Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Fosinopril

Tên danh pháp theo IUPAC

Axit (2 S ,4 S )-4-xyclohexyl-1-[2-[(2-metyl-1-propanoyloxypropoxy)-(4-phenylbutyl)phosphoryl]axetyl]pyrrolidin-2-cacboxylic

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn ACE có nhóm phosphorus-, thuốc điều trị tăng huyết áp

Mã ATC

C — Thuốc dùng cho hệ tim mạch

C09 — Tác nhân lên hệ renin-angiotensin

C09A — Các tác nhân ức chế ACE đơn chất

C09AA — Tác nhân ức chế men chuyển đơn chất

C09AA09 — Fosinopril

Mã UNII

R43D2573WO

Mã CAS

98048-97-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 30 H 46 N O 7 P

Phân tử lượng

563.7 g/mol

Cấu trúc phân tử

Fosinopril là dẫn xuất N-acyl chứa este phosphinate của (4S)-cyclohexyl-L-proline. Nó được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và suy tim. Là một tiền thuốc, nó bị thủy phân in vivo thành axit phosphonic tương ứng, fosinoprilat , là chất chuyển hóa có hoạt tính.

Nó có vai trò là chất ức chế peptidyl-dipeptidase A, tiền chất và thuốc hạ huyết áp. Nó là một este photphin và một dẫn xuất L-proline . Nó có chức năng liên quan đến một fosinoprilat . Nó là một axit liên hợp của một fosinopril (1-).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 15

Diện tích bề mặt tôpô: 110 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 39

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 149 – 153°C

Độ hòa tan trong nước: 1,01e-03 g/L

LogP: 6.3

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 87%

Sinh khả dụng: ~36”%

Thời gian bán thải: 12 giờ

Cảm quan

Không có quá nhiều thông tin về cảm quan của Fosinopril, tuy nhiên được biết Fosinopril thường được dùng dưới dạng muối ở thể bột rắn.

Dạng bào chế

Viên nén với hàm lượng: 10mg, 20mg

Dạng phối hợp với hydrochlorothiazide: 10mg/12.5mg, 20mg/12.5mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Fosinopril

Ở bất kỳ dạng bào chế nào, Fosinopril cũng cần được bảo quản ở nhiệt độ thích hợp dưới 30oC, ở nơi không ẩm ướt, tránh ánh sáng, côn trùng và đặc biệt cẩn thận không để trong tầm với của trẻ em.

Nguồn gốc

Fosinopril là chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và một số dạng suy tim mãn tính .

Fosinopril là thuốc ức chế men chuyển chứa phosphonate duy nhất được bán trên thị trường, bởi Bristol-Myers Squibb dưới tên thương mại Monopril.

Fosinopril là một tiền thuốc theo tầng. Vị trí đặc biệt của loại thuốc giúp phân biệt nó với các thành viên khác của nhóm thuốc ức chế men chuyển là loại thuốc được phát triển đặc biệt để sử dụng cho bệnh nhân suy thận.

Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1980 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1991.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Fosinoprilat hoạt động như một chất ức chế cạnh tranh của ACE, một peptidyl dipeptidase là một phần của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS). RAAS là một cơ chế cân bằng nội môi điều chỉnh huyết áp, cân bằng nước và cân bằng điện giải.

Trong quá trình kích thích giao cảm hoặc khi huyết áp hoặc lưu lượng máu thận giảm, renin được giải phóng từ các tế bào juxtaglomerular ở thận. Trong máu, renin tách angiotensinogen để tạo thành angiotensin I (ATI), sau đó được ACE chuyển đổi thành angiotensin II (ATII).

ATII làm tăng huyết áp bằng một số cơ chế.

Những thay đổi trên chức năng thận

Khi được kích thích, aldosterone được tiết ra từ vỏ thượng thận và di chuyển đến ống phức tạp xa (DCT) và thu thập ống dẫn của nephron, tăng cường quá trình tái hấp thu natri và nước bằng cách tăng số lượng kênh natri và natri-kali ATPase trên màng tế bào.

Ngoài ra, hormone angiotensin II (ATII) kích thích bài tiết vasopressin (còn được gọi là hormone chống bài niệu hoặc ADH) từ tuyến yên sau. ADH sau đó hoạt động trên DCT và ống thu thập bằng cách chèn các kênh aquaporin-2 trên bề mặt đỉnh của chúng, kích thích sự tái hấp thu nước từ thận.

ATII làm tăng huyết áp thông qua co mạch trực tiếp.

Mức độ co mạch phụ thuộc vào lượng Ca2+ có sẵn trong dịch nội bào. ATII gây co mạch bằng cách tăng lượng Ca2 + trong dịch nội bào, dẫn đến sự gia tăng Ca2 + xâm nhập qua các kênh dihydropyridine và chất trung gian của ATI từ dự trữ nội bào. Sự co mạch mạnh nhất xảy ra trong các tiểu động mạch, đặc biệt là ở thận.

Hoạt động bài tiết natri

Huyết áp động mạch là một yếu tố quan trọng trong việc xác định bài tiết natri. Chế độ ăn ít natri kích thích giải phóng renin và ATII. Do đó, ức chế hệ thống RAA sẽ dẫn đến hạ huyết áp nghiêm trọng ở bệnh nhân thiếu natri.

Ngoài những tác dụng chính này, các chất ức chế men cũng ức chế sự chuyển đổi nhanh chóng của ATI thành ATII và chống lại sự gia tăng huyết áp do RAAS gây ra. ACE (còn được gọi là kininase II) cũng tham gia vào quá trình bất hoạt bradykinin, một thuốc giãn mạch. Do đó, ức chế sự bất hoạt của bradykinin sẽ làm tăng nồng độ bradykinin trong cơ thể và duy trì tác dụng giãn mạch và hạ huyết áp của Fosinopril.

Ứng dụng trong y học của Fosinopril

Fosinopril có tác dụng chính trong điều trị cho các bệnh nhân tăng huyết áp, tác dụng này có thể sẽ được tăng lên khi phối hợp điều trị chung với các thuốc lợi tiểu.

Ngoài ra, Fosinopril cũng được dùng trong điều trị cho các bệnh nhân mắc suy tim xung huyết ( làm giảm các triệu chứng hoặc điều trị tại bệnh viện). Giảm được các biến cố nguy hiểm cho bệnh nhân bị suy tim.

Tác dụng an toàn cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Động học liều đơn của fosinopril, một chất ức chế men chuyển chứa phốt pho mới và diacid hoạt động của nó là fosinoprilat, đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng và ở những người có chức năng thận bình thường.

Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 14 C-fosinoprilat (7,5 mg), độ thanh thải toàn bộ cơ thể của fosinoprilat ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường lớn hơn đáng kể (p < 0,05) so với bệnh nhân suy thận nhưng không liên quan đến mức độ suy thận ở bệnh nhân. với giá trị thanh thải creatinine từ 11 đến 72 ml/phút/1,73 m2 .

Sự giảm độ thanh thải ở thận được bù đắp bằng sự gia tăng độ thanh thải ở gan, do đó độ thanh thải toàn phần được duy trì. Sau khi uống 14C-fosinopril (10 mg), động học huyết tương và sinh khả dụng của fosinoprilat là tương tự nhau ở ba nhóm bệnh nhân suy thận.

Sự thải trừ kép của fosinoprilat qua gan và thận giúp phân biệt fosinopril với các thuốc ức chế men chuyển khác và cũng giúp thuốc này trở nên an toàn hơn so với các thuốc ức chế men chuyển khác trên bệnh nhân suy thận.

Tác dụng giảm biến cố ở bệnh nhân suy tim

Trong suy tim sung huyết , khả năng bơm đủ máu của tim để đáp ứng nhu cầu sinh lý của cơ thể bị suy giảm. Tình trạng này có nhiều nguyên nhân, bao gồm van tim bị tổn thương, nhồi máu cơ tim , tăng huyết áp, thiếu vitamin B1 và đột biến gen. Khi lưu lượng máu tiếp theo đến thận bị giảm, thận sẽ phản ứng lại bằng cách tăng tiết renin từ bộ máy cạnh cầu thận.

Renin chuyển đổi angiotensinogen không hoạt động thành angiotensin I , được chuyển đổi thành angiotensin II (AII) bởi men chuyển angiotensin (ACE). ATII có thể có tác động tiêu cực đến hệ thống tim mạch sau các biến cố như suy tim và nhồi máu cơ tim. ATII gây co mạch động mạch và tăng huyết áp, dẫn đến tăng hậu gánh, tăng sức đề kháng mà tim hoạt động. Ngoài ra, sự gia tăng mãn tính trong sản xuất AII có liên quan đến những thay đổi cấu trúc đối với cơ tim làm giảm chức năng của tim.

Ở bệnh nhân suy tim, fosinopril làm tăng khả năng gắng sức và giảm tần suất các biến cố liên quan đến tình trạng suy tim nặng hơn, chẳng hạn như khó thở , nhu cầu dùng thuốc lợi tiểu bổ sung , mệt mỏi và nhập viện.

Tác dụng trên bệnh nhân tăng huyết áp khi hối hợp với các thuốc lợi tiểu

Theo dõi huyết áp lưu động (ABPM) trong 24 giờ được sử dụng để đánh giá hiệu quả hạ huyết áp và độ an toàn của thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) fosinopril (Fos) kết hợp với hydrochlorothiazide (HCTZ) ở liều 10/12,5 mg và 20 /12,5 mg uống một lần mỗi ngày so với giả dược ở bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình.

Dựa trên các kết quả thu được trong các thử nghiệm này, cả hai liều kết hợp Fos/HCTZ uống một lần mỗi ngày đều an toàn và hiệu quả trong việc kiểm soát bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình. ABPM 24 giờ đã phát hiện điều dường như là giảm huyết áp được tăng cường với sự kết hợp liều Fos/HCTZ cao hơn (20/12,5 mg) ở đỉnh và đáy, điều này không được tái tạo bằng các phép đo huyết áp đáy tại phòng khám, cho thấy độ nhạy cao hơn của ABPM 24 giờ để đánh giá tác dụng hạ huyết áp.

Fosinopril làm giảm khối cơ thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp không được điều trị

Phì đại thất trái là một yếu tố dự báo mạnh mẽ về bệnh tật và tử vong do tim mạch.

33 bệnh nhân bị tăng huyết áp nhẹ chưa được điều trị được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng fosinopril đường uống (10 mg-20 mg mỗi ngày) hoặc giả dược trong 12 tuần. Đo lường kết quả chính là sự thay đổi chỉ số khối cơ thất trái được xác định bằng siêu âm tim.

Fosinopril làm giảm huyết áp tâm trương và huyết áp tâm thu so với giả dược.

Fosinopril làm giảm chỉ số khối cơ thất trái 14,9 (KTC 95% 2,2-27,6) gm(-2) so với giả dược. Không có thay đổi đáng kể về chức năng tâm thu hoặc tâm trương của tâm thất trái, cũng như không có bất kỳ thay đổi đáng kể nào về chất điện giải trong huyết tương và chức năng thận. Do đó có thể kết luận điều trị với fosinopril trong 12 tuần làm giảm đáng kể khối cơ thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp.

Dược động học

Hấp thu

Độ hấp thụ tuyệt đối trung bình là 36%. Vị trí hấp thu chính là đoạn gần ruột non (tá tràng/hỗng tràng). Thức ăn làm chậm tốc độ hấp thu mà không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu.

Phân bố

Fosinoprilat liên kết với protein ≥95%

Chuyển hóa

Fosinopril bị khử ester hóa bởi gan hoặc niêm mạc đường tiêu hóa và được chuyển thành dạng có hoạt tính, fosinoprilat. Fosinoprilat liên kết cạnh tranh với ACE, ngăn không cho ACE liên kết và chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II. Ức chế sản xuất ATII làm giảm sức cản mạch máu ngoại vi , giảm hậu tải và giảm huyết áp, do đó giúp giảm bớt tác động tiêu cực của ATII đối với hoạt động của tim.

Đào thải

Không giống như các thuốc ức chế men chuyển khác được thải trừ chủ yếu qua thận, fosinopril được thải trừ khỏi cơ thể bằng cả đường thận và gan.

Đặc điểm này của fosinopril làm cho thuốc trở thành lựa chọn an toàn hơn so với các thuốc ức chế men chuyển khác cho bệnh nhân suy tim bị suy giảm chức năng thận do cung cấp máu kém vì fosinopril vẫn có thể được đào thải qua gan, ngăn ngừa sự tích tụ thuốc trong cơ thể.

Chu kì bán hủy là khoảng 12 giờ.

Độc tính của Fosinopril

Quá liều fosinopril ở người chưa được báo cáo, nhưng biểu hiện phổ biến nhất của quá liều fosinopril ở người có thể là hạ huyết áp.

Liều uống fosinopril 2600 mg/kg ở chuột có liên quan đến tỷ lệ tử vong đáng kể. Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm chóng mặt, ho, mệt mỏi và nhức đầu.

Tương tác của Fosinopril với thuốc khác

Phối hợp Fosinopril và các chất ACEi khác hoặc các thuốc lợi tiểu sẽ làm tăng hiệu quả hạ huyết áp , tuy nhiên trong một số trường hợp có thể gây ra hạ huyết áp quá đà gây nguy hiểm.

Fosinopril dùng với các thuốc bổ sung Kali hay các chất thay thế muối có chứa thành phần Kali và các thuốc lợi tiểu có khả năng giữ Kali như Amiloride, Triamterene và Spironolactone có thể sẽ gây tǎng Kali máu.

Fosinopril không dùng với các antacid có chứa nhôm hay magie như Mylanta hoặc Maalox vì các thuốc này sẽ làm giảm hấp thu Fosinopril, nếu phải dùng cần uống cách nhau ít nhất 2 giờ.

Fosinopril có thể làm tǎng nồng độ Lithi trong máu khi dùng phối hợp với các thuốc Lithi.

Fosinopril làm tăng tác dụng phụ của các thuốc hạ huyết áp khác điển hình như thuốc chẹn beta.

Một vài nghiên cứu của Fosinopril trong Y học

So sánh tác dụng của fosinopril và irbesartan đối với quá trình tạo máu ở bệnh nhân tăng huyết áp cần thiết

Mục tiêu

So sánh đáp ứng tạo hồng cầu của thuốc ức chế thụ thể angiotensin, irbesartan với thuốc ức chế men chuyển, fosinopril, ở bệnh nhân tăng huyết áp vô căn có chức năng thận bình thường.

Thiết kế và phương pháp

Ba mươi bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng irbesartan (150 mg một lần mỗi ngày) (n = 15, tuổi trung bình 65,2+/-8,7 tuổi) hoặc fosinopril (20 mg một lần mỗi ngày) (n = 15, tuổi trung bình 57,4+/ -11,5 tuổi, chênh lệch không đáng kể) trong 12 tuần. Nồng độ erythropoietin, huyết sắc tố (Hb) và hematocrit (Hc) trong huyết tương được đo khi bắt đầu và hàng tháng sau khi được điều trị. Tất cả các giá trị được thể hiện dưới dạng trung bình +/- 1SD.

Kết quả

Irbesartan làm giảm nồng độ erythropoietin (mức ban đầu là 20,7+/-1,3 so với 18,1+/-3,7 mU/mL, p=0,019), nhưng chúng không thay đổi với fosinopril (mức ban đầu là 18,8+/-1,3 so với 18,6+/-1,6 mU /mL). Nồng độ Hb giảm ở nhóm irbesartan (mức ban đầu là 13,8+/-1,2 so với 13,5+/-1,1 g/dL, p=0,029), nhưng chúng không thay đổi ở những bệnh nhân điều trị bằng fosinopril (mức ban đầu là 14,6+/-1,3 so với 14,5+ /-1,3 g/dL). Hc không cho thấy bất kỳ thay đổi nào ở nhóm irbesartan (mức ban đầu là 40,9+/-3,7 so với 40,8+/-3,3 %) cũng như ở nhóm fosinopril (mức ban đầu là 14,6+/-1,3 so với 14,5+/-1,3 %).

Kết luận

Irbesartan làm giảm tiết erythropoietin và nồng độ hemoglobin trong tăng huyết áp vô căn. Fosinopril không thể ảnh hưởng đến sự bài tiết erythropoietin cũng như không làm giảm nồng độ hemoglobin. Thuốc chẹn thụ thể angiotensin dường như có hiệu quả cao hơn đối với tác dụng đối kháng của angiotensin. Cần nghiên cứu tính an toàn của thuốc chẹn thụ thể angiotensin ở bệnh nhân tăng huyết áp thiếu máu.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Fosinopril, truy cập ngày 26/02/2023
2. Pubchem, Fosinopril, truy cập ngày 26/02/2023.
3. Hui, K. K., Duchin, K. L., Kripalani, K. J., Chan, D., Kramer, P. K., & Yanagawa, N. (1991). Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 49(4), 457-467.
4. Guthrie, R., Reggi, D. R., Plesher, M. M., Saini, R. K., & Battikha, J. P. (1996). Efficacy and safety of fosinopril/hydrochlorothiazide combinations on ambulatory blood pressure profiles in hypertension. American journal of hypertension, 9(4), 306-311.
5. Cheung, B. M., & Lau, C. P. (1999). Fosinopril reduces left ventricular mass in untreated hypertensive patients: a controlled trial. British journal of clinical pharmacology, 47(2), 179-187.
6. Robles, N. R., Angulo, E., Grois, J., & Barquero, A. (2004). Comparative effects of fosinopril and irbesartan on hematopoiesis in essential hypertensives. Renal failure, 26(4), 399-404.