Etoposid

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Etoposide

Tên danh pháp theo IUPAC

(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one

Nhóm thuốc

Etoposide thuộc nhóm nào? Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01C – Alkaloid thực vật và các sản phẩm tự nhiên khác

L01CB – Dẫn xuất Podophyllotoxin

L01CB01 – Etoposide

Mã UNII

6PLQ3CP4P3

Mã CAS

33419-42-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C29H32O13

Phân tử lượng

588.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 13

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 161

Số lượng nguyên tử nặng: 42

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 10

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Etoposide là một beta-D-glucoside, một furonaphthodioxole và một hợp chất dị vòng hữu cơ. Chất rắn, điểm nóng chảy 236-251°C, rất hòa tan trong metanol, cloroform; ít tan trong etanol, ít tan trong nước.

Dạng bào chế

Dung dịch thuốc tiêm: thuốc Etoposide 100mg,…

Viên nén: Etoposide 50mg,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Etoposide cơ chế tác dụng như sau: nó tạo thành một phức hợp bậc ba với DNA và enzyme topoisomerase II, đây là một loại enzyme hỗ trợ làm dịu các siêu xoắn âm hoặc dương trong DNA. Topoisomerase II thông thường sẽ hình thành một đoạn đứt đôi trong một chuỗi kép DNA, cho phép một chuỗi khác đi qua và nối lại các chuỗi bị đứt. Liên kết của Etoposide ngăn cản topoisomerase II nối lại các chuỗi DNA bị đứt, khiến cho các đoạn DNA bị đứt do topoisomerase II tạo ra vẫn bị đứt, đồng thời cũng ngăn phân tử topoisomerase II rời khỏi vị trí và giảm bớt căng thẳng ở nơi khác. Điều này dẫn đến sự đứt gãy chuỗi kép trong DNA có thể gây ra nhiều tác động có hại khác nhau lên tế bào và làm cạn kiệt topoisomerase II có sẵn để giảm bớt căng thẳng. Các tế bào ung thư dựa vào enzyme này nhiều hơn các tế bào khỏe mạnh vì chúng phân chia nhanh hơn. Do đó, điều này gây ra lỗi trong quá trình tổng hợp DNA và thúc đẩy quá trình tự chết của tế bào ung thư.

Dược động học

Hấp thu

Hấp thu tốt, thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 1-1,5 giờ. Sinh khả dụng trung bình là 50% (trong khoảng 25% – 75%). Giá trị Cmax và AUC của viên nang etoposide dùng qua đường uống cho thấy sự biến đổi trong từng đối tượng và giữa các đối tượng. Không có bằng chứng về tác dụng vượt qua lần đầu của etoposide.

Chuyển hóa

Chủ yếu ở gan (thông qua quá trình khử O-methyl thông qua con đường isoenzym CYP450 3A4) với 40% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Etoposide cũng trải qua quá trình liên hợp glutathione và glucuronide được xúc tác lần lượt bởi GSTT1/GSTP1 và UGT1A1. Prostaglandin synthase cũng chịu trách nhiệm chuyển đổi etoposide thành chất chuyển hóa O-demethylated (quinone).

Phân bố

Việc xử lý etoposide là một quá trình hai pha với thời gian bán hủy phân bố là 1,5 giờ. Nó không đi vào dịch não tủy tốt. Thể tích phân bố, trạng thái ổn định = 18 – 29 L.

Thải trừ

Etoposide được thải trừ qua cả quá trình thận và ngoài thận, tức là chuyển hóa và bài tiết qua mật. Các liên hợp glucuronide và/hoặc sulfat của etoposide cũng được bài tiết qua nước tiểu của con người. Sự bài tiết qua mật của thuốc không chuyển hóa và/hoặc chất chuyển hóa là con đường thải trừ etoposide quan trọng vì hoạt tính phóng xạ được thu hồi trong phân là 44% liều tiêm tĩnh mạch. 56% liều dùng được thải qua nước tiểu, 45% trong số đó được bài tiết dưới dạng etoposide.

Ứng dụng trong y học

• Etoposide, một chất ức chế topoisomerase II, được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1966 và sau đó được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 1983 để điều trị ung thư. Nó là một hợp chất bán tổng hợp có nguồn gốc từ mayapple Bắc Mỹ, Podophyllum peltatum, và loài Podophyllum emodi của Ấn Độ.
• Etoposide đã được chứng minh là có hiệu quả khi dùng nhiều liều trong 3 đến 5 ngày liên tiếp thay vì dùng một liều duy nhất hàng tuần. Nó hiện đã được FDA chấp thuận cho bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) và ung thư tinh hoàn. Nghiên cứu đã quan sát thấy nó có hoạt tính đơn lẻ cao chống lại SCLC. Nó cũng có thể được kết hợp với carboplatin để chống lại SCLC. Sự kết hợp carboplatin/etoposide đã chứng tỏ có độc tính tốt hơn so với cisplatin/etoposide và được dung nạp tốt hơn nhiều ở người cao tuổi. Khi sử dụng etoposide kết hợp với các tác nhân hóa trị liệu khác chống lại ung thư tinh hoàn, tỷ lệ đáp ứng khoảng 80% đã được quan sát thấy ở bệnh nhân. Các nghiên cứu lâm sàng gần đây đang bắt đầu quan sát việc sử dụng etoposide như một tác nhân điều trị ban đầu và hiệu quả của việc sử dụng etoposide với liều cao hơn và thời gian điều trị kéo dài.
• Etoposide cũng là một trong những loại thuốc hóa trị liệu hiệu quả nhất đối với các bệnh ung thư khác, chẳng hạn như ung thư trẻ em khó chữa, ung thư biểu mô tế bào gan, bệnh bạch cầu cấp tính không phải tế bào lympho (ANLL), ung thư biểu mô tuyến tiền liệt, ung thư biểu mô buồng trứng và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.
• Etoposide không có tác dụng chống lại khối u ác tính, ung thư đại trực tràng và ung thư cổ.

Tác dụng phụ

• Etoposide là một tác nhân hóa trị liệu dung nạp tương đối tốt. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm rụng tóc và nhiễm độc đường tiêu hóa. Độc tính trên đường tiêu hóa bao gồm buồn nôn, nôn và viêm miệng. Độc tính trên đường tiêu hóa tương đối nhẹ so với các thuốc chống ung thư khác và có thể được kiểm soát tốt bằng liệu pháp chống nôn. Rụng tóc thường được quan sát thấy ở liều tiêu chuẩn và trở thành tác dụng phụ phổ biến ở liều 500 mg/m^2 hoặc cao hơn. Tác dụng phụ giới hạn liều của etoposide là ức chế tủy.
• Mặc dù chưa rõ cơ chế nhưng phản ứng quá mẫn cấp tính có thể xảy ra khi sử dụng etoposide. Trong quá trình tiêm tĩnh mạch, bệnh nhân có thể bị đỏ bừng mặt, co thắt phế quản, tím tái, tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp. Các triệu chứng phản ứng quá mẫn sẽ hết trong vòng vài phút sau khi ngừng tiêm tĩnh mạch etoposide. Khi bệnh nhân đã trải qua phản ứng quá mẫn, có thể sử dụng lại thuốc một cách an toàn bằng cách dùng trước bằng corticosteroid và thuốc kháng histamine.
• Bệnh nhân dùng warfarin cần được theo dõi chặt chẽ khi sử dụng etoposide vì có thể xảy ra tác dụng phụ gây chảy máu.
• Các cơ chế khác nhau đã ghi nhận khả năng kháng etoposide. Những tế bào có hàm lượng topoisomerase II thấp có khả năng kháng etoposide. Bơm đẩy kháng thuốc đa dạng cũng loại bỏ etoposide khỏi tế bào. Một số tế bào ác tính thậm chí còn vô hiệu hóa etoposide.

Độc tính ở người

• Ức chế tủy là độc tính giới hạn liều lượng của etoposide. Dữ liệu nghiên cứu cho thấy rụng tóc, buồn nôn, nôn và viêm miệng xảy ra ở 20 đến 30% bệnh nhân.
• Nó cũng có thể liên quan đến các khối u ác tính thứ phát do thuốc gây ra, chẳng hạn như bệnh bạch cầu tủy cấp tính (t-AML). T-AML do Etoposide gây ra có liên quan đến sự chuyển vị trên nhiễm sắc thể 11q23.
• Etoposide ức chế DNA topoisomerase II, do đó ức chế quá trình thắt lại DNA. Điều này gây ra những lỗi nghiêm trọng trong quá trình tổng hợp DNA ở giai đoạn tiền phân chia tế bào và có thể dẫn đến quá trình tự hủy của tế bào ung thư. Etoposide phụ thuộc vào chu kỳ tế bào và đặc trưng theo pha, ảnh hưởng chủ yếu đến pha S và G2 của quá trình phân chia tế bào. Sự ức chế đồng phân alpha topoisomerase II dẫn đến hoạt động chống khối u của etoposide. Thuốc cũng có khả năng ức chế beta isoform nhưng việc ức chế mục tiêu này không liên quan đến hoạt động chống khối u. Thay vào đó, nó liên quan đến tác dụng gây ung thư.
• Có ít bằng chứng ở người về khả năng gây ung thư của etoposide. Có đủ bằng chứng ở người về khả năng gây ung thư của etoposide khi kết hợp với cisplatin và bleomycin. Không có đủ bằng chứng trên động vật thí nghiệm về khả năng gây ung thư của etoposide.

Chống chỉ định

Etoposide chống chỉ định tương đối trong thời kỳ cho con bú. Việc cho con bú có thể tiếp tục sau ít nhất 24 giờ sau khi dùng liều etoposide 80 mg/m^2 hoặc ít hơn. Hạn chế này là do hóa trị có thể làm thay đổi hệ vi sinh vật bình thường và thành phần hóa học của sữa mẹ, hạn chế bất lợi các chất dinh dưỡng cần thiết cho sự phát triển bình thường của trẻ.

Hướng dẫn sử dụng

Etoposide có sẵn dưới dạng thuốc hóa trị chuẩn bị bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Công thức của nó là etoposide phosphate, một tiền chất tan trong nước nhanh chóng chuyển đổi thành dạng hoạt động. Etoposide phân bố rộng rãi trong cơ thể và liên kết cao với protein huyết tương. Nó được tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc uống ở dạng viên nang hoặc viên nén. Nếu thuốc được tiêm tĩnh mạch, phải thực hiện từ từ trong khoảng thời gian 30 đến 60 phút vì thuốc có thể làm giảm huyết áp khi dùng. Huyết áp được kiểm tra thường xuyên trong quá trình truyền, với tốc độ truyền được điều chỉnh cho phù hợp. Phác đồ điều trị khác nhau tùy thuộc vào loại khối u hoặc khối u ác tính được điều trị, vì tác dụng của etoposide phụ thuộc nhiều vào lịch trình. Hiệu quả của tác nhân hóa trị liệu phụ thuộc vào cả liều lượng và thời gian tiếp xúc.Truyền 30 phút hàng ngày trong 5 ngày với liều 100 mg/m^2 được coi là liều có thể chấp nhận được trước khi bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi các tác dụng phụ giới hạn liều như ức chế tủy. Nếu tiêm tĩnh mạch, thuốc phải được tiêm chậm trong khoảng thời gian 30 đến 60 phút, vì đã có nghiên cứu cho thấy huyết áp giảm trong quá trình dùng thuốc. Huyết áp cần được theo dõi trong quá trình dùng etoposide.

Phác đồ dùng thuốc phổ biến cho các chỉ định đã được phê duyệt bao gồm:

• Đối với ung thư tinh hoàn: 50 đến 100 mg/m^2 mỗi liều duy nhất hàng ngày vào các ngày từ 1 đến 5 của chu kỳ 21 ngày. Ngoài ra, liều có thể là 100 mg/m^2 mỗi ngày vào các ngày 1, 3 và 5 của chu kỳ 21 ngày.
• Đối với tế bào ung thư phổi nhỏ
  • Liều uống: 70 mg/m^2 đường uống mỗi ngày trong 4 ngày đầu, tối đa 100 mg/m^2 đường uống trong 5 ngày đầu tiên của chu kỳ 21 hoặc 28 ngày.
  • Liều IV: 35 mg/m^2 IV trong 4 ngày đầu, tối đa 50 mg/m^2 trong 5 ngày đầu của chu kỳ 21 hoặc 28 ngày.
• Điều chỉnh liều thận: CrCl từ 15 đến 50 giảm 25% liều thông thường, CrCl dưới 15 giảm 50%. Đối với bệnh nhân chạy thận nhân tạo hoặc phúc mạc, giảm liều 50%.

Là một phần của liệu pháp bleomycin, etoposide, cisplatin (BEP), etoposide đã được chứng minh là có hiệu quả đối với ung thư tinh hoàn không có u tuyến di căn và khối u tế bào mầm buồng trứng ác tính.

Tương tác với thuốc khác

• Bưởi ức chế chuyển hóa CYP3A4, có thể làm tăng nồng độ etoposide trong huyết thanh.
• Sử dụng etoposide cùng với paclitaxel có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thần kinh, đây là tác dụng phụ tiềm ẩn của cả hai loại thuốc.
• Sử dụng filgrastim, pegfilgrastim trong hoặc quá sớm sau khi hoàn thành đợt điều trị bằng etoposide có thể làm thay đổi tác dụng của một trong hai loại thuốc. Nói chung, không nên dùng Filgrastim trong vòng 24 giờ trước hoặc 24 giờ sau khi hóa trị ung thư.
• Sử dụng cyclophosphamide cùng với etoposide hoặc các loại thuốc hóa trị khác có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ, đặc biệt là những thuốc ảnh hưởng đến tủy xương hoặc đường tiêu hóa. Bệnh nhân có thể gặp nhiều tác dụng phụ hơn hoặc nghiêm trọng hơn như buồn nôn; nôn mửa; bệnh tiêu chảy; ăn mất ngon; lở miệng; đau bụng; vết thương chậm lành; và chức năng tủy xương bị suy giảm dẫn đến số lượng các loại tế bào máu khác nhau thấp. Bệnh nhân cũng có thể dễ bị thiếu máu, các vấn đề về chảy máu hoặc nhiễm trùng do số lượng tế bào máu thấp.

Lưu ý khi sử dụng

• Bệnh nhân có nồng độ albumin huyết thanh thấp có thể gặp các phản ứng bất lợi về huyết học trầm trọng hơn. Bệnh nhân có nồng độ albumin bình thường nhưng nồng độ men gan tăng cao có thể chứng minh sự gia tăng tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính.
• Vì etoposide có thể gây hại cho thai nhi vì vậy không dùng cho bệnh nhân đang mang thai.
• Trong quá trình dùng Etoposide bệnh nhân nên sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.
• Bệnh nhân không nên cho con bú khi đang sử dụng etoposide.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Etoposide, pubchem. Truy cập ngày 28/08/2023.
2. Gizem Reyhanoglu; Prasanna Tadi, Etoposide,pubmed.com. Truy cập ngày 28/08/2023.