Eplerenone
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
Metyl (1 R ,2 S ,9 R ,10 R ,11 S ,14 R ,15 S ,17 R )-2,15-dimetyl-5,5′-dioxospiro[18-oxapentacyclo[8.8.0.0 1,17 0,0 2,7 0,0 11,15 ]octadec-6-ene-14,2′-oxolane]-9-carboxylat
Nhóm thuốc
Thuốc hạ huyết áp, đối kháng Aldosterone
Mã ATC
C — Thuốc dùng cho hệ thống tim mạch
C03 — Các thuốc lợi tiểu
C03D — Các thuốc chống aldosterone và các tác nhân giữ kali khác
C03DA — Chất đối kháng Aldosterone
C03DA04 — Eplerenone
Mã UNII
6995V82D0B
Mã CAS
107724-20-9
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 24 H 30 O 6
Phân tử lượng
414,5 g/mol
Cấu trúc phân tử
Eplerenone là một este axit steroid, một este metyl, một hợp chất oxaspiro, một gamma-lactone, một hợp chất dị vòng hữu cơ, một steroid 3-oxo-Delta(4) và một steroid epoxy.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 0
Số liên kết hydro nhận: 6
Số liên kết có thể xoay: 2
Diện tích bề mặt tôpô: 82,2 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 30
Các tính chất đặc trưng
Độ hòa tan trong nước: 2,1X10-3 mg/L ở 25 °C (est)
Áp suất hơi: 1,5X10-10 mm Hg ở 25 °C (est)
LogP: 1.3
Sinh khả dụng: ~70%
Hằng số Định luật Henry: 4,9X10-14 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)
Khả năng liên kết protein: ~50%
Thời gian bán thải: 4-6 giờ
Bài tiết: Nước tiểu (67%), phân (32%)
Cảm quan
Eplerenone được bào chế dưới dạng bột tinh thể màu trắng đến trắng nhạt, không mùi. Rất ít hòa tan trong nước, với độ hòa tan của nó chủ yếu phụ thuộc vào pH.
Dạng bào chế
Eplerenone được dùng dưới dạng viên nén với hàm lượng 25mg, 50mg, 100mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Eplerenone
Bảo quản thuốc và các dạng bào chế của Eplerenone ở nhiệt độ dưới 30oC, tránh ẩm ướt và tránh ánh sáng trực tiếp tác động đến Eplerenone .
Để Eplerenone tránh xa tầm với của trẻ em.
Nguồn gốc
Eplerenone , được bán dưới tên Inspra, là một loại thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali đối kháng aldosterone được sử dụng để điều trị suy tim mãn tính và huyết áp cao , đặc biệt đối với bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị do tăng aldosteron .
Eplerenone được cấp bằng sáng chế vào năm 1983 và được phép sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 2002. Eplerenone hiện được phép bán ở Canada, Mỹ, EU, Hà Lan và Nhật Bản. Chi phí eplerenone ước tính khoảng 2,93 đô la mỗi ngày khi điều trị suy tim sung huyết và 5,86 đô la mỗi ngày khi điều trị tăng huyết áp .
Dược lý và cơ chế hoạt động
Eplerenone, một chất đối kháng thụ thể aldosterone tương tự như spironolactone, đã được chứng minh là tạo ra sự gia tăng bền vững renin huyết tương và aldosteron huyết thanh, phù hợp với sự ức chế phản hồi điều hòa tiêu cực của aldosteron đối với bài tiết renin. Kết quả là hoạt động renin trong huyết tương tăng lên và mức độ lưu thông của aldosteron không khắc phục được tác dụng của eplerenone. Eplerenone liên kết có chọn lọc với các thụ thể mineralocorticoid (MR) tái tổ hợp ở người so với liên kết của nó với các thụ thể glucocorticoid, progesterone và androgen tái tổ hợp ở người.
Eplerenone liên kết với thụ thể mineralocorticoid và do đó ngăn chặn sự liên kết của aldosterone (thành phần của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, hay RAAS). Sự tổng hợp aldosterone, xảy ra chủ yếu ở tuyến thượng thận, được điều hòa bởi nhiều yếu tố, bao gồm angiotensin II và các chất trung gian không phải RAAS như hormon vỏ thượng thận (ACTH) và kali. Aldosterone liên kết với các thụ thể mineralocorticoid ở cả mô biểu mô (như thận) và không biểu mô (như tim, mạch máu và não) và làm tăng huyết áp thông qua cảm ứng tái hấp thu natri và có thể các cơ chế khác.
Ứng dụng trong y học của Eplerenone
Eplerenone với bệnh nhân tăng huyết áp
Krum et al đã báo cáo tác dụng hạ huyết áp của liệu pháp bổ sung với eplerenone (50 mg tăng lên 100 mg) ở những bệnh nhân đã dùng thuốc ức chế men chuyển (n177) hoặc chất đối kháng thụ thể AT1 (n164).
Dùng đồng thời eplerenone làm giảm đáng kể huyết áp tâm thu khi ngồi so với dùng đồng thời giả dược ở cả nhóm ức chế men chuyển và nhóm đối kháng thụ thể AT 1 với hàm lượng eplerenone nhỏ hơn ở người da đen so với người da trắng.
Ở cả bệnh tăng huyết áp có renin thấp và bệnh nhân da đen bị tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình, eplerenone với liều 200 mg/ngày vượt trội hơn losartan đối kháng thụ thể AT1 ( 50 đến 100 mg/ngày) trong việc hạ huyết áp.
Eplerenone (50 đến 200 mg/ngày) dường như có thể so sánh với amlodipine (2,5 đến 10 mg/ngày) trong việc giảm huyết áp ở người lớn tuổi (tuổi trung bình 67,7 tuổi).
Eplerenone làm giảm đáng kể huyết áp tâm trương ở nhóm được điều trị bằng chất đối kháng thụ thể AT1 nhưng không giảm ở nhóm được điều trị bằng chất ức chế men chuyển. Không có ảnh hưởng của việc bổ sung eplerenone lên nhịp tim.
Eplerenone với bệnh nhân tim mạch
Ở Canada, nó được chỉ định sử dụng như một liệu pháp bổ trợ để giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân suy tim mắc bệnh suy tim mãn tính tâm thu loại II của Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA) và rối loạn chức năng tâm thu thất trái. Nó cũng được sử dụng như liệu pháp bổ trợ cho bệnh nhân suy tim sau nhồi máu cơ tim.
Hiệu quả so với Spironolactone
Eplerenone có ái lực đối với MR thấp hơn từ 10 đến 20 lần so với spironolactone , và trên in vivo Eplerenone kém hiệu quả hơn như một thuốc kháng khoáng.Tuy nhiên, trái ngược với spironolactone, eplerenone có ít ái lực với các thụ thể androgen , progesterone và glucocorticoid . Nó cũng có tác dụng antimineralocorticoid phi gen được quan sát nhất quán hơn so với spironolactone.
Eplerenone khác với spironolactone ở chỗ nó được chuyển hóa rộng rãi, với thời gian bán hủy ngắn và các chất chuyển hóa không có hoạt tính.
Eplerenone dường như mạnh bằng spironolactone khoảng 50 đến 75% so với thuốc kháng khoáng. Do đó, 25 mg/ngày spironolactone có thể tương đương với khoảng 50 mg/ngày eplerenone.
Eplerenone là một chất đối kháng thụ thể aldosterone chọn lọc mới với tác dụng phụ progestational và antiandrogen giảm so với spironolactone.
Hiệu quả phối hợp Eplerenone/Enalapril trong phì đại tâm thất trái LV
Nghiên cứu 4E (Eplerenone, Enalapril và liệu pháp kết hợp Eplerenone/Enalapril ở bệnh nhân phì đại tâm thất trái) đã so sánh tác dụng của Điều trị 9 tháng với eplerenone 200 mg/ngày, enalapril 40 mg/ngày, hoặc eplerenone 200 mg/ngày cộng với enalapril 10 mg/ngày trên khối lượng LV, huyết áp tâm thu và tâm trương, và tiết niệu tỷ lệ albumin creatinin (UACR) ở bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình
Cả ba phương pháp điều trị đều làm giảm đáng kể khối lượng LV đượđánh giá bằng chụp cộng hưởng từ (MRI); tác dụng của sự kết hợp enalapril và eplerenone đối với khối lượng LV (27,2 g) lớn hơn đáng kể so với tác dụng của eplerenone đơn độc (14,5 g, P0,007).
Sự thay đổi về khối lượng ở nhóm chỉ dùng enalapril là 19,7 g. UACR, một yếu tố nguy cơ đối với các biến cố tim mạch,68 đã giảm đáng kể ở nhóm kết hợp (52,6%) so với nhóm sử dụng eplerenone (24,9%, P0,001) hoặc enalapril đơn độc (37,4%, P0,038).
Dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối của eplerenone là xấp xỉ 70% sau khi uống viên liều 100mg.
Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương thường đạt được sau khoảng 1,5 đến 2 giờ.
Phân bố
Khả năng liên kết với các protein huyết tương của eplerenone là xấp xỉ 50% và chủ yếu liên kết với loại protein là alpha 1-acid glycoprotein.
Thể tích phân bố của Eplerenone ở trạng thái ổn định được ước tính là 42-90 Lít.
Chuyển hóa
Eplerenone chuyển hoá chủ yếu qua hệ trung gian CYP3A4.
Không có bất kỳ chất chuyển hóa có hoạt tính nào của eplerenone được tìm thấy trong huyết tương người.
Đào thải
Khoảng 32% liều thuốc được bài tiết qua phân và có khoảng 67% được bài tiết qua nước tiểu.
Chỉ khoảng 5% liều eplerenone được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu và phân.
Thời gian bán thải của eplerenone khoảng 3 – 6 giờ.
Độ thanh thải trong huyết tương là 10 Lít / giờ.
Độc tính của Eplerenone
Các triệu chứng có thể xảy ra nhất của quá liều ở người được dự đoán là hạ huyết áp hoặc tăng kali máu. Tuy nhiên, không có trường hợp quá liều eplerenone ở người được báo cáo.
Tính an toàn
Tại thời điểm được FDA chấp thuận, hiệu quả và độ an toàn của eplerenone đã được đánh giá trong các nghiên cứu lâm sàng trên 3091 bệnh nhân. Trong một thử nghiệm kiểm soát giả dược, mù đôi, kéo dài 8 tuần đã được công bố ở 417 bệnh nhân bị tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình (huyết áp tâm trương khi ngồi là 95 mm Hg, 114 mm Hg), eplerenone giảm đáng kể làm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương khi dùng liều. phụ thuộc vào khoảng liều 50, 100 và 400 mg/ngày.
Liều 400 mg/ngày eplerenone tương đương với 50 mg BID spironolactone. Không có tác dụng của eplerenone đối với nhịp tim. Ở liều thấp hơn 50 mg và 100 mg/ngày, dùng liều hai lần mỗi ngày (tức là 25 mg, 2 lần và 50 mg, 2 lần) làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương khi ngồi ở mức độ lớn hơn so với dùng liều một lần mỗi ngày.
Eplerenone cũng làm giảm đáng kể huyết áp cấp cứu. Những thay đổi trung bình về huyết áp tâm thu và tâm trương tương đương với liều dùng một lần mỗi ngày và hai lần mỗi ngày; tuy nhiên, với liều 400 mg BID, mức giảm huyết áp tâm thu đáy và huyết áp tâm trương đáy nhiều hơn khi dùng liều hai lần mỗi ngày (200 mg BID) so với dùng liều một lần mỗi ngày.
Tương tác của Eplerenone với thuốc khác
Không nên dùng eplerenone cho bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali khác và thuốc bổ sung kali do nguy cơ tăng kali huyết.
Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali cũng có thể làm tăng tác dụng của các thuốc điều trị tăng huyết áp và các thuốc lợi tiểu khác.
Nguy cơ tăng kali huyết có thể tăng lên khi eplerenone được sử dụng kết hợp với thuốc ức chế men chuyển (ACE) và/hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB).
Không nên sử dụng eplerenone kết hợp với bộ đôi thuốc ức chế men chuyển (ACEI) và thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB).
Nên tránh dùng đồng thời eplerenone và lithium. Nếu cần thiết, nồng độ lithium trong huyết tương phải được theo dõi.
Nên tránh sử dụng đồng thời eplerenone và cyclosporin hoặc tacrolimus. Nếu cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ kali huyết thanh và chức năng thận khi dùng ciclosporin hoặc tacrolimus cùng với eplerenone.
Bệnh nhân dùng eplerenone và NSAID phải được cung cấp đủ nước và theo dõi chức năng thận trước khi bắt đầu điều trị.
Dùng trimethoprim đồng thời với eplerenone có thể tăng nguy cơ tăng kali huyết. Cần theo dõi nồng độ kali huyết thanh và chức năng thận, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận và người cao tuổi.
Khi thuốc chẹn alpha-1 được kết hợp với eplerenone, có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp và/hoặc hạ huyết áp tư thế.
Dùng đồng thời các thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc an thần kinh, amifostine, baclofen với eplerenone có thể làm tăng tác dụng của eplerenone.
Một vài nghiên cứu của Eplerenone trong Y học
Eplerenone cho bệnh cơ tim sớm trong chứng loạn dưỡng cơ Duchenne: một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược
Đặt vấn đề
Bệnh cơ tim là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân loạn dưỡng cơ Duchenne và tổn thương cơ tim dẫn đến suy giảm chức năng tâm thu thất trái. Chúng tôi đã thử nghiệm hiệu quả của eplerenone trên liệu pháp cơ bản ở những bệnh nhân mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne mắc bệnh cơ tim giai đoạn đầu.
Phương pháp
Trong thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược này, các bé trai từ ba trung tâm ở Hoa Kỳ từ 7 tuổi trở lên mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne, tổn thương cơ tim do chụp cộng hưởng từ tim tăng cường gadolinium muộn và phân suất tống máu được bảo tồn đã nhận được eplerenone 25mg hoặc giả dược đường uống , cách ngày trong tháng đầu tiên và một lần mỗi ngày sau đó, ngoài liệu pháp cơ bản do bác sĩ chỉ định với thuốc ức chế men chuyển (ACEI) hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB).
Quá trình ngẫu nhiên hóa do máy tính tạo ra được thực hiện tập trung bằng cách sử dụng kích thước khối bốn và sáu, và chỉ nhà thống kê nghiên cứu và nhà thuốc điều tra mới có các nhiệm vụ ngẫu nhiên định sẵn. Kết quả chính là sự thay đổi trong sức căng chu vi tâm thất trái (Ecc) sau 12 tháng, một thước đo rối loạn chức năng co bóp. Tính an toàn được thiết lập thông qua việc đo nồng độ kali huyết thanh nhiều lần và đo cystatin C, một phép đo chức năng thận không phải creatinine. Thử nghiệm này được đăng ký với ClinicalTrials.gov, sốNCT01521546 .
Kết quả
Từ ngày 26 tháng 1 năm 2012 đến ngày 3 tháng 7 năm 2013, 188 bé trai đã được sàng lọc và 42 bé đã được ghi danh. 20 người được chỉ định ngẫu nhiên để nhận eplerenone và 22 người nhận giả dược, trong đó 20 người trong nhóm sử dụng eplerenone và 20 người trong nhóm giả dược đã hoàn thành các lần thăm khám cơ bản, 6 tháng và 12 tháng. Sau 12 tháng, sự suy giảm sức căng chu vi tâm thất trái ở những người dùng eplerenone ít hơn so với những người dùng giả dược (trung bình ΔEcc 1·0 [IQR 0·3-2·2] so với 2·2 [1·3-3· 1]; p=0·020). Nồng độ Cystatin C vẫn bình thường ở cả hai nhóm và tất cả các mẫu máu không bị tan huyết đều cho thấy nồng độ kali bình thường. Một bệnh nhân 23 tuổi trong nhóm giả dược đã chết vì thuyên tắc mỡ và một bệnh nhân khác trong nhóm giả dược đã rút khỏi thử nghiệm để giải quyết các vấn đề tiêu hóa lâu dài. Tất cả các tác dụng phụ khác đều nhẹ.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Eplerenone, truy cập ngày 04/03/2023
- Pubchem, Eplerenone, truy cập ngày 04/03/2023.
- Tam, T. S., Wu, M. H., Masson, S. C., Tsang, M. P., Stabler, S. N., Kinkade, A., … & Tejani, A. M. (2017). Eplerenone for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews, (2).
- Brown, N. J. (2003). Eplerenone: cardiovascular protection. Circulation, 107(19), 2512-2518.
- Raman, S. V., Hor, K. N., Mazur, W., Halnon, N. J., Kissel, J. T., He, X., … & Cripe, L. H. (2015). Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Neurology, 14(2), 153-161.