuốc tiểu đường khác thường gây hạ đường huyết.
Chloroquine	Sử dụng chloroquine cùng với Glyburide hoặc một số loại thuốc điều trị đái tháo đường khác có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết hoặc khiến lượng đường trong máu thấp.
Rifampin	Rifampin có thể làm giảm nồng độ của Glyburide trong máu, khiến cho thuốc kém hiệu quả hơn trong điều trị bệnh đái tháo đường.

Một vài nghiên cứu của Glyburide trong Y học

Glyburide có an toàn trong thai kỳ không?

Trừu tượng

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 22/02/2023
2. Drugbank, Glyburide, truy cập ngày 22/02/2023
3. Pubchem, Glyburide, truy cập ngày 22/02/2023.
4. Kimber-Trojnar, Z., Marciniak, B., Patro-Malysza, J., Skorzynska-Dziduszko, K., Poniedzialek-Czajkowska, E., Mierzynski, R., … & Oleszczuk, J. (2014). Is glyburide safe in pregnancy?. Current Pharmaceutical Biotechnology, 15(1), 100-112.
5. Al-Karagholi, M. A. M., Ghanizada, H., Nielsen, C. A. W., Ansari, A., Gram, C., Younis, S., … & Ashina, M. (2021). Cerebrovascular effects of Glyburide investigated using high-resolution magnetic resonance imaging in healthy volunteers. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 41(6), 1328-1337.
6. Zhang, G., Lin, X., Zhang, S., Xiu, H., Pan, C., & Cui, W. (2017). A protective role of Glyburide in inflammation-associated injury. Mediators of inflammation, 2017.