Danh pháp

Tên chung quốc tế

Etomidate

Tên danh pháp theo IUPAC

ethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate

Nhóm thuốc

Etomidate là gì? Etomidate thuộc nhóm thuốc gây mê tổng hợp

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N01 – Thuốc gây mê

N01A – Thuốc gây mê tổng hợp

N01AX – Thuốc gây mê tổng quát khác

N01AX07 – Etomidate

Mã UNII

Z22628B598

Mã CAS

33125-97-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H16N2O2

Phân tử lượng

244.29 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 44,1

Số lượng nguyên tử nặng: 18

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Etomidate là este etyl của axit 1-[(1R)-1-phenylethyl]-1H-imidazole-5-carboxylic. Nó là thành viên của imidazole và este ethyl. Nó có chức năng liên quan đến axit 1-[(1R)-1-phenylethyl]-1H-imidazole-5-carboxylic

Tính chất

Etomidate dược thư ở dạng chất rắn

Điểm nóng chảy 67°C

Độ hòa tan 63,2 mg/L

Dạng bào chế

Nhũ tương tiêm truyền: etomidate lipuro 20mg/10ml

Etomidate thường được bào chế dưới dạng dung dịch trong suốt, không màu để tiêm chứa 2 mg/ml etomidate trong dung dịch nước 35% propylene glycol, mặc dù chế phẩm nhũ tương lipid (có nồng độ tương đương) cũng đã được giới thiệu. Etomidate ban đầu được bào chế dưới dạng hỗn hợp chủng tộc, nhưng dạng R về cơ bản có hoạt tính mạnh hơn so với đồng phân đối ảnh của nó. Sau đó nó được cải tiến thành một loại thuốc đơn đối quang, trở thành thuốc gây mê toàn thân đầu tiên trong nhóm đó được sử dụng trên lâm sàng

Dược lực học và cơ chế hoạt động

Etomidate mạnh gấp 10 lần so với ( S )- enantiomer của nó. Ở nồng độ thấp ( R )-etomidate là chất điều biến ở thụ thể GABA A [42] chứa tiểu đơn vị β2 và β3. Ở nồng độ cao hơn, nó có thể tạo ra dòng điện khi không có GABA và hoạt động như một chất chủ vận dị lập thể. Vị trí liên kết của nó nằm trong phần xuyên màng của thụ thể này giữa các tiểu đơn vị beta và alpha. GABA A chứa β3các thụ thể có liên quan đến tác dụng gây mê của etomidate, trong khi các thụ thể chứa β2 có liên quan đến một số tác dụng an thần và các tác dụng khác có thể được tạo ra bởi loại thuốc này.

Etomidate chứa hợp chất gây mê chứa vòng imidazole được carboxyl hóa (R-1-ethyl-1-[a-methylbenzyl] imidazole-5-carboxylate) và có cấu trúc không liên quan đến các thuốc gây mê khác. Vòng imidazole cung cấp khả năng hòa tan trong nước trong dung dịch axit và khả năng hòa tan trong lipid ở pH sinh lý. Do đó, etomidate được hòa tan trong propylene glycol, chất này thường gây đau khi tiêm nhưng có thể giảm bớt bằng cách tiêm lidocain vào tĩnh mạch trước đó.

Etomidate có nguyên tử cacbon bất đối và tồn tại ở dạng 2 chất đồng phân đối ảnh. Chỉ có đồng phân R (+) có tác dụng thôi miên. Đồng phân đối ảnh S (-) có tác dụng thôi miên thấp hơn 20 lần. Etomidate tương tác với các thụ thể gamma-Aminobutyric acid loại A (GABA) bằng cách liên kết trực tiếp với các vị trí cụ thể và tăng ái lực của chất dẫn truyền thần kinh ức chế GABA (điều chế tích cực hoạt động qua trung gian GABA). [6]GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính trong hệ thống thần kinh trung ương (CNS) và hoạt động với hệ thống dẫn truyền thần kinh adrenergic để đối trọng với hoạt động của các chất dẫn truyền thần kinh kích thích. Etomidate có thể có tác dụng ức chế lên các bộ phận của hệ thần kinh kiểm soát hoạt động vận động ngoại tháp. Sự mất ức chế này đưa ra lời giải thích tiềm năng cho tỷ lệ mắc chứng giật cơ từ 30% đến 60% trong quá trình khởi mê bằng etomidate.

Dược động học

Hấp thu

Thuốc Etomidate bắt đầu tác dụng: 30 đến 60 giây, tác dụng cao nhất có được sau: 1 phút

Chuyển hóa

Etomidate thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng cách thủy phân este thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính. Nồng độ thuốc mê tối thiểu trong huyết tương của thuốc không đổi bằng hoặc cao hơn 0,23 mcg/mL; chúng giảm nhanh đến 30 phút sau khi tiêm và chậm hơn với giá trị thời gian bán hủy khoảng 75 phút.

Phân bố

2 đến 4,5 L/kg. Dữ liệu dược động học hạn chế ở bệnh nhân xơ gan và giãn tĩnh mạch thực quản cho thấy thể tích phân bố và thời gian bán thải của etomidate xấp xỉ gấp đôi so với ở người khỏe mạnh.

Thải trừ

75% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu vào ngày đầu tiên sau khi tiêm. Chất chuyển hóa chính là axit R-(+)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic, do quá trình thủy phân etomidate và chiếm khoảng 80% lượng bài tiết qua nước tiểu. Một con đường bài tiết khác là mật. Giống như hầu hết các thuốc gây mê tĩnh mạch, etomidate gắn kết với protein cao (77%). Do đó, nó có thể đạt được nồng độ cao hơn trong não ở trạng thái albumin thấp vì nó sẽ ít liên kết với albumin hơn và sẽ có nhiều thuốc tự do hơn trong não.

Ứng dụng trong y học

• Etomidate là thuốc gây mê tĩnh mạch tác dụng cực ngắn, không chứa barbiturat. Etomidate không có bất kỳ đặc tính giảm đau nào. Nó chỉ được quản lý bằng đường tiêm tĩnh mạch. Etomidate có đặc điểm huyết động thuận lợi khi khởi mê, với mức giảm huyết áp tối thiểu, khiến nó trở nên lý tưởng cho chấn thương sốc, bệnh nhân giảm thể tích máu hoặc bệnh nhân mắc bệnh tim mạch nặng.
• Etomidate đã được chấp thuận sử dụng trong quá trình gây mê toàn thân và đặt nội khí quản nhanh. Etomidate được chỉ định để an thần trong thủ thuật.Etomidate cũng được sử dụng để duy trì mê và cho các thủ thuật phẫu thuật ngắn như giảm trật khớp, đặt nội khí quản, chuyển nhịp tim, nong, nạo hoặc tạo hình cổ tử cung. Etomidate được sử dụng để tăng khả năng kéo dài thời gian co giật và đã cho thấy hiệu quả vượt trội so với propofol và thiopental. Etomidate đã được sử dụng ngoài hướng dẫn để ức chế quá trình tổng hợp steroid ở những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing.

Tác dụng phụ

• Ức chế thoáng qua quá trình tổng hợp steroid tuyến thượng thận được coi là tác dụng phụ đáng kể nhất của etomidate. Một liều bolus duy nhất gây ra sự ức chế 11-beta-hydroxylase phụ thuộc vào liều kéo dài từ 6 đến 12 giờ. Enzyme này chịu trách nhiệm chuyển đổi 11-deoxycortisol thành cortisol, dẫn đến ức chế vỏ thượng thận. Do đó, nó có nguy cơ về mặt lý thuyết làm suy giảm khả năng của bệnh nhân trong việc tạo ra phản ứng căng thẳng thích hợp. 80% bệnh nhân được phát hiện có sự ức chế tuyến thượng thận do etomidate gây ra sau 12 giờ và hầu hết sự ức chế của bệnh nhân đã hết sau 48 giờ. Etomidate không còn được sử dụng bằng cách truyền liên tục vì nguy cơ ức chế lâu dài quá trình sản xuất cortisol và aldosterone nội sinh.
• Phản ứng bất lợi phổ biến nhất liên quan đến việc sử dụng etomidate là đau thoáng qua khi tiêm tĩnh mạch. Cơn đau xuất hiện ít thường xuyên hơn khi sử dụng các tĩnh mạch lớn hơn, ở đoạn gần hơn ở cánh tay, hoặc tiêm lidocain qua đường tĩnh mạch trước khi tiêm một liều etomidate. Chuyển động cơ xương thoáng qua hoặc rung giật cơ được quan sát thấy ở khoảng 32% bệnh nhân. Các nghiên cứu điện não đồ đã thất bại trong việc phơi bày hoạt động co giật và gợi ý rằng những cử động cơ này chứng tỏ sự mất ức chế hoạt động của vỏ não. Các cử động nghiêm trọng, khó chịu đã giảm khi dùng 0,1 mg fentanyl ngay trước khi khởi mê. Theo một số nghiên cứu, việc điều trị trước bằng midazolam, dexmedetomidine, các chất gây nghiện, propofol, dezocine hoặc ketamine làm giảm tỷ lệ mắc bệnh rung giật cơ và mức độ nghiêm trọng sau khi tiêm một liều etomidate.
• Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật với etomidate có thể so sánh với tần suất chung của PONV. Tỷ lệ PONV cao hơn khi etomidate được sử dụng cho cả khởi mê và duy trì mê trong các thủ thuật ngắn như nong và nạo hoặc khi giảm đau không đủ.

Liều dùng

• Liều gây mê ở bệnh nhân người lớn và trẻ em trên 10 tuổi thay đổi trong khoảng 0,2 đến 0,6 mg/kg trọng lượng cơ thể. Việc sử dụng không được khuyến cáo ở những bệnh nhân dưới 10 tuổi vì không có đủ dữ liệu để hỗ trợ các khuyến nghị về liều lượng khi gây mê. Bệnh nhân cao tuổi có thể cần giảm liều etomidate do tiến triển tự nhiên của suy giảm chức năng thận. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy etomidate có thể gây ức chế tim ở bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp. Liều khởi đầu phổ biến của etomidate ở mức 0,2 đến 0,3 mg/kg, tiêm trong 30 đến 60 giây, tạo ra tác dụng gây mê nhanh chóng, thường trong vòng chưa đầy một phút. Thuốc gây nghiện và các loại thuốc kích thích thần kinh khác được sử dụng trong quá trình gây mê có thể làm giảm liều lượng etomidate cần thiết.
• Sự phục hồi phụ thuộc vào việc phân phối lại đến các vị trí mô không hoạt động. Giống như hầu hết các thuốc gây mê tĩnh mạch, etomidate gắn kết mạnh với protein (77%). Do đó, nó có thể đạt được nồng độ cao hơn trong não ở trạng thái albumin thấp vì nó sẽ ít liên kết với albumin hơn và sẽ có nhiều thuốc tự do hơn trong não. Ngoài ra, có thể sử dụng liều lớn hơn và tiêm bolus lặp lại một cách an toàn do tác dụng tối thiểu của chúng đối với huyết động học và thời gian bán hủy ngắn, nhạy cảm với bối cảnh.

Chống chỉ định

• Chống chỉ định dùng Etomidate ở bất kỳ bệnh nhân nào có phản ứng quá mẫn.
• Ức chế tuyến thượng thận : Etomidate là thuốc an thần thường được sử dụng trong quá trình đặt nội khí quản nhanh (RSI). Trong một số nghiên cứu, bệnh nhân nhiễm trùng huyết tăng nguy cơ phát triển ức chế tuyến thượng thận, liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong. Vì etomidate ảnh hưởng đến quá trình sản xuất cortisol nên việc sử dụng nó ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết đang gây tranh cãi. Tuy nhiên, vẫn còn thiếu dữ liệu để chứng minh rằng nên tránh etomidate ở nhóm bệnh nhân này.
• Độc tính thần kinh ở trẻ em: Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã được công bố chứng minh rằng việc sử dụng thuốc gây mê và thuốc an thần có tác dụng tăng cường hoạt động của GABA và ngăn chặn các thụ thể NMDA sẽ làm tăng quá trình apoptosis thần kinh ở não đang phát triển và dẫn đến suy giảm nhận thức. Các quyết định liên quan đến thời gian của bất kỳ thủ thuật tự chọn nào cần gây mê nên cân nhắc giữa lợi ích của thủ thuật và những rủi ro tiềm ẩn.
• Suy gan: Không cần điều chỉnh liều lượng
• Suy thận: Etomidate được bài tiết chủ yếu qua thận; do đó nguy cơ phản ứng độc hại với thuốc này có thể cao hơn ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Độc tính ở người

Quá liều có thể xảy ra do tiêm quá nhanh và lặp lại. Ngoài ra, sau khi tiêm nhanh, huyết áp sẽ giảm. Không có thuốc giải độc cho etomidate. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng sử dụng etomidate, thiết lập đường thở thông thoáng (đặt nội khí quản, nếu cần thiết) hoặc duy trì và cho thở oxy với thông khí hỗ trợ.

Tính an toàn

• Những cân nhắc khi mang thai: không có nghiên cứu đầy đủ trên phụ nữ mang thai. Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật, thai chết và giảm tỷ lệ sống sót của chuột con đã được ghi nhận sau khi tiêm etomidate vào tĩnh mạch cho chuột mang thai ở liều 0,17 lần so với liều cảm ứng ở người là 0,3 mg/kg. Ngoài ra, không có đủ dữ liệu để hỗ trợ etomidate tiêm tĩnh mạch trong sản khoa, bao gồm cả sinh mổ. Vì vậy, không nên dùng Etomidate cho phụ nữ có thai
• Những lưu ý khi cho con bú: Lượng etomidate trong sữa rất nhỏ và giảm nhanh chóng. Các tài liệu hiện tại chỉ ra rằng không cần phải chờ đợi trước khi tiếp tục cho con bú sau khi gây mê bằng etomidate. Mẹ có thể tiếp tục cho con bú ngay sau khi hồi phục sau gây mê toàn thân. Tuy nhiên, cần thận trọng khi dùng etomidate cho người mẹ đang cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

• Sử dụng amiodarone cùng với etomidate có thể làm tăng nguy cơ biến chứng tim mạch như nhịp tim không đều, bất thường dẫn truyền tim và cần dùng máy điều hòa nhịp tim.
• Sử dụng apomorphin, ethanol, flibanserin cùng với etomidate có thể làm tăng tác dụng phụ như chóng mặt, buồn ngủ, lú lẫn và khó tập trung.
• Sử dụng esketamine, natri oxybate cùng với etomidate có thể làm tăng tác dụng phụ như buồn ngủ, lú lẫn, khó tập trung và suy giảm khả năng suy nghĩ, phán đoán, tốc độ phản ứng và phối hợp vận động.
• Sử dụng etomidate cùng với deserpidine, rauwolfia snaketina có thể làm tăng tác dụng của etomidate.
• Sử dụng fospropofol, propofol cùng với etomidate có thể làm tăng tác dụng đối với hô hấp, nhịp tim, huyết áp và an thần.
• Nếu dùng đồng thời etomidate và isocarboxazid có thể ảnh hưởng đáng kể đến huyết áp
• Sử dụng etomidate cùng với verapamil, vecuronium, reserpin có thể làm tăng tác dụng của etomidate, vecuronium, reserpin

Lưu ý khi sử dụng

• Vì etomidate nhằm mục đích gây mê toàn thân nên bất kỳ bác sĩ lâm sàng nào sử dụng etomidate đều phải được đào tạo về cách gây mê toàn thân và xử trí các biến chứng gặp phải. Ngoài ra, thiết bị khẩn cấp phải luôn sẵn sàng và hoạt động tốt. Y tá gây mê đã đăng ký (CRNA) được đào tạo, được chứng nhận sẽ hỗ trợ chăm sóc chu phẫu toàn diện.
• Các bác sĩ lâm sàng nên sử dụng Chỉ số rủi ro tim đã sửa đổi cho rủi ro trước phẫu thuật để ước tính nguy cơ biến chứng tim sau phẫu thuật ngoài tim.
• Quyết định sử dụng etomidate như một tác nhân gây cảm ứng cuối cùng tùy thuộc vào bác sĩ lâm sàng dựa trên trạng thái sinh lý của bệnh nhân. Các thử nghiệm tiến cứu, có đối chứng quy mô lớn vẫn cần thiết để xác định vai trò cuối cùng của etomidate, đặc biệt ở những bệnh nhân bị bệnh nặng. Trong trường hợp cụ thể về khả năng tăng thời gian co giật, etomidate vượt trội hơn propofol và thiopental.
• Etomidate ít ảnh hưởng đến hệ tim mạch và là lý do chính để chọn thuốc này làm thuốc cảm ứng. Nó làm giảm nhẹ sức cản mạch máu ngoại biên, là nguyên nhân làm giảm huyết áp động mạch. Sức co bóp cơ tim và cung lượng tim thường không thay đổi. Etomidate không giải phóng histamine. Tuy nhiên, bản thân etomidate, ngay cả với liều lượng lớn, gây mê tương đối nhẹ khi nội soi thanh quản và có thể ghi nhận sự gia tăng rõ rệt về nhịp tim và huyết áp khi etomidate chỉ được sử dụng để gây mê.
• Etomidate làm giảm tốc độ chuyển hóa não, lưu lượng máu não và áp lực nội sọ. Do ảnh hưởng tim mạch tối thiểu nên áp lực tưới máu não được duy trì tốt. Etomidate làm tăng biên độ của các điện thế gợi lên cảm giác thân thể, làm cho nó có lợi cho ECT. Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật thường gặp hơn khi dùng etomidate so với dùng propofol hoặc barbiturat nhưng dường như có tần suất tương tự như gây mê toàn thân. Etomidate thiếu đặc tính giảm đau.
• Liều cảm ứng không dẫn đến ngưng thở trừ khi opioid cũng được sử dụng. Tác động đặc biệt nhất đối với hệ hô hấp là sự gia tăng nhẹ áp suất carbon dioxide trong động mạch (PaCO2).

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Etomidate, pubchem. Truy cập ngày 25/08/2023.
2. Lesley M. Williams ; Katharine L. Boyd ; Brian M. Fitzgerald, Etomidate,pubmed.com. Truy cập ngày 25/08/2023.