Glipizide

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Glipizide

Tên danh pháp theo IUPAC

N-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-5-methylpyrazine-2-carboxamide

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A10 – Thuốc chống đái tháo đường

A10B – Thuốc uống giảm Glucose máu

A10BB – Các Sulfonylureas, dẫn xuất của Urê

A10BB07 – Glipizide

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai:

Nhóm C

Mã UNII

X7WDT95N5C

Mã CAS

29094-61-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H27N5O4S

Phân tử lượng

445,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Glipizide là một N-sulfonylurea, một dẫn xuất của pyrazine, một amide thơm và là một amide axit monocarboxylic. Trong đó (nhóm 5-chloro-2-methoxybenzoyl được thay thế bằng nhóm carbonyl (5-methylpyrazin-2-yl).

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/image/imgsrv.fcgi?cid=3478&t=l

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 139 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 208 – 209°C

Độ tan trong nước: 37,2 mg/L

Hằng số phân ly pKa: 5,9

Chu kì bán hủy: 2 – 5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: Khoảng 98 – 99%, chủ yếu với albumin

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 605,8 cm-1

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/rest/pug_view/data/key/4497199_1

Cảm quan

Glipizide thường có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, tan được trong nước.

https://image.made-in-china.com/202f0j00UMshLgpEFTrG/99-Pharmaceutical-Grade-Glipizide-Antidiabetic-Medicine-Glipizide-Powder-API-Raw-Material-Glipizide.jpg

Dạng bào chế

Viên nén: 5 mg, 10 mg.

Viên giải phóng chậm: 5 mg, 10 mg.

https://dvmed.com/assets/images/60505-0141-00.jpg

https://s.yimg.com/aah/yhst-135855760451349/glipizide-10mg-100-tabs-manufacture-may-vary-29.jpg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén glipizide nên được bảo quản trong lọ kín, tránh ánh sáng, và nhiệt độ dưới 30 °C.

Nguồn gốc

Năm 1969, glipizide được cấp bằng sáng chế và được giới thiệu lần đầu tiên tại Hoa Kỳ vào năm 1984. Theo đó, glipizide được FDA chấp thuận vào năm 1994, có sẵn ở dạng viên nén giải phóng kéo dài dưới tên thương hiệu Glucotrol, cũng như kết hợp với metformin dưới tên thương hiệu Metaglip. Đến năm 2019, đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 54 tại Hoa Kỳ, với hơn 13 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Glipizide cũng giống như các thuốc sulfonylurea khác, là một chất kích thích tiết insulin từ tế bào beta tuyến tụy, do đó làm tăng nồng độ insulin trong huyết tương và dẫn đến hạ đường huyết. Nếu các tế bào beta tuyến tụy không còn hoạt động, tác dụng điều trị của glipizide cũng không hiệu quả.

Cơ chế chính xác của tác dụng hạ đường huyết chưa được hiểu đầy đủ, tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy, glipizide liên kết với thụ thể sulfonylurea nói chung được biểu hiện trên màng sinh chất tế bào beta tuyến tụy, dẫn đến đóng kênh kali nhạy cảm với ATP và giảm độ dẫn kali. Điều này gây ra sự khử cực tế bào beta tuyến tụy và mở các kênh canxi nhạy cảm với điện thế, thúc đẩy dòng ion canxi. Khi nồng độ ion canxi trong tế bào tăng lên trong tế bào beta sẽ kích thích sự bài tiết các hạt insulin hay còn gọi là xuất bào.

Ngoài tác dụng chính trên tuyến tụy, glipizide còn có tác dụng sinh học khác bên ngoài tuyến tụy, hay còn gọi là “tác dụng ngoại tụy”, cũng góp phần vào tác dụng làm giảm đường huyết. Theo đó, glipizide làm tăng tính nhạy cảm của các tế bào đích ngoại biên với insulin và giảm tân tạo glucose ở gan. Mặt khác, các nghiên cứu cũng cho thấy glipizid làm tăng tác dụng ngoại vi của insulin ở vị trí hậu thụ thể (có thể trong tế bào) và được xem là cơ chế tác dụng chính của liệu pháp kéo dài.

Trên cơ sở trọng lượng, glipizide là một trong những thuốc sulfonylurea có tác dụng điều trị đái tháo đường mạnh nhất. 1 liều hàng ngày glipizide 5 mg tương đương với liều hàng ngày của acetohexamide 500 mg, clorpropamide hoặc tolazamide 250 mg, glyburid 2,5 – 5 mg, hoặc tolbutamid 0,5 – 1 g.

Chỉ định trong y học

Glipizide được chỉ định trong điều trị đái tháo đường typ 2 (không phụ thuộc insulin) khi không kiểm soát được lượng đường huyết bằng chế độ ăn và luyện tập thông thường.

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu glipizide qua đường tiêu hóa là đồng nhất, nhanh chóng và hoàn toàn về cơ bản. Chuyển hóa lần đầu của glipizide rất ít và sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc khi uống khoảng từ 80 – 100%. Sau khi uống liều 5 mg, thuốc có mặt trong huyết tương trong vòng 15 – 30 phút và nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 310 – 450 nanogam/ml, thường đạt được trong vòng 1 – 3 giờ (dao động 1 – 6 giờ), chậm hơn 20 – 40 phút ở người no so với người đói.

Nếu uống viên glipizide giải phóng chậm, thời gian đạt được nồng độ ổn định của glipizid trong huyết tương chậm hơn khoảng 1 – 2 ngày ở người cao tuổi. Ở người bình thường, vào ngày thứ năm sau khi uống, thuốc mới đạt được nồng độ ổn định trong huyết tương.

Phân bố

Khả năng phân bố của glipizide ở người chưa được biết rõ, tuy nhiên sau khi tiêm tĩnh mạch glipizide cho chuột, nồng độ thuốc cao nhất đạt được ở gan và máu còn nồng độ thấp hơn được tìm thấy ở phổi, thận, tuyến thượng thận, cơ tim, tuyến nước bọt, mỡ sau vai. Ngoài ra không phát hiện được thuốc ở não hoặc tủy sống.

Ở người, một lượng nhỏ thuốc được tìm thấy ở mật và một lượng rất nhỏ trong hồng cầu và nước bọt. Không rõ glipizid có vào sữa mẹ không nhưng các thuốc sulfonylurea khác đã được chứng minh là đi qua nhau thai và đi vào sữa mẹ, do đó không thể loại trừ nguy cơ tiềm ẩn của glipizide ở thai nhi hoặc trẻ sơ sinh.

Thể tích phân bố ở gian trung tâm là 4,2 – 4,6 lít (dao động: 3,5 – 13,2 lít) và ở trạng thái ổn định khoảng 10,2 – 11,7 lít (dao động: 4,6 – 15,1 lít), điều này cho thấy thuốc phân bố chủ yếu vào dịch ngoài tế bào.

Ở nồng độ 9 – 612 nanogam/ml, tỷ lệ glipizide gắn vào protein huyết tương khoảng 92 – 99%. Mặc dù ái lực của glipizide với albumin huyết thanh yếu hơn so với glyburide nhưng có cùng cơ chế là chủ yếu gắn vào protein không do ion, do đó glipizide có thể ít bị đẩy ra khỏi vị trí gắn bởi các thuốc khác gắn mạnh vào protein có tính chất ion.

Chuyển hóa

Glipizide chịu sự chuyển hóa ở gan, trong đó các chất chuyển hóa chính của nó được hình thành từ quá trình hydroxyl hóa thơm. Các chất chuyển hóa chính này được báo cáo là không hoạt động về mặt dược lý. Ngược lại, dẫn xuất acetylaminoethyl benzine được hình thành dưới dạng chất chuyển hóa phụ chiếm ít hơn 2% liều ban đầu và được báo cáo là có hoạt tính hạ đường huyết cao hơn từ 1/10 đến 1/3 so với hợp chất gốc.

Thời gian bán thải cuối cùng của glipizide trung bình 3 – 4,7 giờ (dao động: 2 – 7,3 giờ) và của toàn bộ chất chuyển hóa dao động từ 2 đến 6 giờ hoặc có thể kéo dài trên 20 giờ ở người có chức năng thận kém.

Thải trừ

Glipizide và các chất chuyển hóa được đào thải chủ yếu vào nước tiểu trong vòng 6 – 24 giờ đầu sau khi uống, chỉ có một lượng rất nhỏ có thể đào thải vào phân dưới dạng không đổi.

Độc tính ở người

Tất cả các sulfonylurea bao gồm glipizide đều có thể gây hạ đường huyết nghiêm trọng, các biểu hiện bao gồm hôn mê, co giật hoặc suy giảm thần kinh khác. Nếu xảy ra tình trạng hạ đường huyết, cần phải điều trị ngay lập tức bằng glucagon hoặc đường tĩnh mạch và theo dõi chặt chẽ trong tối thiểu 24 đến 48 giờ vì hạ đường huyết có thể tái phát sau khi hồi phục lâm sàng rõ ràng. Các triệu chứng hạ đường huyết nhẹ mà không mất ý thức hoặc các dấu hiệu thần kinh nên được điều trị bằng đường uống.

Tương tự, glipizide cũng như các sulfonylurea khác đều có thể làm tăng cân (từ 2-5kg) do làm tăng tiết insulin, dẫn đến tăng sức thèm ăn.

Ngoài ra, trong thời gian điều trị bằng glipizide người bệnh có thể gặp phải triệu chứng vàng da ứ mật hoặc các tác dụng phụ về da kéo dài, khi đó phải ngưng sử dụng glipizide.

Lưu ý khi sử dụng Glipizide

Glipizide là thuốc được chỉ định trong điều trị đái tháo đường typ 2, do đó không được sử dụng ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1.

Ở người bệnh suy gan hoặc thận nặng, đái tháo đường thiếu niên hoặc đái tháo đường có biến chứng nhiễm toan ceton, tiền hôn mê không được sử dụng glipizide.

Ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú, hoặc ở bệnh nhân sắp làm phẫu thuật phải ngưng sử dụng glipizide và chuyển sang dùng insulin thay thế.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 450 thuốc được biết là có tương tác với glipizide, trong đó 19 tương tác có mức độ nghiêm trọng, 393 tương tác ở mức trung bình và 38 tương tác không đáng kể.

Thuốc	Tương tác
Aminolevulinic acid	Sử dụng axit aminolevulinic kết hợp với glipizide có thể làm tăng tính nhạy cảm của da với ánh sáng, dẫn đến nguy cơ bị cháy nắng nghiêm trọng.
Fluconazole	Sử dụng fluconazole kết hợp với glipizide có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của glipizide, do đó có thể dẫn tới tình trạng hạ đường huyết nghiêm trọng.
Levofloxacin	Các loại thuốc như levofloxacin đôi khi có thể ảnh hưởng đến mức đường huyết (cả tăng đường huyết và hạ đường huyết). Do đó khi sử dụng kết hợp với glipizide nói riêng và các thuốc điều trị đái tháo đường khác có thể gây hạ đường huyết nghiêm trọng, dẫn đến hôn mê và thậm chí tử vong.
Cimetidine	Sử dụng cimetidine đồng thời có thể làm tăng tác dụng của glipizide, khiến cho nồng độ đường trong máu ở mức quá thấp.
Albuterol	Sử dụng albuterol đồng thời có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của glipizide nói riêng và các thuốc chống đái tháo đường khác nói chung.

Một vài nghiên cứu của Glipizide trong Y học

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG CỦA GLIPIZIDE

Dược lý lâm sàng của glipizide và các sulfonylurea khác được xem xét ngắn gọn. Đánh giá lại dữ liệu của Chương trình Đái tháo đường của Nhóm Đại học cho thấy rằng sulfonylurea không làm tăng tỷ lệ tử vong do tim mạch. Thay vào đó, một nghiên cứu dài hạn về các đối tượng bị rối loạn dung nạp glucose chỉ ra rằng sulfonylurea làm giảm tần suất mắc bệnh tim mạch và có thể trì hoãn hoặc thậm chí ngăn chặn sự phát triển của rối loạn dung nạp glucose để biểu hiện bệnh tiểu đường. Có khả năng là tất cả các sulfonylurea đều có (các) cơ chế hoạt động chính giống nhau nhưng chúng khác nhau về hiệu lực và dược động học, dẫn đến sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng. Do đó, glipizide và glibenclamide (glyburide) mạnh hơn nhiều so với tolbutamide và chlorpropamide. Glipizide có tác dụng hấp thu và bắt đầu nhanh nhất, cũng như thời gian bán thải và thời gian tác dụng ngắn nhất; do đó nguy cơ hạ đường huyết kéo dài là vài phút. Glipizide có sinh khả dụng hoàn toàn và tác dụng hạ đường huyết của nó được cải thiện khi dùng trước bữa ăn sáng. Glipizide có thể được dùng một lần mỗi ngày mà không làm mất hiệu quả điều trị.

Tài liệu tham khảo

1. Ricardo Correa, Glipizide, National Library of Medicine. Truy cập ngày 25 tháng 3 năm 2024.

2. Melander, A., & Wåhlin-Boll, E. (1983). Clinical pharmacology of glipizide. The American journal of medicine, 75(5B), 41–45. https://doi.org/10.1016/0002-9343(83)90252-8

3. Pubchem, Glipizide, truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2022.