Eszopiclone

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Eszopiclone

Tên danh pháp theo IUPAC

[(7S)-6-(5-chloropyridin-2-yl)-5-oxo-7H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-7-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc an thần – gây ngủ

Mã ATC

N — Thuốc có tác động lên hệ thần kinh

N05 — Thuốc an thần

N05C — Thuốc gây ngủ và có khả năng làm dịu

N05CF — Thuốc có sự liên quan đến benzodiazepine

N05CF04 — Eszopiclone

Mã UNII

UZX80K71OE

Mã CAS

138729-47-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H17ClN6O3

Phân tử lượng

388.8 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Eszopiclone là đồng phân đối ảnh (5S)- (hoạt động) của zopiclone.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 91,8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 27

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 202-203 oC

Điểm sôi: 487.2 oC

Độ hòa tan trong nước: Trong nước , 1,7X10+2 mg/L ở 25 °C (est)

Áp suất hơi: 9,7X10-11 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 0.81

Hằng số phân ly: pKa=9.2

Cảm quan

Eszopiclone có dạng chất rắn kết tinh màu trắng đến vàng nhạt. Ít tan trong ethanol và tan trong đệm phosphat (pH 3.2)

Dạng bào chế

Viên nén bao phim hàm lượng lần lượt 1 mg, 2 mg, 3 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Eszopiclone

Bảo quản viên nén bao phim Eszopiclone ở nơi khô ráo thoáng mát. Tránh ẩm ướt côn trùng, tránh tác động của ánh sáng. Bảo quản Eszopiclone dưới 30oC.

Nguồn gốc

Eszopiclone , được bán dưới tên thương mại Lunesta cùng với những thương hiệu khác, là một loại thuốc dùng để điều trị chứng mất ngủ .

Được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 2004, eszopiclone có sẵn dưới dạng thuốc gốc . Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 232 tại Hoa Kỳ, với hơn 1 triệu đơn thuốc. Eszopiclone không được bán ở Liên minh Châu Âu, kể từ năm 2009, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã phán quyết rằng nó quá giống với zopiclone để được coi là một hoạt chất mới.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động chính xác của eszopiclone vẫn chưa được biết vào thời điểm này nhưng được cho là xảy ra thông qua liên kết với phức hợp thụ thể GABA tại các vị trí liên kết nằm gần thụ thể benzodiazepine, có thể giải thích tác dụng thôi miên và an thần của nó. Nó có ái lực đặc biệt với các tiểu đơn vị thụ thể GABA-A (hoặc GABAA) 1, 3 và 5. 5, Eszopiclone làm tăng đáng kể dòng kênh GABA-A. Kênh GABA-A là các kênh ức chế chính gây ức chế thần kinh trung ương khi các thụ thể của chúng được kích hoạt.

Eszopiclone nhanh chóng gây buồn ngủ và giảm độ trễ của giấc ngủ. Nó cũng hỗ trợ trong việc duy trì giấc ngủ, ngăn ngừa thức giấc thường xuyên. Loại thuốc này đã cho thấy đặc tính chống co giật và giãn cơ ở động vật nhưng được sử dụng ở người vì tác dụng an thần.

Eszopiclone là thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương với nhiều tác dụng khác nhau. Chúng bao gồm những thay đổi về sự tỉnh táo và phối hợp vận động và nguy cơ suy giảm trí nhớ vào sáng hôm sau, tăng theo lượng eszopiclone sử dụng. Thận trọng và khuyên không nên lái xe cơ giới hoặc các hoạt động đòi hỏi tinh thần tỉnh táo vào sáng hôm sau. Hành vi ngủ phức tạp có thể do sử dụng eszopiclone. Nên ngưng sử dụng eszopiclone trong những trường hợp này. Tránh sử dụng rượu và các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác khi dùng eszopiclone. Khuyên bệnh nhân bỏ qua liều eszopiclone nếu đã uống rượu trước khi đi ngủ hoặc vào buổi tối. Sử dụng liều eszopiclone nhỏ nhất có thể, đặc biệt ở những bệnh nhân cao tuổi, những người có thể bị tác dụng phụ quá mức của thuốc. Mặc dù khả năng phụ thuộc và lạm dụng eszopiclone thấp hơn so với các loại thuốc ngủ khác, loại thuốc này đã bị lạm dụng và được biết là gây ra sự phụ thuộc.

Ứng dụng trong y học của Eszopiclone

Một đánh giá của Cochrane năm 2018 cho thấy rằng nó tạo ra sự cải thiện vừa phải trong việc bắt đầu và duy trì giấc ngủ. Các tác giả gợi ý rằng khi các chiến lược điều trị không dùng thuốc ưa thích không mang lại hiệu quả, thì eszopiclone cung cấp một phương pháp điều trị hiệu quả cho chứng mất ngủ.

Vào năm 2014, USFDA đã yêu cầu giảm liều khởi đầu từ 2 miligam xuống còn 1 miligam sau khi quan sát thấy trong một nghiên cứu rằng thậm chí 8 giờ sau khi uống thuốc vào ban đêm, một số người vẫn không thể đối phó với liều tiếp theo của họ. các hoạt động hàng ngày như lái xe và các hoạt động khác đòi hỏi sự tỉnh táo hoàn toàn.

Eszopiclone hiệu quả trong điều trị chứng mất ngủ mà nguyên nhân chính là khó đi vào giấc ngủ. Kirsch và cộng sự. nhận thấy lợi ích so với giả dược có ý nghĩa lâm sàng đáng ngờ. Mặc dù tác dụng của thuốc và phản ứng của giả dược khá nhỏ và có tầm quan trọng đáng ngờ về mặt lâm sàng, nhưng cả hai cùng tạo ra một phản ứng lâm sàng khá lớn. Nó không được khuyến cáo sử dụng lâu dài cho người cao tuổi.

Người cao tuổi

Thuốc ngủ an thần bao gồm eszopiclone thường được kê đơn cho người cao tuổi hơn là bệnh nhân trẻ tuổi mặc dù lợi ích của thuốc không quá nổi bật. Cần thận trọng trong việc lựa chọn một loại thuốc an thần thích hợp và nếu bắt đầu điều trị bằng thuốc thì nên bắt đầu ở liều thấp nhất có thể để giảm thiểu tác dụng phụ.

Vào năm 2015, Hiệp hội Lão khoa Hoa Kỳ đã xem xét thông tin an toàn về eszopiclone và các loại thuốc tương tự và kết luận rằng “thuốc ngủ chủ vận thụ thể benzodiazepine, nonbenzodiazepine (eszopiclone, zaleplon , zolpidem ) nên tránh mà không xem xét thời gian sử dụng vì chúng có liên quan đến tác hại cân bằng với hiệu quả tối thiểu của chúng trong điều trị chứng mất ngủ.”

Đánh giá đã đưa ra quyết định này vì những nguy cơ tương đối lớn đối với người cao tuổi từ zolpidem và các loại “thuốc z” khác cùng với thực tế là các loại thuốc này có “hiệu quả tối thiểu trong điều trị chứng mất ngủ.” Đây là một thay đổi so với khuyến nghị AGS năm 2012, đề xuất hạn chế sử dụng trong 90 ngày hoặc ít hơn. Đánh giá cho biết: “cảnh báo trước về việc sử dụng 90 ngày đã bị loại bỏ khỏi thuốc ngủ chủ vận thụ thể benzodiazepine, nonbenzodiazepine, dẫn đến một tuyên bố ‘tránh’ rõ ràng (không có cảnh báo trước) vì bằng chứng về tác hại trong lĩnh vực này ngày càng tăng kể từ khi cập nhật 2012.”

Một đánh giá sâu rộng về các tài liệu y khoa liên quan đến việc kiểm soát chứng mất ngủ và người cao tuổi đã phát hiện ra rằng có bằng chứng đáng kể về hiệu quả và độ bền của các phương pháp điều trị không dùng thuốc đối với chứng mất ngủ ở người lớn ở mọi lứa tuổi và những biện pháp can thiệp này không được sử dụng đúng mức. So với các thuốc benzodiazepin, các thuốc an thần-thuốc ngủ không phải benzodiazepin , bao gồm cả eszopiclone dường như mang lại rất ít, nếu có, các lợi ích lâm sàng đáng kể về hiệu quả hoặc khả năng dung nạp ở người cao tuổi.

Người ta đã phát hiện ra rằng các tác nhân mới hơn với cơ chế hoạt động mới và hồ sơ an toàn được cải thiện, chẳng hạn như chất chủ vận thụ thể melatonin, hứa hẹn trong việc kiểm soát chứng mất ngủ mãn tính ở người cao tuổi. Việc sử dụng lâu dài thuốc an thần-thuốc ngủ cho chứng mất ngủ thiếu cơ sở bằng chứng và không được khuyến khích vì những lý do về tác dụng phụ tiềm ẩn của thuốc như suy giảm nhận thức ( chứng quên trước), an thần ban ngày, rối loạn vận động và tăng nguy cơ lái xe cơ giới . tai nạn và té ngã. Ngoài ra, hiệu quả và sự an toàn của việc sử dụng lâu dài các tác nhân này vẫn còn được xác định. Người ta kết luận rằng cần có nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá hiệu quả lâu dài của việc điều trị và chiến lược quản lý phù hợp nhất cho người cao tuổi bị mất ngủ mãn tính.

Một phân tích tổng hợp năm 2009 cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn .

Dược động học

Hấp thu

Eszopiclone được hấp thu nhanh chóng sau khi được uống, với đỉnh nồng độ trong huyết tương đạt được chỉ sau khoảng 1 giờ. Nếu bạn ăn một bữa ăn có nhiều chất béo, nồng độ đỉnh trong huyết tương sẽ giảm 21% và thời gian đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương sẽ kéo dài khoảng 1 giờ, điều này có thể làm giảm hiệu quả của thuốc.

Phân bố

Eszopiclone phân bố trong cơ thể khoảng 52-59%. Ở bệnh nhân lão khoa, AUC tăng 41% so với người trẻ. Nếu bệnh nhân có suy gan nặng hoặc bị phơi nhiễm toàn thân cao, thì phân bố của thuốc sẽ tăng gấp đôi so với những người khỏe mạnh.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi các quá trình oxy hóa và khử methyl, do CYP3A4 và CYP2E1 thực hiện. Khi chuyển hóa, thuốc tạo ra hai chất chuyển hóa chính, bao gồm (S) -N-desmethyl zopiclone, có hoạt tính ít hơn so với thuốc gốc và (S) -zopiclone-N-oxide, không có hoạt tính.

Thải trừ

Eszopiclone được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu (75%), với hầu hết dưới dạng chất chuyển hóa và đồng phân S của racemic zopiclone. Chỉ có dưới 10% liều eszopiclone được đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Thời gian bán thải của thuốc là ~ 6 giờ.

Độc tính của Eszopiclone

LD50 đường uống của eszopiclone ở chuột là 980 mg/kg và 3200 mg/kg ở thỏ. Các triệu chứng quá liều có thể bao gồm thay đổi trạng thái tâm thần và buồn ngủ, chứng tỏ sự phóng đại chung về tác dụng dược lý của thuốc. Tiến hành rửa dạ dày và đưa ra biện pháp điều trị hỗ trợ nếu nghi ngờ quá liều, kể cả truyền dịch theo yêu cầu. Các dấu hiệu sinh tồn nên được theo dõi chặt chẽ bên cạnh các triệu chứng của bệnh nhân. Can thiệp y tế thích hợp nên được sử dụng. Khả năng quá liều với nhiều loại thuốc nên được xem xét. Đảm bảo liên hệ với trung tâm kiểm soát chất độc địa phương để biết cách quản lý cập nhật nhất về quá liều thuốc ngủ.

Tương tác của Eszopiclone với thuốc khác

Tương tác với các loại thuốc khác:

Thuốc ức chế thần kinh trung ương: có thể tăng sự ức chế thần kinh trung ương khi sử dụng chung.

Lorazepam: chưa có tương tác được phát hiện sau khi sử dụng eszopiclone 3mg và lorazepam 2 mg cùng lúc, nhưng không thể loại trừ khả năng tương tác khi sử dụng liên tục trong thời gian dài.

Các chất ức chế CYP3A4: như kháng sinh macrolid, thuốc ức chế protease HIV, nefazodone, thuốc kháng nấm azole có thể làm tăng nồng độ eszopiclone trong huyết tương, gây nguy cơ tác dụng phụ. Nếu sử dụng đồng thời, cần hạn chế liều eszopiclone dưới 2 mg/ngày.

Olanzapine: có thể tăng tác dụng phụ như chóng mặt, buồn ngủ, lú lẫn và khó tập trung.

Chất cảm ứng CYP3A4 như rifampin: có thể làm giảm hiệu quả của eszopiclone.

Paroxetine: chưa có tương tác được phát hiện sau khi sử dụng eszopiclone 3mg và paroxetine 20 mg mỗi ngày trong 7 ngày, nhưng không thể loại trừ khả năng tương tác khi sử dụng liên tục trong thời gian dài.

Tương tác với thực phẩm:

Rượu: có thể làm tăng tác dụng phụ đối với hệ thần kinh.

Thức ăn có chất béo: có thể làm chậm thời gian khởi phát tác động của eszopiclone, không nên sử dụng eszopiclone cùng hoặc ngay sau bữa ăn nhiều chất béo.

Lưu ý khi dùng Eszopiclone

Lưu ý và thận trọng chung

Không ngưng thuốc đột ngột.

Các hành vi phức tạp liên quan đến giấc ngủ

Các hành vi phức tạp liên quan đến giấc ngủ, bao gồm mộng du, lái xe trong khi ngủ và tham gia vào các hoạt động khác trong khi không hoàn toàn tỉnh táo, có thể xảy ra sau liều đầu tiên hoặc bất cứ lúc nào khi sử dụng eszopiclone. Bệnh nhân có thể gây thương tích nghiêm trọng cho bản thân hoặc người khác khi thực hiện các hành vi này trong khi ngủ, có thể dẫn đến tử vong. Bệnh nhân thường không có ký ức về những sự kiện này. Các hành vi liên quan đến giấc ngủ có thể xảy ra ngay lập tức khi sử dụng eszopiclone một mình ở liều điều trị, có hoặc không sử dụng đồng thời rượu hoặc các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác. Eszopiclone nên ngưng ngay lập tức nếu bệnh nhân có hành vi liên quan đến giấc ngủ.

Trầm cảm và giảm khả năng nhận thức ban ngày

Eszopiclone là một thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương và có thể làm giảm khả năng nhận thức ban ngày, đặc biệt là ở liều cao hơn (2 hoặc 3 mg), ở một số bệnh nhân trầm cảm thần kinh trung ương. Theo dõi trầm cảm quá mức, nhưng giảm khả năng nhận thức ban ngày có thể xảy ra mà không có triệu chứng (hoặc thậm chí với cải thiện chủ quan) và có thể khó phát hiện đầy đủ với kiểm tra lâm sàng định kỳ.

Mặc dù khả năng hấp thu thuốc hoặc dung nạp một số tác dụng phụ với eszopiclone có thể nghiêm trọng, bệnh nhân dùng eszopiclone 3mg nên thận trọng khi lái xe hoặc tham gia vào các hoạt động hoặc hoạt động nguy hiểm khác đòi hỏi sự tỉnh táo hoàn toàn về tinh thần vào ngày sau khi dùng thuốc.

Nguy cơ suy giảm chức năng tâm lý vận động vào ngày hôm sau sẽ tăng lên nếu: eszopiclone được sử dụng với giấc ngủ ít hơn một đêm (7 đến 8 giờ); nếu vượt quá liều khuyến cáo; nếu được sử dụng kết hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác; hoặc nếu được sử dụng đồng thời với các thuốc khác làm tăng nồng độ eszopiclone trong máu.

Bệnh nhân cao tuổi

Bởi vì eszopiclone có thể gây buồn ngủ và giảm ý thức, bệnh nhân, đặc biệt là người già, có nguy cơ té ngã cao hơn.

Rối loạn giấc ngủ

“Rối loạn giấc ngủ” là một tình trạng có thể là biểu hiện của rối loạn thể chất và / hoặc tâm thần. Điều trị các triệu chứng mất ngủ chỉ nên bắt đầu sau khi đánh giá cẩn thận bệnh nhân. Nếu các triệu chứng mất ngủ không cải thiện sau 7 đến 10 ngày điều trị, nó có thể chỉ ra sự hiện diện của một rối loạn tâm thần và / hoặc y tế khác không được công nhận cần được đánh giá.

Mất ngủ trầm trọng hơn hoặc sự xuất hiện của những suy nghĩ hoặc hành vi bất thường mới có thể là hậu quả của các rối loạn tâm thần hoặc thể chất không được công nhận. Bởi vì một số tác dụng phụ quan trọng của eszopiclone dường như có liên quan đến liều, điều quan trọng là sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả có thể.

Thay đổi bất thường trong suy nghĩ và hành vi

Một loạt các thay đổi bất thường trong suy nghĩ và hành vi đã được báo cáo liên quan đến việc sử dụng thuốc. Do tác dụng gây ức chế của nó (ví dụ: tăng sự gây hấn và hướng ra bên ngoài), tương tự như tác dụng của rượu và các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác. Thay đổi hành vi bao gồm hành vi kỳ quái, kích động, ảo giác và thay đổi tính cách.

Mất trí nhớ và các triệu chứng hệ thần kinh khác có thể xảy ra không thể đoán trước. Sự xuất hiện của bất kỳ dấu hiệu hành vi mới hoặc các triệu chứng đáng lo ngại cần được đánh giá cẩn thận và giải quyết ngay lập tức.

Đừng ngừng dùng thuốc đột ngột.

Lưu ý cho người đang mang thai

Do thiếu thông tin để đánh giá rủi ro về các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, sảy thai hoặc hậu quả xấu cho cả mẹ và thai nhi do sử dụng thuốc, phụ nữ mang thai nên sử dụng eszopiclone một cách cẩn thận.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Không phát hiện eszopiclone trong sữa mẹ. Nếu cần sử dụng, mẹ cần cân nhắc giữa lợi ích cho mẹ và nguy cơ cho trẻ.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Cần cẩn trọng đặc biệt, đặc biệt khi sử dụng eszopiclone 3mg. Không nên tham gia lái xe hoặc tham gia vận hành máy móc vào ngày khi sử dụng Eszopiclone.

Một vài nghiên cứu về Eszopiclone trong Y học

Eszopiclone so với zopiclone trong điều trị chứng mất ngủ

Mục tiêu: Xác định tác dụng điều trị của hai chất chủ vận chọn lọc GABA-A là zopiclone và eszopiclone trong điều trị chứng mất ngủ.

Phương pháp: Nghiên cứu này bao gồm một thử nghiệm giai đoạn III, đơn trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, giả đôi, nhóm song song, không thua kém. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng zopiclone 7,5 mg hoặc eszopiclone 3 mg, cả hai dạng uống, trong 4 tuần. Tổng cộng, 199 bệnh nhân được đánh giá trong hai lần thăm khám và sau đó được theo dõi trong ít nhất sáu tuần. Điểm cuối chính là Chỉ số mức độ nghiêm trọng của chứng mất ngủ sau bốn tuần điều trị. Các điểm cuối phụ thu được thông qua dữ liệu đa ký giấc ngủ, bao gồm tổng thời gian ngủ, độ trễ của giấc ngủ và hiệu quả của giấc ngủ. Tần suất của các tác dụng phụ cũng được phân tích. ClinicalTrials.gov: NCT01100164 .

Kết quả: Phân tích hiệu quả ban đầu đã chứng minh tính không thua kém của eszopiclone so với zopiclone. Phân tích các thông số khách quan được đánh giá bằng địa ký giấc ngủ cho thấy eszopiclone tăng tổng thời gian ngủ và cũng cải thiện hiệu quả giấc ngủ. Hồ sơ an toàn của cả hai phương pháp điều trị nghiên cứu là tương tự nhau và các sự kiện phổ biến nhất được báo cáo ở cả hai nhóm là rối loạn vị giác, nhức đầu, chóng mặt, khó chịu và buồn nôn. Các tác dụng phụ được quan sát thấy ở 223 bệnh nhân, 109 (85,2%) ở nhóm eszopiclone và 114 (87,7%) ở nhóm zopiclone.

Kết luận: Dựa trên Chỉ số mức độ nghiêm trọng của chứng mất ngủ khi kết thúc 4 tuần điều trị, eszopiclone đã chứng minh hiệu quả tương đương với zopiclone trong điều trị chứng mất ngủ, tăng tổng thời gian ngủ cũng như hiệu quả của giấc ngủ theo đa ký giấc ngủ.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Eszopiclone , truy cập ngày 05/04/2023.
2. Pubchem, Eszopiclone, truy cập ngày 05/04/2023.
3. Pinto Jr, L. R., Bittencourt, L. R. A., Treptow, E. C., Braga, L. R., & Tufik, S. (2016). Eszopiclone versus zopiclone in the treatment of insomnia. Clinics, 71, 5-9.
4. https://vipvorobjev.com/en/treating-pill-addiction/eszopiclone-addiction-treatment/
5. https://www.webmd.com/drugs/2/drug-92330/eszopiclone-oral/details