Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Enoximone

Tên danh pháp theo IUPAC

4-metyl-5-(4-metylsulfanylbenzoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị tim mạch

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ tim mạch

C01 — Thuốc điều trị tim mạch

C01C — Chất kích thích tim ngoại trừ. glycosides tim

C01CE — Chất ức chế phosphodiesterase

C01CE03 — Enoximone

Mã UNII

C7Z4ITI7L7

Mã CAS

77671-31-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 12 H 12 N 2 O 2 S

Phân tử lượng

248.30 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 83,5 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 256°C

Độ hòa tan trong nước: 6,82e-02g/L

Sinh khả dụng: 50%

Khả năng liên kết protein: 85%

Thời gian bán hủy: 4- 10 giờ

Cảm quan

Enoximone được xuất hiện dưới dạng chất rắn màu trắng, có khả năng tan được trong nước với độ hòa tan 6,82e-02g/L

Dạng bào chế

Tiêm tĩnh mạch với hàm lượng 0,5mg/kg.

Viên nang mềm hàm lượng 150mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Enoximone

Dù ở bất kỳ dạng bào chế nào, Enoximone cũng cần được bảo quản trong điều kiện nhiệt độ phòng lý tưởng. Tránh ẩm, tránh ánh sáng và đặc biệt đối với dạng tiêm không sử dụng khi thuốc đổi màu.

Nguồn gốc

Enoximone ( INN , tên thương mại Perfan ). Enoximone là một chất ức chế chọn lọc phosphodiesterase với hoạt tính giãn mạch và co cơ dương tính, không gây ra những thay đổi trong mức tiêu thụ oxy của cơ tim. Nó được sử dụng ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết. Các thử nghiệm đã bị dừng lại ở Hoa Kỳ, nhưng loại thuốc này được sử dụng ở nhiều quốc gia khác nhau.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động của enoximone không hoàn toàn rõ ràng nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy hoạt động bằng cách ức chế chọn lọc phosphodiesterase của tim, dẫn đến tăng nồng độ AMP vòng trong mô cơ tim, từ đó dẫn đến tăng lực co bóp và tốc độ thư giãn của tim. Nồng độ AMP vòng tăng cao trong cơ trơn mạch máu cũng có thể là nguyên nhân gây ra đặc tính giãn mạch của enoximone.

Ứng dụng trong y học của Enoximone

Enoximone được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch đã cải thiện rõ rệt hiệu suất bơm của tâm thất trái ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết (CHF) từ trung bình đến nặng mà không có sự thay đổi đáng kể về nhịp tim hoặc huyết áp động mạch. Tác dụng tăng co bóp dương tính đi kèm với giãn mạch, được chứng minh bằng việc giảm sức cản mạch máu hệ thống và áp lực nêm mao mạch phổi.

Tác dụng huyết động đỉnh điểm xảy ra trong vòng 4 giờ sau khi dùng thuốc qua đường tĩnh mạch với tác dụng kéo dài đến 14 giờ. Tác dụng huyết động của enoximone đường uống tương tự như tác dụng xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch. Thời gian tập thể dục đã được chứng minh là cải thiện với enoximone. Biên độ và thời gian tác dụng của enoximone tiêm tĩnh mạch đã được chứng minh là phụ thuộc vào liều lượng.

Trong các nghiên cứu điện sinh lý trong thời gian dùng cấp tính, enoximone dường như không gây loạn nhịp tim. Liều tích lũy cao nhất từ 1 đến 3 mg/kg tiêm tĩnh mạch dẫn đến những tác động khác nhau đối với mức tiêu thụ oxy của cơ tim. Đã quan sát thấy sự giảm chiết xuất lactate ở cơ tim sau khi dùng enoximone.

Hoạt tính renin trong huyết tương có xu hướng tăng lên khi đáp ứng với việc sử dụng enoximone tiêm tĩnh mạch, không có sự thay đổi về nồng độ norepinephrine và arginine vasopressin. Giảm đáng kể tốc độ lọc cầu thận và lưu lượng huyết tương thận đã được quan sát thấy sau khi tiêm tĩnh mạch, nhưng không giảm khi dùng enoximone đường uống kéo dài. Sức cản mạch máu ở chi giảm và lưu lượng máu ở chi tăng lên để đáp ứng với enoximone đường uống liều đơn, so với giả dược.

So với nitroprusside, enoximone tạo ra sự gia tăng lớn hơn về chỉ số tim và chỉ số thể tích nhát bóp. Enoximone đã được chứng minh là làm giảm áp lực đổ đầy tâm thất trái nhiều hơn so với dobutamine, mà không làm tăng nhịp tim hoặc huyết áp động mạch trung bình.

Trong hầu hết các nghiên cứu về enoximone dùng đường uống trong điều trị suy tim sung huyết từ trung bình đến nặng, thuốc đã được thêm vào liệu pháp hiện có với thuốc lợi tiểu và glycoside tim và, ở một số bệnh nhân, thuốc giãn mạch.

Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát đối với enoximone đường uống bao gồm các nhóm nhỏ bệnh nhân được điều trị trong thời gian ngắn từ 3 đến 6 tuần, mặc dù thời gian theo dõi lâu hơn trong các nghiên cứu không kiểm soát và các phát hiện còn lẫn lộn.

Tương tự, kết quả so sánh mù đôi với giả dược không nhất quán, với các nghiên cứu ngắn hơn cho thấy bằng chứng thuyết phục về hiệu quả trong khi trong các thử nghiệm dài hơn kéo dài tới 16 tuần, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa enoximone và giả dược đôi khi, nhưng không phải lúc nào cũng rõ ràng; tác dụng của enoximone đối với sự sống còn vẫn chưa rõ ràng.

Một vài nghiên cứu so sánh nhỏ cho thấy hiệu quả tương tự đối với enoximone đường uống và captopril, nhưng những phát hiện sơ bộ này cần được xác nhận. Tuy nhiên, lợi ích về huyết động học trong một số nghiên cứu cho thấy tính hữu ích của enoximone trong việc giảm nhu cầu can thiệp cơ học ở những bệnh nhân đang chờ ghép tim.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống một liều duy nhất enoximone 150 mg dưới dạng viên nang gelatin mềm ở những người tình nguyện khỏe mạnh lúc đói, nồng độ đỉnh của enoximone trong huyết tương đạt được trong vòng 2,5 giờ. Người ta đã chứng minh rằng sự hiện diện của thức ăn có thể ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu, với nồng độ đỉnh trong huyết tương của enoximone cao hơn và đạt được sớm hơn ở những người tình nguyện không nhịn ăn. Ở bệnh nhân suy tim sung huyết, độ thanh thải đường uống dường như giảm. Sinh khả dụng trung bình ở những người tình nguyện khỏe mạnh là từ 53 đến 60%.

Phân bố

Khả năng liên kết với protein là 85%

Chuyển hóa

Enoximone được chuyển hóa rộng rãi ở gan thành sulphoxide tương ứng, AUC của khi tiêm cao hơn đáng kể so với enoximone sau khi uống.

Đào thải

Chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu, và thải trừ theo con đường này chiếm khoảng 65 đến 80% liều dùng. Thời gian bán thải của enoximone là khoảng 1 đến 2 giờ ở những người tình nguyện khỏe mạnh.

Độc tính của Enoximone

Các tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo trong quá trình điều trị bằng enoximone có nguồn gốc từ đường tiêu hóa, bao gồm buồn nôn, khó tiêu và tiêu chảy với tỷ lệ mắc các tác dụng này liên quan đến liều dùng. Hầu hết những điều này được giải quyết bằng cách giảm liều lượng enoximone. Enoximone dường như không gây loạn nhịp tim ở liều dùng trên lâm sàng.

Tương tác của Enoximone với thuốc khác

Phối hợp với Milrinone, Cilostazol, Anagrelide, Amrinone sẽ làm tăng nguy cơ hay mức độ nghiêm trọng của triệu chứng suy tim sung huyết, hạ huyết áp, chảy máu và nhịp tim nhanh.

Phói hợp với Digoxin có thể làm tăng nguy cơ tử vòng nhưng không mạng lại quá nhiều lợi ích điều trị

Tương tự như Digoxin, tránh dùng dùng với các thuốc lợi tiểu.

Lưu ý khi dùng Enoximone

Lưu ý và thận trọng chung

Điều trị lâu dài với chất ức chế phosphodiesterase loại III bao gồm cả Enoximone có thể làm gia tăng tỷ lệ tử vong do suy tim sung huyết.

Phối hợp với digoxin hay thuốc lợi tiểu với enoximone không mang lại nhiều lợi ích điều trị hơn, ngược lại tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể khi dùng enoximone.

Lưu ý cho người đang mang thai và đang cho con bú

Chưa có báo cáo rõ ràng về lợi ích và nguy cơ, cũng như là khả năng đi qua được các hàng rào vật lý khi dùng Enoximone. Do đó, không khuyến cáo sử dụng Enoximone cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Các triệu chứng chóng mặt, hoa mắt hay hạ huyết áp có thể xảy ra trong quá trình sử dụng khi sử dụng thuốc, do đó nên lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Enoximone trong Y học

Điều trị suy tim nặng: số lượng hay chất lượng cuộc sống? Một thử nghiệm của enoximone.

Mục tiêu: Xác định ảnh hưởng của enoximone đối với tỷ lệ tử vong và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân suy tim nặng giai đoạn cuối.

Thiết kế: Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược về việc bổ sung enoximone vào phương pháp điều trị thông thường. Kế hoạch theo dõi tối thiểu một năm.

Bối cảnh: Các bệnh viện đa khoa quận và các trung tâm giới thiệu tim mạch ở Vương quốc Anh.

Bệnh nhân: Đã lên kế hoạch cho 200 bệnh nhân bị suy tim nặng, có triệu chứng mặc dù đã điều trị bằng thuốc lợi tiểu và khi thích hợp và dung nạp được thuốc ức chế men chuyển angiotensin và digoxin.

Kết quả: Nghiên cứu đã được kết thúc sớm bởi ủy ban đạo đức sau khi 151 bệnh nhân được tuyển dụng vì tỷ lệ tử vong quá cao ở nhóm enoximone: 27 ca tử vong so với 18 ca ở nhóm giả dược (P <0,05). Chất lượng cuộc sống được đo bằng bảng câu hỏi cụ thể về bệnh cho thấy sự cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng ở tuần thứ 2 với điểm tăng trung bình là 0,48 ở những bệnh nhân được điều trị bằng enoximone so với 0,14 ở những bệnh nhân dùng giả dược (P = 0,0086). Với bảng câu hỏi về hồ sơ sức khỏe của Nottingham, điểm số vận động thể chất đã được cải thiện sau ba tháng ở nhóm enoximone, trung bình là 21,3 so với 41,8 ở nhóm giả dược (P = 0,008).

Kết luận: Ở những bệnh nhân bị suy tim nặng vẫn mất khả năng mặc dù điều trị thông thường, enoximone làm giảm khả năng sống sót nhưng có tác dụng có lợi đối với chất lượng cuộc sống. Các loại thuốc cải thiện triệu chứng trong suy tim nặng giai đoạn cuối không nên bị loại bỏ một cách nhẹ nhàng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Enoximone , truy cập ngày 03/04/2023.
2. Pubchem, Enoximone, truy cập ngày 03/04/2023.
3. Vernon, M. W., Heel, R. C., & Brogden, R. N. (1991). Enoximone: a review of its pharmacological properties and therapeutic potential. Drugs, 42, 997-1017.
4. Cowley, A. J., & Skene, A. M. (1994). Treatment of severe heart failure: quantity or quality of life? A trial of enoximone. Enoximone Investigators. Heart, 72(3), 226-230.