Enoxaparin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Enoxaparin

Tên danh pháp theo IUPAC

6-[6-[6-[5-acetamido-4,6-dihydroxy-2-(sulfooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-carboxy-4-hydroxy-5-sulfooxyoxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(sulfoamino)-4-sulfooxyoxan-3-yl]oxy-3,4-dihydroxy-5-sulfooxyoxane-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống đông máu (thuốc chống huyết khối)

Mã ATC

B – Máu và cơ quan tạo máu

B01 – Thuốc chống huyết khối

B01A – Thuốc chống huyết khối

B01AB – Nhóm Heparin

B01AB05 – Enoxaparin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

E47C0NF7LV

Mã CAS

9005-49-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 26 H 42 N 2 O 37 S 5

Phân tử lượng

1134.9

Cấu trúc phân tử

Enoxaparin là một heparin tổng hợp có trọng lượng phân tử thấp.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 15

Số liên kết hydro nhận: 38

Số liên kết có thể xoay: 21

Diện tích bề mặt tôpô: 652 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 70

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: >228

Độ tan trong nước: 50 g/L

Hằng số phân ly pKa: -2.8

Chu kì bán hủy: 4,5 – 7 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 0%

Cảm quan

Enoxaparin có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước.

Dạng bào chế

Thuốc tiêm: 20 mg/0,2 ml, 30 mg/0,3 ml, 40 mg/0,4 ml, 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml, 100 mg/1 ml, 120 mg/0,8 ml, 150 mg/1 ml, 300 mg/3 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng thuốc tiêm enoxaparin nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ phòng và phải dùng ngay khi đã lấy ra khỏi vỉ.

Nguồn gốc

Enoxaparin là heparin có khối lượng phân tử thấp, bằng khoảng 1/3 so với heparin thông thường (chưa phân đoạn) (4 500/12 000 daltons). Thuốc được sản xuất lần đầu tiên vào năm 1981 và sau đó được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1993.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Enoxaparin có tác dụng chống đông máu, làm tăng tác dụng đối với kháng thrombin III, nhưng khác với heparin không phân đoạn, có tỷ lệ giữa hoạt tính kháng IIa (chống thrombin) trên hoạt tính kháng Xa (chống huyết khối) là 1 : 1; trong khi enoxaparin có đặc điểm là có hoạt tính kháng IIa (kháng thrombin) thấp và hoạt tính kháng Xa cao với tỷ lệ khoảng 5,3 – 3,3.

Tác dụng chống huyết khối của enoxaparin tương đương với heparin không phân đoạn, nhưng lại có nguy cơ gây chảy máu ít hơn. Hơn nữa, enoxaparin cũng ít ức chế ngưng kết tập tiểu cầu hơn.

Ở liều dự phòng, enoxaparin không gây biến động nhiều về thời gian cephalin-kaolin (APTT), nhưng ở liều điều trị, thời gian cephalin-kaolin có thể kéo dài gấp 1,5 – 2 lần tại thời điểm có tác dụng cao nhất. Sự kéo dài này thể hiện hoạt tính kháng thrombin còn tồn dư.

Ứng dụng trong y học

Enoxaparin là một loại heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) phổ biến được sử dụng để phòng ngừa và kiểm soát các rối loạn thuyên tắc huyết khối khác nhau. Enoxaparin làm giảm đáng kể tỷ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân nhập viện khi so sánh với heparin không phân đoạn mà không làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.

Enoxaparin được chỉ định để phòng ngừa các biến chứng thiếu máu cục bộ trong đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có sóng Q; nó được chỉ định kết hợp với can thiệp qua da và/hoặc điều trị khác để kiểm soát nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên.

Enoxaparin cũng được chỉ định để dự phòng DVT trong phẫu thuật bụng, thay khớp gối, thay khớp háng hoặc bệnh nhân nội khoa bị hạn chế vận động nghiêm trọng trong giai đoạn bệnh cấp tính. Ngoài ra, enoxaparin được chỉ định để điều trị nội trú DVT có hoặc không có thuyên tắc phổi và điều trị ngoại trú DVT không kèm thuyên tắc phổi.

So với heparin thông thường (không phân đoạn), enoxaparin có sinh khả dụng lớn hơn sau khi tiêm dưới da, nửa đời thải trừ dài hơn và có thể tiên đoán được đáp ứng chống đông máu, nên cách sử dụng enoxaparin cũng đơn giản hơn, không cần giám sát bằng xét nghiệm và số lần tiêm trong ngày cũng thưa hơn.

Mặt khác, khối lượng phân tử, dược động học, hoạt tính in vitro và in vivo giữa enoxaparin và heparin không phân đoạn, hay các heparin có khối lượng phân tử thấp khác là khác nhau nên không thể sử dụng thay thế cho nhau trên cơ sở đơn vị với đơn vị (hoặc mg/mg).

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm dưới da, enoxaparin được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn với sinh khả dụng đạt gần 100%. Thời gian đạt đỉnh tác dụng là khoảng 3 – 5 giờ và kéo dài khoảng 24 giờ.

Phân bố

Enoxaparin không gắn với các protein liên kết heparin. Thể tích phân bố của thuốc khoảng 4,3 lít (dựa trên hoạt tính kháng Xa).

Chuyển hóa

Enoxaparin được chuyển hóa ở gan bằng quá trình khử sulfat và được phân tách thành những mảnh có khối lượng phân tử nhỏ hơn (ít hoạt tính).

Thải trừ

Enoxaparin được đào thải chủ yếu qua thận với khoảng 40% liều và 10% dưới dạng mảnh hoạt tính.

Nửa đời thải trừ trong huyết tương của enoxaparin là từ 4,5 đến 7 giờ (dựa trên hoạt tính kháng yếu tố Xa), dài hơn 2 – 4 lần so với heparin thông thường, không phụ thuộc vào liều và có thể kéo dài khi bị suy thận mạn tính nặng.

Phương pháp sản xuất

Enoxaparin được tổng hợp từ heparin niêm mạc ruột lợn bằng cách giảm khối lượng phân tử trong môi trường kiềm hợp chất ester benzyl của heparin.

Độc tính ở người

Enoxaparin có thể gây xuất huyết nặng, chủ yếu xuất hiện khi có các yếu tố nguy cơ kết hợp (tổn thương thực thể dễ chảy máu; sử dụng đồng thời một số thuốc như acid acetyl salicylic liều chống đau…, suy thận, tuổi cao, nhẹ cân), hoặc không tuân thủ điều trị, nhất là về thời gian điều trị và hiệu chỉnh liều theo trọng lượng cơ thể. Trong thử nghiệm lâm sàng phẫu thuật thay thế khớp háng, tình trạng xuất huyết nặng xảy ra ở 4% người bệnh dùng enoxaparin so với 6% người bệnh dùng heparin không phân đoạn.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Enoxaparin không qua được nhau thai.

Khi mang thai, nguy cơ huyết khối tắc mạch tăng, đặc biệt ở phụ nữ mang thai có tiền sử bị huyết khối tắc mạch. Một số bệnh cảnh mang thai có nguy cơ cao bị tác dụng bất lợi của thuốc như bệnh ưa chảy máu mắc phải hoặc di truyền và người bệnh đang dùng van tim nhân tạo cơ học. Do đó, nên thường xuyên theo dõi nồng độ kháng yếu tố Xa và hiệu chỉnh liều ở phụ nữ mang thai đang dùng van tim nhân tạo cơ học để đảm bảo tác dụng chống đông ổn định.

Tất cả bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông như enoxaparin, kể cả phụ nữ mang thai đều có nguy cơ bị xuất huyết. Tình trạng này có thể xảy ra ở bất cứ vị trí nào và có thể gây tử vong cho mẹ và/ hoặc thai nhi. Do đó, cần phải theo dõi cẩn thận về dấu hiệu và triệu chứng xuất huyết hoặc chống đông máu quá mức. Đồng thời, cần phải đặc biệt xem xét việc sử dụng một thuốc chống đông tác dụng thấp hơn khi sắp đến ngày sinh.

Ngoài ra, vì lọ thuốc tiêm đa liều có chứa cồn benzylic nên phải dùng thận trọng ở người mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Không có chống chỉ định về việc sử dụng enoxaparin ở người mẹ đang cho con bú, vì thuốc không chắc có thể được hấp thu ở hệ tiêu hóa của trẻ đang bú. Tuy nhiên vẫn cần phải thận trọng ở các đối tượng này.

Trẻ em

Chế phẩm thuốc tiêm enoxaparin 300 mg/3 ml không được dùng cho trẻ em dưới 3 tuổi do có cồn benzylic. Ở trẻ sơ sinh, cồn benzylic liều cao (> 100 mg/kg/ngày) có thể gây tử vong (hội chứng thở hổn hển).

Người cao tuổi

Ở người cao tuổi, chức năng thận có thể bị suy giảm và sự đào thải của enoxaparin có thể chậm, tuy nhiên những thay đổi này không làm thay đổi liều và lần tiêm thuốc khi chức năng thận chỉ bị suy nhẹ. Mặt khác, cần phải đánh giá chức năng thận ở người trên 75 tuổi trước khi dùng enoxaparin.

Suy thận

Nửa đời thải trừ của enoxaparin có thể kéo dài khi bị suy thận mạn tính nặng. Người bệnh có Clcr < 30 ml/phút không được dùng thuốc, trừ khi thẩm phân. Ngoài ra, trong trường hợp này có thể thay bằng heparin không phân đoạn.

Tương tác với thuốc khác

Một số thuốc hay nhóm thuốc khi sử dụng đồng thời, có yếu tố nguy cơ phối hợp, có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự xuất hiện của tình trạng tăng kali huyết: các heparin, ciclosporin, muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc ức chế enzym chuyển, thuốc ức chế angiotensin II, NSAID, tacrolimus và trimethoprim.

Có tương tác dược động học tiềm ẩn (nguy cơ chảy máu tăng) khi sử dụng phối hợp enoxaparin với các thuốc ức chế đông máu như các thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu (các salicylat, sulfinpyraxon, dipyridamol, NSAID), thuốc chống đông và thuốc tiêm dextran 40 (tăng ức chế chức năng của tiểu cầu). Do đó, nhà sản xuất khuyến cáo nên ngừng những thuốc này trước khi bắt đầu sử dụng enoxaparin.

Nếu phải sử dụng đồng thời enoxaparin với các thuốc có tác dụng đến cầm máu thì phải theo dõi cẩn thận về lâm sàng và xét nghiệm.

Lưu ý khi sử dụng Enoxaparin

Chống chỉ định đối với người bệnh có tiền sử giảm tiểu cầu do heparin các loại, chảy máu hoặc có nguy cơ chảy máu do rối loạn đông máu, chấn thương.

Không được gây tê ngoài màng cứng hay tủy sống hoặc chọc dò tủy sống khi điều trị bằng heparin khối lượng phân tử thấp, do nguy cơ máu tụ trong ống tủy với hệ quả nghiêm trọng.

Tình trạng mẫn cảm chéo có thể xảy ra khi người bệnh đã bị mẫn cảm với heparin thông thường.

Không được trộn lẫn enoxaparin với các thuốc tiêm, tiêm truyền khác.

Thận trọng ở bệnh nhân mới gây tê hoặc gây tê trước trục não – tủy (gây tê tủy sống hoặc ngoài màng cứng) vì có nguy cơ tụ máu trong tủy sống hoặc ngoài màng cứng, dẫn đến liệt kéo dài hoặc vĩnh viễn.

Cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi gây tê trục não – tủy. Nguy cơ này tăng lên khi sử dụng đồng thời enoxaparin với những thuốc có tác động đến quá trình đông máu như các thuốc chống viêm không steroid; khi sử dụng cathete ngoài màng cứng để lại trong cơ thể để giảm đau; bệnh nhân có tiền sử phẫu thuật cột sống hoặc bị biến dạng cột sống; khi chọc tủy sống hoặc chọc lặp lại ngoài màng cứng hoặc chọc gây tổn thương.

Phải giám sát chặt chẽ tình trạng xuất huyết khi dùng enoxaparin trong hoặc ngay sau khi chọc vào vùng thắt lưng để chẩn đoán, gây tê tủy sống hoặc ngoài màng cứng.

Việc sử dụng enoxaparin cho người bệnh mang van tim nhân tạo chưa được nghiên cứu đầy đủ. Nhà sản xuất khuyến cáo rằng nếu dùng thuốc cho phụ nữ mang thai có van tim nhân tạo, cần phải giám sát thường xuyên nồng độ đỉnh và đáy của kháng yếu tố Xa và có thể phải hiệu chỉnh liều để duy trì nồng độ kháng yếu tố Xa trong khoảng 0,7 – 1,2 đơn vị/ml trong 4 giờ sau khi dùng thuốc. Hơn nữa, không được dùng enoxaparin trừ phi nồng độ kháng yếu tố Xa được giám sát trong vòng 4 – 6 giờ sau khi dùng thuốc.

Không được dùng thay thế enoxaparin (đơn vị với đơn vị) với heparin hoặc bất kỳ heparin khác có khối lượng phân tử thấp.

Thận trọng ở người bệnh có tiền sử giảm tiểu cầu do heparin. Cần theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu hoặc triệu chứng xuất huyết.

Đặc biệt thận trọng ở người bệnh có nguy cơ xuất huyết như viêm màng trong tim do vi khuẩn, rối loạn chảy máu bẩm sinh hay mắc phải, các bệnh đường tiêu hóa loạn sản mạch hoặc mới bị loét đường tiêu hóa, bệnh ưa chảy máu, người bệnh tăng huyết áp không kiểm soát được, có bệnh sử đột quỵ xuất huyết, người đang sử dụng thuốc ức chế tiểu cầu và/hoặc các thuốc chống đông máu dạng uống, bị đái tháo đường đã tổn thương võng mạc, người mới phẫu thuật não, tủy sống và nhãn khoa, người bị giảm tiểu cầu hoặc rối loạn chức năng tiểu cầu, người bị bệnh gan nặng.

Cần hiệu chỉnh liều và theo dõi cẩn thận đối với người nhẹ cân vì có thể có nguy cơ xuất cao hơn với liều dự phòng.

Cần phải theo dõi số lượng tiểu cầu vì có nguy cơ giảm tiểu cầu nặng, đôi khi gây huyết khối do heparin. Đồng thời cũng cần theo dõi tăng kali huyết do có thể ức chế sản sinh aldosteron. Tuy nhiên, nếu dùng liều dự phòng theo đúng liều hướng dẫn thì không cần phải theo dõi các thông số này.

Cần kiểm tra trị giá của kháng yếu tố Xa 6 giờ/lần trong 2 ngày để hiệu chỉnh liều khi cần thiết.

Một vài nghiên cứu của Enoxaparin trong Y học

Kết quả một năm sau chiến lược sử dụng enoxaparin so với heparin không phân đoạn ở bệnh nhân được tiêu sợi huyết điều trị nhồi máu cơ tim có đoạn ST chênh lên

Mục đích : Để xác định tác động của chiến lược sử dụng enoxaparin trong tối đa 8 ngày so với heparin không phân đoạn (UFH) trong 48 giờ như một thuốc hỗ trợ tiêu sợi huyết đối với nhồi máu cơ tim có đoạn ST chênh lên (STEMI) đối với kết quả lâm sàng trong 1 năm.

Phương pháp và kết quả : Theo dõi sau 1 năm (n = 20 275) được tiến hành qua điện thoại trong thử nghiệm ExTRACT-TIMI 25 để xác định các tiêu chí cuối cùng về tử vong, NMCT và đột quỵ gây tàn phế. Tiêu chí chính về tử vong hoặc NMCT không tử vong xảy ra lần lượt ở 1614 (15,8%) và 1732 (17,0%) bệnh nhân được phân bổ cho enoxaparin và UFH [tỷ số nguy cơ (HR) 0,92, khoảng tin cậy (CI) 95% 0,86-0,98 , P = 0,01].

Chiến lược enoxaparin làm giảm đáng kể NMCT không tử vong sau 1 năm (5,7 so với 6,8%, HR 0,82, KTC 95% 0,73-0,92, P < 0,001). Nguy cơ tử vong (10,5 so với 10,6%, HR 0,98, 95% CI 0,91-1,07) và tàn tật đột quỵ (1,1 so với 1,2%, HR 0,97, 95% CI 0,75-1,26) không giảm. Tổ hợp tử vong, NMCT, hoặc đột quỵ tàn phế thiên về enoxaparin (HR 0,91, KTC 95% 0,85-0,98, P = 0,007).

Kết luận : So với UFH trong 48 giờ, chiến lược sử dụng enoxaparin như một thuốc hỗ trợ tiêu sợi huyết dẫn đến giảm tử vong hoặc NMCT bền vững sau 1 năm mà không có thêm lợi ích nào sau 30 ngày. Tỷ lệ tử vong không giảm sau 1 năm với chiến lược enoxaparin.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Enoxaparin , truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
2. Morrow, D. A., Antman, E. M., Fox, K. A., White, H. D., Giugliano, R., Murphy, S. A., McCabe, C. H., Braunwald, E., & ExTRACT-TIMI 25 Investigators (2010). One-year outcomes after a strategy using enoxaparin vs. unfractionated heparin in patients undergoing fibrinolysis for ST-segment elevation myocardial infarction: 1-year results of the ExTRACT-TIMI 25 trial. European heart journal, 31(17), 2097–2102. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq098
3. Pubchem, Enoxaparin , truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam , Nhà xuất bản Y học, Hà Nội