Entacapone

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Entacapone

Tên danh pháp theo IUPAC

(E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylprop-2-enamide

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế COMT (catechol-O-methyl transferase), thuốc điều trị Parkinson

Mã ATC

N — Hệ thần kinh

N04 — Thuốc kháng parkinson

N04B — Chất dopaminergic

N04BX — Các tác nhân dopaminergic khác

N04BX02 — Entacapone

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

4975G9NM6T

Mã CAS

130929-57-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H15N3O5

Phân tử lượng

305.29 g/mol

Cấu trúc phân tử

Entacapone là một amit axit monocarboxylic có cấu trúc N,N-diethylprop-2-enamide trong đó hydro ở vị trí 2 được thay thế bằng nhóm cyano và hydro ở vị trí 3E được thay thế bằng nhóm 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl. Nó là một amit axit monocarboxylic, một nitrile, một dẫn xuất của catechol và một dẫn xuất của 2-nitrophenol.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 130Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 162-163 °C

Điểm sôi: 526.6±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0797 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 4.5

Chu kì bán hủy: 0,4-0,7 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 98%

Dạng bào chế

Viên nén: 200 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Entacapone rất nhạy cảm với ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm. Nếu không được bảo quản đúng cách, thuốc có thể bị biến đổi thành các chất không mong muốn, gây mất hiệu quả hoặc có hại cho sức khỏe. Theo hướng dẫn sử dụng, thuốc Entacapone nên được bảo quản ở nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao. Ngoài ra, thuốc cũng không nên để lâu quá thời hạn sử dụng ghi trên bao bì.

Nguồn gốc

Entacapone là thuốc gì? Entacapone, thường được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Comtan và nhiều tên khác, thuộc loại thuốc thường được ứng dụng kết hợp với các loại thuốc khác để chữa trị bệnh Parkinson. Tích hợp Entacapone vào liệu pháp với levodopa và carbidopa mang lại lợi ích là kéo dài tác dụng của levodopa trong não, từ đó giảm đi các triệu chứng và dấu hiệu của bệnh Parkinson trong thời gian dài hơn so với việc sử dụng chỉ levodopa và carbidopa mà không kết hợp Entacapone.

Carbidopa/levodopa/entacapone (Stalevo), là một loại thuốc độc đáo được phát triển bởi Orion Pharma và tiếp thị bởi Novartis. Loại thuốc này là dạng viên duy nhất chứa đựng levodopa, carbidopa và entacapone trong cùng một viên.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Entacapone có tác dụng gì? Entacapone có mối tương đồng cấu trúc và tương tự về dược lý so với tolcapone, tuy nhiên, điểm khác biệt quan trọng là Entacapone không gây hại đến gan như tolcapone. Entacapone được áp dụng trong việc điều trị bệnh Parkinson như một loại thuốc bổ trợ cho liệu pháp levodopa/carbidopa.

Entacapone hoạt động bằng cách ức chế một enzyme cụ thể là catechol-O-methyltransferase (COMT) một cách chọn lọc và đảo ngược. COMT tồn tại trong nhiều bộ phận khác nhau của cơ thể động vật, với hoạt động mạnh nhất tại gan và thận. Nó cũng có mặt ở tim, phổi, cơ trơn, cơ xương, đường tiêu hóa, hệ sinh dục, tuyến nhiễm, mô mỡ, da, tế bào máu và hệ thần kinh, đặc biệt là tại tế bào thần kinh đệm.

Nhiệm vụ chính của COMT là chuyển đổi nhóm methyl từ S-adenosyl-L-methionine sang nhóm cơ chất phenolic có cấu trúc catechol. Chất nền sinh lý chính của COMT bao gồm dopa, catecholamine (bao gồm dopamine, norepinephrine và epinephrine) cùng với các sản phẩm chuyển hóa hydroxyl hóa của chúng. COMT đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các catechol có hoạt tính sinh học và một số sản phẩm chuyển hóa hydroxyl hóa khác.

Khi có sự hiện diện của chất ức chế decarboxylase, COMT trở thành enzyme quan trọng trong quá trình chuyển đổi levodopa, thúc đẩy nó trở thành 3-methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanine (3-OMD) trong não và ngoại biên.

Cơ chế hoạt động của entacapone được cho là liên quan đến khả năng ức chế COMT tại các mô ngoại biên, tạo ra sự biến đổi trong hệ thống dược động học của levodopa trong huyết tương. Khi kết hợp entacapone với levodopa và một chất ức chế decarboxylase axit amin thơm, chẳng hạn như carbidopa, nồng độ levodopa trong huyết tương tăng cao và duy trì lâu hơn so với việc sử dụng levodopa và một chất ức chế decarboxylase axit amin thơm mà không kết hợp entacapone. Giả thiết là việc duy trì nồng độ levodopa ổn định hơn ở một mức nhất định sẽ dẫn đến tạo ra sự kích thích dopaminergic liên tục hơn trong não, từ đó giúp giảm các triệu chứng của bệnh Parkinson một cách hiệu quả hơn.

Ứng dụng trong y học

Ứng dụng của Entacapone trong lĩnh vực y học là kết hợp nó với levodopa và carbidopa để chữa trị tình trạng “hết thuốc” ở những người mắc bệnh Parkinson. Tình trạng “hết thuốc” được đặc trưng bởi sự tái xuất hiện của cả triệu chứng vận động và không vận động của bệnh Parkinson khi liều levodopa và carbidopa trước đó đã cạn kiệt. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng trong các thử nghiệm lâm sàng, entacapone chưa được chứng minh là có khả năng làm chậm tiến triển hoặc đẩy lùi bệnh Parkinson.

Dược động học

Hấp thu

Entacapone có quá trình hấp thu nhanh chóng, thường xảy ra trong vòng khoảng 1 giờ sau khi uống. Tỷ lệ sinh khả dụng tuyệt đối của nó sau khi uống là khoảng 35%.

Phân bố

Entacapone có sự phân bố rộng rãi trong cơ thể, với thể tích phân phối ước tính là 20 L. Khoảng 98% của nó kết dính với protein albumin trong huyết thanh.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa của Entacapone diễn ra thông qua hai giai đoạn. Ban đầu, nó trải qua một quá trình đồng phân hóa để tạo ra đồng phân cis, sau đó tiếp tục bằng quá trình glucuronid hóa trực tiếp chất gốc và đồng phân cis.

Thải trừ

Trong quá trình thải trừ, Entacapone gần như được chuyển hóa hoàn toàn trước khi bài tiết, chỉ một lượng rất nhỏ (khoảng 0,2% của liều) được phát hiện ở dạng không đổi trong nước tiểu. Vì chỉ có khoảng 10% của liều Entacapone được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng hợp chất gốc và glucuronide liên hợp, nên bài tiết qua mật dường như là con đường chính để loại bỏ thuốc này. Thời gian bán thải của Entacapone dao động trong khoảng từ 0,4 đến 0,7 giờ và tỷ lệ thanh thải là khoảng 850 mL/phút.

Độc tính ở người

Entacapone tác dụng phụ: Entacapone có thể gây ra các tác dụng phụ như tăng nguy cơ xuất hiện hạ huyết áp khi đứng dậy, tiêu cơ vân nghiêm trọng, rối loạn vận động, ảo giác, tăng động, giảm vận động, chóng mặt, mệt mỏi và ảnh hưởng đến hệ tiêu hóa bao gồm đau bụng, táo bón, tiêu chảy, và buồn nôn.

Nếu xảy ra tình trạng quá liều, các triệu chứng và dấu hiệu cấp tính có thể bao gồm sự lú lẫn, sự giảm hoạt động, buồn ngủ, suy giảm trương lực, thay đổi màu da, và nổi mày đay.

Tính an toàn

Không có hiện tượng gây ra quái thai hoặc độc tính cấp nào được ghi nhận trong các thử nghiệm trên động vật. Tuy nhiên, hiện chưa có báo cáo nào về việc sử dụng Entacapone ở phụ nữ mang thai, và do đó, không nên sử dụng Entacapone trong thời kỳ mang thai.

Cần lưu ý rằng trong các nghiên cứu trên động vật, Entacapone đã được phát hiện trong sữa mẹ. Tính an toàn của Entacapone đối với trẻ sơ sinh vẫn chưa rõ ràng. Vì vậy, phụ nữ không nên tiếp tục cho con bú trong thời gian được điều trị bằng Entacapone.

Tương tác với thuốc khác

Trong các nghiên cứu, entacapone đã thể hiện khả năng tương tác thấp với các loại thuốc khác. Tuy nhiên, lý thuyết cho thấy rằng nó có thể có tương tác với các chất ức chế MAO, các loại thuốc chống trầm cảm ba vòng và thuốc ức chế tái hấp thu noradrenaline, vì chúng cũng làm tăng nồng độ catecholamine trong cơ thể và được chuyển hóa bởi enzyme COMT. Ngoài ra, entacapone có thể tương tác với sắt vì nó có khả năng tạo thành chelate, cũng như với các loại thuốc kết dính vào cùng vị trí albumin trong huyết thanh (như diazepam và ibuprofen) và các loại thuốc được chuyển hóa bởi enzyme gan CYP2C9 (như warfarin).

Tuy nhiên, không có thuốc nào trong các nghiên cứu đã được thử nghiệm để xác định các tương tác có ý nghĩa lâm sàng, ngoại trừ trường hợp của warfarin, khi mà chỉ số INR tăng lên 13% (CI90: 6–19%) khi kết hợp với entacapone.

Lưu ý khi sử dụng Entacapone

Tiêu cơ vân thứ phát sau rối loạn vận động nặng hoặc hội chứng ác tính thần kinh (NMS) hiếm khi được quan sát ở những bệnh nhân bị bệnh Parkinson. NMS có thể gồm các triệu chứng vận động (cứng, rung giật cơ, run), thay đổi trạng thái tâm thần (kích động, lú lẫn, hôn mê), tăng thân nhiệt, rối loạn chức năng tự chủ (nhịp tim nhanh, huyết áp không ổn định) và tăng creatine phosphokinase huyết thanh. Việc ngừng sử dụng Entacapone cần phải được tiến hành bằng cách giảm liều từ từ.

Liệu pháp Entacapone nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân bị bệnh tim thiếu máu cục bộ.

Entacapone có khả năng can thiệp vào quá trình chuyển hóa của các sản phẩm thuốc chứa nhóm catechol và làm tăng tác dụng của chúng. Do đó, cần sử dụng Entacapone một cách thận trọng cho những bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc được chuyển hóa bởi catechol-O-methyl transferase (COMT), ví dụ như rimiterole, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alpha-methyldopa và apomorphine.

Entacapone có thể làm trầm trọng thêm tình trạng hạ huyết áp thế đứng do levodopa gây ra.

Cần điều chỉnh liều của các thuốc chống Parkinson khác khi bắt đầu điều trị bằng Entacapone.

Tiêu chảy kéo dài hoặc dai dẳng xuất hiện trong quá trình sử dụng Entacapone có thể là dấu hiệu của bệnh viêm đại tràng, nên ngừng sử dụng thuốc và xem xét điều trị thích hợp.

Đối với những bệnh nhân chán ăn tiến triển, suy nhược và giảm cân trong thời gian tương đối ngắn, cần xem xét đánh giá tổng quát bao gồm cả chức năng gan.

Bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên về các rối loạn kiểm soát xung động. Các triệu chứng hành vi của rối loạn này bao gồm việc tăng ham muốn tình dục, cuồng dâm, chi tiêu hoặc mua sắm, và ăn uống vô độ. Điều này có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chủ vận dopamine và/hoặc các phương pháp điều trị dopaminergic khác như Entacapone kết hợp với levodopa. Cần xem xét lại việc điều trị nếu xuất hiện các triệu chứng như vậy.

Một vài nghiên cứu của Entacapone trong Y học

Hiệu quả và an toàn của điều trị bổ trợ bằng Entacapone trong bệnh Parkinson tiến triển có dao động vận động: Phân tích tổng hợp có hệ thống

Mục đích: Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của việc sử dụng Entacapone như một phần của liệu pháp bổ trợ trong việc điều trị bệnh Parkinson ở các bệnh nhân sau này có biểu hiện dao động vận động.

Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện một phân tích tổng hợp có hệ thống của các nghiên cứu liên quan từ 8 nguồn dữ liệu khác nhau đến ngày 23 tháng 6 năm 2016.

Kết quả: Tổng cộng có 14 nghiên cứu được bao gồm trong phân tích tổng hợp này (tổng số bệnh nhân là 2.804). Kết quả cho thấy rằng so với việc sử dụng giả dược, việc sử dụng Entacapone như một phần của liệu pháp bổ trợ đã dẫn đến tăng đáng kể về thời gian dùng thuốc (p < 0,01) và giảm thời gian tạm ngừng điều trị (p < 0,01), liều levodopa (LD) cần thiết (p < 0,01), và đã cải thiện điểm đánh giá bệnh Parkinson (UPDRS) (điểm về hoạt động sinh hoạt hàng ngày: p < 0,01; điểm về vận động: p < 0,01; điểm UPDRS I-III: p > 0,05).

Tuy nhiên, tỷ lệ ngừng sử dụng thuốc (OR 1,44, 95% CI 1,10-1,89, p < 0,01) do tác dụng phụ và tỷ lệ tác dụng phụ bao gồm buồn nôn (OR 2,23, 95% CI 1,56-3,20, p < 0,01), thay đổi màu nước tiểu (OR 14,99, 95% CI 7,63-29,44, p < 0,01), rối loạn tiêu hóa (OR 2,6, 95% CI 1,89-3,57, p < 0,01) và rối loạn vận động (OR 2,00, 95% CI 1,56-2,58, p < 0,01) đã tăng lên ở những bệnh nhân sử dụng Entacapone so với nhóm dùng giả dược.

Kết luận: Phân tích tổng hợp này cho thấy Entacapone được sử dụng như một phần của liệu pháp bổ trợ cho Levodopa có hiệu quả trong việc kiểm soát triệu chứng bệnh Parkinson với sự dao động. Tuy nhiên, bệnh nhân sử dụng Entacapone có tỷ lệ tác dụng phụ cao hơn so với những người sử dụng giả dược, tuy không gây ra phản ứng phụ nghiêm trọng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Entacapone, truy cập ngày 24 tháng 12 năm 2023.
2. Li J, Lou Z, Liu X, Sun Y, Chen J. Efficacy and Safety of Adjuvant Treatment with Entacapone in Advanced Parkinson’s Disease with Motor Fluctuation: A Systematic Meta-Analysis. Eur Neurol. 2017;78(3-4):143-153. doi: 10.1159/000479555. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28813703.
3. Pubchem, Entacapone, truy cập ngày 24 tháng 12 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.