Frovatriptan
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
(6R)-6-(methylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazole-3-carboxamide
Nhóm thuốc
Nhóm thuốc chủ vận thụ thể 5-HT1B/1D được sử dụng để điều trị chứng đau nửa đầu.
Mã ATC
N — Thuốc tác động lên trên thần kinh
N02 — Thuốc làm giảm đau
N02C — Các loại thuốc dùng trong đau nửa đầu
N02CC — Chất chủ vận chọn lọc trên serotonin (5HT1)
N02CC07 — Frovatriptan
Mã UNII
H82Q2D5WA7
Mã CAS
158747-02-5
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 14 H 17 N 3 O
Phân tử lượng
243.30 g/mol
Cấu trúc phân tử
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 3
Số liên kết hydro nhận: 2
Số liên kết có thể xoay: 2
Diện tích bề mặt tôpô: 70,9 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 18
Các tính chất đặc trưng
Độ hòa tan: Trong nước,1,9X10+4 mg/L ở 25 °C (est)
Áp suất hơi: 3,7X10-9 mmHg ở 25 °C (est)
LogP: 0.9
Hằng số Định luật Henry: 6,2X10-13 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)
Hằng số phân ly: pKa = 10,6
Cảm quan
Frovatriptan thường được sử dụng dưới dạng muối Frovatriptan succinate là một loại bột màu trắng đến trắng nhạt, có khả năng hòa tan trong nước.
Dạng bào chế
Viên nén với hàm lượng 2.5mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Frovatriptan
Bảo quản Frovatriptan trong điều kiện nhiệt độ thích hợp từ 15-30oC. Tránh ánh sáng trực tiếp chiếu vào sản phẩm Frovatriptan.
Để Frovatriptan tránh xa tầm tay của trẻ nhỏ.
Nguồn gốc
Frovatriptan , được bán dưới tên thương hiệu Frova , là một loại thuốc triptan do Vernalis phát triển để điều trị chứng đau nửa đầu và để ngăn ngừa chứng đau nửa đầu trong thời kỳ kinh nguyệt trong thời gian ngắn. Sản phẩm được cấp phép cho Endo Pharmaceuticals ở Bắc Mỹ và Menarini ở Châu Âu.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Các triệu chứng đau đầu và mất ngủ trong chứng đau nửa đầu được cho là phát sinh từ việc kích hoạt hệ thống mạch máu sinh ba và sau đó giải phóng các neuropeptide vận mạch, dẫn đến giãn mạch máu màng não, thoát mạch protein huyết tương và nhạy cảm với các tế bào thần kinh sinh ba trung tâm.
Frovatriptan là chất chủ vận thụ thể triptan 5-HT thế hệ thứ hai liên kết với ái lực cao với các thụ thể 5-HT 1B và 5-HT 1D . Nó khác biệt về mặt cấu trúc, nhưng có liên quan về mặt dược lý với các chất chủ vận thụ thể 5-HT 1B/1D chọn lọc khác . Frovatriptan không có tác dụng đáng kể đối với GABA Hoạt động của kênh trung gian và không có ái lực đáng kể đối với các vị trí gắn kết với benzodiazepine.
Frovatriptan được cho là tác động lên các động mạch ngoài não, nội sọ và ức chế sự giãn nở quá đà của các động mạch này trong các chứng đau nửa đầu. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng chứng đau nửa đầu có thể do sưng các mạch máu xung quanh não. Frovatriptan làm dịu cơn đau liên quan đến chứng đau nửa đầu bằng cách thu hẹp các mạch máu này. Frovatriptan có một trong những ái lực cao nhất đối với 5-HT 1B của chất chủ vận triptan thế hệ thứ hai.
Ba hành động dược lý riêng biệt có liên quan đến tác dụng chống đau nửa đầu của triptans:
(1) kích thích các thụ thể 5-HT 1D tiền synap , có tác dụng ức chế cả giãn mạch màng cứng và viêm;
(2) ức chế trực tiếp tính dễ bị kích thích của tế bào nhân sinh ba thông qua chủ vận thụ thể 5-HT 1B/1D trong thân não
(3) co mạch màng não, màng cứng, mạch não hoặc màng não do chủ vận thụ thể 5-HT 1B mạch máu
Ứng dụng trong y học của Frovatriptan
Frovatriptan được ứng dụng trong điều trị chứng đau nửa đầu là chủ yếu. Thuốc giúp giảm các triệu chứng đau đầu và đau nửa đầu khác (bao gồm buồn nôn, nôn mửa hay nhạy cảm với ánh sáng hoặc âm thanh).
Về dược động học, Frovatriptan ảnh hưởng đến serotonin, điều này gây thu hẹp đến các mạch máu trong não.
Frovatriptan cũng có thể làm giảm đau bằng sự ảnh hưởng đến một số dây thần kinh có trong não.
Tác dụng của Frovatriptan là cục bộ, không có tác dụng ngăn ngừa chứng đau nửa đầu trong tương lai, tái phát hoặc làm giảm các tần suất bạn bị đau nửa đầu.
Dược động học
Hấp thu
Frovatriptan được hấp thu nhanh chóng từ tá tràng, nhưng sinh khả dụng qua đường uống thấp.
Phân bố
Khối lượng phân bố 4,2 L/kg [nam] và 3 L/kg [nữ]
Liên kết với protein huyết thanh thấp (khoảng 15%).
Liên kết thuận nghịch với các tế bào máu ở trạng thái ổn định là khoảng 60%.
Chuyển hóa
Trong ống nghiệm, cytochrom P450 1A2 dường như là enzym chính tham gia vào quá trình chuyển hóa frovatriptan thành một số chất chuyển hóa bao gồm frovatriptan hydroxyl hóa, N-acetyl desmethyl frovatriptan, N-acetyl desmethyl frovatriptan hydroxyl hóa và desmethyl frovatriptan, và một số chất chuyển hóa nhỏ khác. Desmethyl frovatriptan có ái lực thấp hơn đối với các thụ thể 5-HT 1B/1D so với hợp chất gốc.
Chất chuyển hóa N-acetyl desmethyl không có ái lực quá lớn với các thụ thể 5-HT.
Hoạt động của các chất chuyển hóa khác vẫn chưa có báo cáo.
Đào thải
Các hợp chất được đánh dấu phóng xạ bài tiết trong nước tiểu là frovatriptan không đổi, frovatriptan hydroxyl hóa, N-acetyl desmethyl frovatriptan hydroxyl hóa, N-acetyl desmethyl frovatriptan và desmethyl frovatriptan và một số chất chuyển hóa nhỏ khác. Dưới 10% frovatriptan được bài tiết qua nước tiểu sau khi uống.
Thời gian bán thải: 26 giờ
Tính an toàn của Frovatriptan
Dữ liệu từ 1.702 bệnh nhân trong hai thử nghiệm Giai đoạn III dùng frovatriptan 2,5 mg để điều trị các cơn đau nửa đầu cấp tính và 1.487 phụ nữ trong ba thử nghiệm Giai đoạn III dùng frovatriptan để điều trị dự phòng ngắn hạn bệnh đau nửa đầu đã được xem xét để đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của Frovatriptan.
Các phản ứng bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất sau khi điều trị cấp tính bằng frovatriptan bao gồm buồn nôn, chóng mặt, mệt mỏi và nhức đầu, thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình.
Độc tính của Frovatriptan
Chưa có báo cáo về bất kỳ bệnh nhân nào dùng quá liều Frovatriptan. Liều duy nhất tối đa của frovatriptan được cung cấp cho bệnh nhân nam và nữ mắc chứng đau nửa đầu là 40 mg (gấp 16 lần liều lâm sàng) và liều duy nhất tối đa được cung cấp cho đối tượng nam khỏe mạnh là 100 mg (gấp 40 lần liều lâm sàng) mà không có tác dụng phụ đáng kể.
Tương tác của Frovatriptan với thuốc khác
Frovatriptan không là chất ức chế enzym monoamine oxidase (MAO) ở người hoặc hệ thống cytochrom P450 (isozyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) trong ống nghiệm ở nồng độ cao hơn từ 250 đến 500 lần so với nồng độ cao nhất trong máu được quan sát thấy ở người với liều 2,5 mg.
Không quan sát thấy sự cảm ứng của các enzym chuyển hóa thuốc sau khi dùng nhiều liều frovatriptan cho chuột hoặc bổ sung cho tế bào gan người trong ống nghiệm. Mặc dù chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được thực hiện, nhưng không chắc rằng frovatriptan sẽ ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa của các thuốc dùng đồng thời được chuyển hóa theo các cơ chế này.
Thuốc tránh thai đường uống: Phân tích hồi cứu dữ liệu dược động học từ phụ nữ trong các thử nghiệm cho thấy Cmax và AUC trung bình của frovatriptan ở những đối tượng dùng thuốc tránh thai cao hơn 30% so với những người không dùng thuốc tránh thai đường uống.
Ergotamine: AUC và Cmax của frovatriptan (liều 2 x 2,5 mg) giảm khoảng 25% khi dùng chung với ergotamine tartrate.
Propranolol: Propranolol làm tăng AUC của frovatriptan 2,5 mg ở nam giới lên 60% và ở nữ giới lên 29%. Cmax của frovatriptan tăng 23% ở nam và 16% ở nữ khi có propranolol. Tmax cũng như thời gian bán hủy của frovatriptan, mặc dù dài hơn một chút ở phụ nữ, không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời propranolol .
Moclobemide: Đặc tính dược động học của frovatriptan không bị ảnh hưởng khi dùng một liều uống duy nhất frovatriptan 2,5mg cho các đối tượng nữ khỏe mạnh đang dùng chất ức chế MAO A, moclobemide, với liều uống 150 mg, 2 lần trong 8 ngày.
So sánh hiệu quả với các “triptan” khác
Các nghiên cứu có đối chứng với giả dược so sánh frovatriptan 2,5 mg với almotriptan 12,5 mg, rizatriptan 10 mg hoặc zolmitriptan 2,5 mg.
Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng frovatriptan hoặc triptan so sánh và được hướng dẫn điều trị càng sớm càng tốt sau khi bắt đầu đau nửa đầu.
Tỷ lệ các đợt không đau sau 2 giờ là 30% với frovatriptan và 34% với các thuốc so sánh
Giảm đau trong 2 giờ là 55% đối với frovatriptan và 59% đối với thuốc so sánh.
Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát thấp hơn đáng kể sau khi điều trị bằng frovatriptan (27%) so với nhóm đối chứng (40%) ( P <0,001).
Trong một nghiên cứu so sánh trực tiếp, frovatriptan được dung nạp tốt hơn so với sumatriptan 100 mg.
Trong các nghiên cứu so sánh với almotriptan, rizatriptan và zolmitriptan, ít tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc hơn được báo cáo sau khi điều trị bằng frovatriptan ( P <0,05), đặc biệt là các triệu chứng tim mạch.
Một vài nghiên cứu của Frovatriptan trong Y học
Frovatriptan 2,5 mg cộng với dexketoprofen (25 mg hoặc 37,5 mg) trong chứng đau nửa đầu liên quan đến kinh nguyệt. Subanalysis từ một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên.
Mục đích
Mục đích của bài viết này là điều tra hiệu quả và độ an toàn của frovatriptan cộng với dexketoprofen 25 hoặc 37,5 mg (tương ứng là FroDex 25 hoặc FroDex37,5) so với frovatriptan 2,5 mg (Frova) trong chứng đau nửa đầu liên quan đến kinh nguyệt (MRM).
Mục đích
Mục đích của bài viết này là phân tích một nhóm nhỏ gồm 76 phụ nữ đã điều trị một cuộc tấn công MRM trong nghiên cứu nhóm song song, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm này.
Phương pháp
Tiêu chí chính là tỷ lệ bệnh nhân hết đau (PF) sau hai giờ. Các tiêu chí phụ bao gồm giảm đau (PR) sau hai giờ và không đau kéo dài 48 giờ (SPF).
Kết quả
Tỷ lệ PF sau hai giờ là 29% với Frova, 48% với FroDex25 và 64% với FroDex37.5 (p < 0,05). PR sau hai giờ là Frova 52%, FroDex25 81% và FroDex37,5 88%, trong khi SPF 48 giờ là 18% với Frova, 30% với FroDex25 và 44% với FroDex37,5.
Kết luận
Kết hợp frovatriptan+dexketoprofen tạo ra tỷ lệ PF cao hơn sau hai giờ so với Frova trong khi vẫn duy trì hiệu quả sau 48 giờ. Hồ sơ dung nạp là tương đương.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Frovatriptan, truy cập ngày 20/02/2023
- Pubchem, Frovatriptan, truy cập ngày 20/02/2023.
- MacGregor, E. A. (2014). A review of frovatriptan for the treatment of menstrual migraine. International Journal of Women’s Health, 523-535.
- Balbisi, E. A. (2006). Frovatriptan: a review of pharmacology, pharmacokinetics and clinical potential in the treatment of menstrual migraine. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2(3), 303-308.
- Allais, G., Bussone, G., Tullo, V., Cortelli, P., Valguarnera, F., Barbanti, P., … & Benedetto, C. (2015). Frovatriptan 2.5 mg plus dexketoprofen (25 mg or 37.5 mg) in menstrually related migraine. Subanalysis from a double-blind, randomized trial. Cephalalgia, 35(1), 45-50.