Eletriptan
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
5-[2-(benzensulfonyl)etyl]-3-[[(2 R )-1-metylpyrrolidin-2-yl]metyl]-1 H -indol.
Nhóm thuốc
Thuốc điều trị đau nửa đầu nhóm Chất chủ vận thụ thể serotonin, Serotonin 5-HT1.
Mã ATC
N — Những thuốc có tác động lên trên hệ thần kinh
N02 — Thuốc giảm đau
N02C — Những thuốc điều trị đau nửa đầu
N02CC — Những chất chủ vận chọn lọc Serotonin (5HT1)
N02CC06 — Eletriptan
Mã UNII
22QOO9B8KI
Mã CAS
143322-58-1
Phân loại cho phụ nữ có thai
FDA: type C
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 22 H 26 N 2 O 2 S
Phân tử lượng
382,5 g/mol
Cấu trúc phân tử
Eletriptan là một N-alkylpyrrolidin, tức là N-metylpyrrolidin trong đó pro-R hydro ở vị trí 2 được thay thế bằng nhóm metyl {5-[2-(phenylsulfonyl)etyl]-1H-indol-3-yl}.
Nó có vai trò như một chất chủ vận serotonergic, một chất co mạch và một loại thuốc chống viêm không steroid. Nó là thành viên của indoles, N-alkylpyrrolidine và sulfone. Nó là một bazơ liên hợp của eletriptan(1+).
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 1
Số liên kết hydro nhận: 3
Số liên kết có thể xoay: 6
Diện tích bề mặt tôpô: 61,6 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 27
Các tính chất đặc trưng
Độ hòa tan trong nước: 0,0012 g/L (muối hydrobromide)
LogP: 3.9
Sinh khả dụng: 50%
Thời gian bán thải: 4 giờ
Bài tiết: chủ yếu qua thận
Cảm quan
Có dạng bột kết tinh rắn, màu trắng hoặc vàng sáng. Có thể hòa tan được trong nước dưới dạng muối HBr, độ hòa tan 0,0012g/L.
Dạng bào chế
Eletriptan được bào chế dưới dạng viên nén với hàm lượng 20mg, 40mg, 80mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Eletriptan
Bảo quản thuốc và các dạng bào chế của Eletriptan ở nhiệt độ dưới 30oC, tránh ẩm ướt và tránh ánh sáng trực tiếp tác động đến sản phẩm.
Để Eletriptan tránh xa tầm với của trẻ em.
Nguồn gốc
Eletriptan, được bán dưới tên thương hiệu Relpax và được sử dụng ở dạng eletriptan hydrobromide, là một loại thuốc triptan thế hệ thứ hai dùng để điều trị chứng đau nửa đầu . Được sử dụng như một loại thuốc ngăn chặn cơn đau nửa đầu đang diễn ra. Eletriptan được tiếp thị và sản xuất bởi Pfizer Inc.
Eletriptan đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào ngày 26 tháng 12 năm 2002 để điều trị cấp tính chứng đau nửa đầu có hoặc không có tiền triệu ở người lớn. Nó chỉ có sẵn theo toa ở Hoa Kỳ và Canada. Nó không dành cho điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu hoặc để sử dụng trong việc kiểm soát chứng đau nửa đầu hoặc chứng đau nửa đầu cơ bản. Eletriptan có sẵn ở hàm lượng 20mg và 40 mg.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Eletriptan được cho là làm giảm sưng các mạch máu xung quanh não. Tình trạng sưng tấy này có liên quan đến cơn đau đầu do cơn đau nửa đầu tấn công. Eletriptan ngăn chặn sự giải phóng các chất từ các đầu dây thần kinh, các chất này gây đau nhiều hơn và ngăn chặn các triệu chứng khác như buồn nôn, nhạy cảm với ánh sáng và âm thanh. Người ta cho rằng những hành động này góp phần làm giảm các triệu chứng bằng eletriptan.
Eletriptan là chất chủ vận thụ thể serotonin , đặc biệt là chất chủ vận của một số thụ thể họ 5-HT1. Eletriptan liên kết với ái lực cao với các thụ thể 5-HT. Nó có ái lực thấp hơn với các thụ thể 5-HT và ít hoặc không có ái lực với các thụ thể 5-HT.
Eletriptan liên kết có ái lực cao với các thụ thể 5-HT1B, 5-HT1D và 5-HT1F, có ái lực vừa phải với các thụ thể 5-HT1A, 5-HT1E, 5-HT2B và 5-HT7 và ít hoặc không có ái lực với 5-HT2A, Các thụ thể 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A và 5-HT6. Ngược lại, eletriptan thể hiện hoạt tính dược lý không đáng kể ở adrenergic alpha1, alpha2 hoặc beta; dopamin D1 hoặc D2; xạ hương; hoặc thụ thể opioid. Mặc dù cơ chế hoạt động đầy đủ của các chất chủ vận thụ thể 5-HT trong việc làm giảm chứng đau nửa đầu chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng có đề xuất rằng việc kích hoạt các thụ thể 5-HT1 nằm trên các mạch máu nội sọ dẫn đến co mạch tương quan với việc giảm đau nửa đầu. Eletriptan có thể được sử dụng đồng thời một cách hiệu quả với các chất ức chế tổng hợp oxit nitric (NOS) để điều trị các bệnh phụ thuộc vào NOS .
Người ta cũng đề xuất rằng việc kích hoạt các thụ thể 5-HT1 trên các đầu dây thần kinh cảm giác trong hệ thống sinh ba dẫn đến sự ức chế giải phóng các neuropeptide gây viêm.
Hai lý thuyết đã được đề xuất để giải thích hiệu quả của chất chủ vận thụ thể 5-HT1 trong chứng đau nửa đầu.
Một giả thuyết cho rằng việc kích hoạt các thụ thể 5-HT1 nằm trên các mạch máu nội sọ, bao gồm cả các thụ thể trên các chỗ nối động-tĩnh mạch, dẫn đến co mạch, tương quan với việc giảm đau nửa đầu. Giả thuyết khác cho thấy rằng việc kích hoạt các thụ thể 5-HT1 trên các đầu dây thần kinh cảm giác trong hệ thống sinh ba dẫn đến sự ức chế giải phóng neuropeptide tiền viêm.
Ứng dụng trong y học của Eletriptan
Eletriptan đã chứng tỏ hiệu quả lâm sàng nhất quán và đáng kể cũng như khả năng dung nạp tốt trong điều trị chứng đau nửa đầu. Hiệu quả lâm sàng của eletriptan ở liều lượng đề xuất đã được so sánh trong một số thử nghiệm (đối đầu và giả dược) để điều trị các cơn đau nửa đầu cấp tính từ trung bình đến nặng.
Tác dụng điều trị đau nửa đầu hiệu quả so với giả dược
Trong một thử nghiệm đối chứng với giả dược đối với một cơn đau nửa đầu được điều trị bằng eletriptan, nó vượt trội so với placebo ở tất cả các liều lượng hiện có (20, 40 và 80 mg) để giảm đau đầu sau 2 giờ. Tất cả các liều đều vượt trội so với đáp ứng giả dược là 51% và 20, 40 và 80mg duy trì tác dụng giảm đau đầu trong 2 giờ tương ứng là 64%, 67% và 76%.
Eletriptan (40mg) cũng cho thấy hiệu quả lâm sàng vượt trội (với cùng đặc tính dung nạp) so với naratriptan (2,5 mg). Trên thực tế, cả kết quả đáp ứng không đau trong 2 giờ và đáp ứng không đau đầu kéo dài đều cao hơn và việc sử dụng thuốc cấp cứu thấp hơn ở nhóm eletriptan.
Ba nghiên cứu so sánh đã được thực hiện với sumatriptan (50 hoặc 100 mg) và eletriptan ở các liều khác nhau (20, 40 hoặc 80 mg). Kết quả của những thử nghiệm này luôn cho thấy hiệu quả lâm sàng của eletriptan (40 và 80 mg).
Eletriptan 20 và 40 mg đã được nghiên cứu so với giả dược trong một thử nghiệm khác để điều trị một cơn đau nửa đầu và cho thấy tỷ lệ hết đau đầu sau 2 giờ, 35% đối với 20mg và 47% đối với 40 mg, với phản ứng giả dược là 22% . Ở những bệnh nhân bị đau đầu vừa phải, liều 40mg cho thấy tỷ lệ hết đau đầu sau 2 giờ là 68% so với 25% của giả dược.
Một nghiên cứu khác có đối chứng với giả dược cho thấy rằng liều eletriptan 20, 40 và 80 mg có tỷ lệ giảm đau đầu trong 2 giờ lần lượt là 47%, 62% và 59%, so với phản ứng của giả dược là 22%.
Tác dụng điều trị đau nửa đầu hiệu quả trong các nghiên cứu trực tiếp
Eletriptan: hiệu quả trong các nghiên cứu trực tiếp Một đánh giá hệ thống gần đây và phân tích tổng hợp mạng lưới 133 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh triptan với các phương pháp điều trị đau nửa đầu có kiểm soát giả dược hoặc điều trị chứng đau nửa đầu cho thấy liều tiêu chuẩn của triptan mang lại phản ứng không đau đầu ở 42–76% của bệnh nhân và đáp ứng không đau đầu kéo dài ở 29–50% bệnh nhân với tỷ lệ sử dụng thuốc cấp cứu khoảng 27%
Tác dụng trong điều trị chứng đau nửa đầu vượt trội hơn các triptan khác
Eletriptan 40 và 80mg thường vượt trội so với sumatriptan 50 hoặc 100mg về đáp ứng đau đầu sau 1 và 2 giờ, đáp ứng không đau sau 2 giờ, đáp ứng chức năng sau 2 giờ và đáp ứng không đau kéo dài sau 24 giờ.
Eletriptan vượt trội so với sumatriptan trong việc tái phát cơn đau đầu và sử dụng thuốc cấp cứu trong một trong ba nghiên cứu.
Hiệu quả của eletriptan 40mg nhìn chung tương tự như hiệu quả của almotriptan 12,5mg, rizatriptan 10mg và zolmitriptan 2,5mg.
Về phản ứng đau đầu sau 1 và 2 giờ và phản ứng không đau kéo dài, eletriptan 40mg vượt trội hơn naratriptan 2,5 mg và eletriptan 80 mg vượt trội hơn zolmitriptan 2,5 mg.
Eletriptan 80mg (và nói chung là 40mg) đã cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe ở những người bị chứng đau nửa đầu ở mức độ cao hơn so với ergotamine/caffeine, và ít nhất là tương đương với sumatriptan 50 và 100mg.
Trong số các triptan, eletriptan thể hiện nhất quán và hiệu quả lâm sàng đáng kể và khả năng dung nạp tốt trong điều trị chứng đau nửa đầu,
đặc biệt là đối với bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch mà không có bệnh mạch vành. Nó cho thấy đáp ứng lâm sàng thuận lợi nhất, cùng với thuốc tiêm sumatriptan, zolmitriptan và rizatriptan.
Ngoài ra, eletriptan thể hiện dược động học/động học phức tạp nhất profile so với các triptan khác. Nó được chuyển hóa chủ yếu bởi men gan CYP3A4 enzyme và do đó việc sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP3A4 nên được đánh giá cẩn thận.
Nguy cơ mắc hội chứng serotonin tương đối thấp được đưa ra bởi đồng quản lý với thuốc serotoninergic. Không có tương tác có liên quan đến lâm sàng đã được tìm thấy với các loại thuốc dùng để điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu hoặc các loại thuốc cấp tính khác, ngoại trừ của các dẫn xuất ergot không nên dùng đồng thời với eletriptan
Dược động học
Hấp thu
Hấp thu tốt sau khi uống với sinh khả dụng tuyệt đối trung bình khoảng 50%. Thuốc đạt hiệu quả sau gần 30 phút uống.
Sự xâm nhập và thể tích phân bố của hệ thần kinh trung ương cao hơn so với các triptan khác, do eletriptan ưa lipid hơn.
Thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa (Tmax) là khoảng 2 giờ trong cơn đau nửa đầu cấp tính.
Khả dụng sinh học là khoảng 50%, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) khoảng 188–234 ng/ml.
Phân bố
Thể tích phân bố : 138 Lít. liên kết với
Khả năng liên kết với protein khoảng 85%
Chuyển hóa
Hệ thống cytochrom P-450 chịu trách nhiệm chuyển hóa eletriptan ở gan, và chủ yếu từ enzym CYP3A4, với sự đóng góp nhỏ của các enzym CYP khác.
Chất chuyển hóa có hoạt tính duy nhất được biết của eletriptan, N-desmethyleletriptan, được tạo ra trong quá trình chuyển hóa ở gan và có nồng độ trong huyết tương bằng khoảng 10–20% của thuốc mẹ.
Chuyển hóa eletriptan bởi prostaglandin G/H synthase 1 (hoặc cyclooxigenase-1) cũng đã được báo cáo. Đáng chú ý, frovatriptan và eletriptan là những triptan duy nhất không bị chuyển hóa bởi monoamino-oxydase 1, do đó, không có nguy cơ tương tác với các thuốc tác động lên các enzym này.
Đào thải
Độ thanh thải của eletriptan chủ yếu không qua thận, và khoảng 90% được thải trừ qua chuyển hóa (chủ yếu qua gan)
Thời gian bán thải cuối cùng của eletriptan là khoảng 4 giờ.
Độc tính của Eletriptan
Dựa trên dược lý của chất chủ vận 5-HT1B/1D, tăng huyết áp hoặc các triệu chứng tim mạch nghiêm trọng khác có thể xảy ra khi dùng quá liều.
Một số tác dụng phụ phổ biến nhất của thuốc nhóm triptan bao gồm
buồn ngủ hoặc mệt mỏi, khó suy nghĩ, nhịp tim nhanh và chóng mặt.
Sự xuất hiện nhồi máu cơ tim do quá liều eletriptan ở bệnh nhân không mắc bệnh động mạch vành đã được báo cáo gần đây, nhưng theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, đó là một trường hợp duy nhất. Đáng chú ý, eletriptan đã được chứng minh ở động vật gây co thắt mạch vành ở liều cao gấp bốn lần so với sumatriptan. Do đó, nó đại diện cho triptan được
lựa chọn ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim mạch, không có bệnh mạch vành. Trong mọi trường hợp, bệnh nhân nên được hướng dẫn để không dùng quá liều chỉ định và nhận biết sớm các triệu chứng lâm sàng của đau thắt ngực
Tính an toàn
Hiệu quả của Eletriptan đã được chứng minh trong điều trị cấp tính các cơn đau nửa đầu từ trung bình đến nặng, với tính an toàn và khả năng dung nạp cao bất kể tuổi tác và giới tính, cho cả điều trị ngắn hạn và dài hạn.
Ái lực khác nhau đối với các thụ thể 5-HT được thể hiện bởi các triptan khác nhau có thể không liên quan đến hiệu quả chống đau nửa đầu, nhưng có thể ảnh hưởng đến hồ sơ khả năng dung nạp của chúng.
Ngoài ra, các thông số dược động học của từng loại thuốc, chẳng hạn
như sinh khả dụng, tính ưa mỡ hoặc chuyển hóa cũng liên quan đến tính an toàn và khả năng dung nạp.
Mặc dù không có sẵn dữ liệu về sự đóng góp của các chất chuyển hóa có hoạt tính của eletriptan vào hồ sơ khả năng dung nạp của nó, nhưng tính ưa ẩm cao hơn của N Desmethyl eletriptan có thể liên quan đến khả năng vượt qua hàng rào máu não của nó.
Tương tác của Eletriptan với thuốc khác
Các chất ức chế mạnh men gan CYP3A4, chẳng hạn như erythromycin và ketoconazole , làm tăng đáng kể nồng độ eletriptan trong huyết tương và nên cách nhau ít nhất 72 giờ.
Các Ergot alaloids , chẳng hạn như dihydroergotamine , làm tăng tác dụng tăng huyết áp của thuốc và nên cách nhau ít nhất 24 giờ.
Một vài nghiên cứu của Eletriptan trong Y học
Tính chọn lọc mạch máu của eletriptan và sumatriptan trong các mạch máu bị cô lập của con người
Đặt vấn đề
Eletriptan là chất chủ vận thụ thể 5-HT 1B/1D với hiệu quả đã được chứng minh trong điều trị cấp tính chứng đau nửa đầu.
Mục tiêu
Để đánh giá tính chọn lọc mạch máu của eletriptan và sumatriptan trong các mạch máu dự đoán hiệu quả điều trị (động mạch màng não giữa ở người) và tác dụng phụ có hại của mạch vành (động mạch vành và tĩnh mạch hiển ở người). Phương pháp:— Các tác giả đã lấy động mạch vành từ người hiến tạng (n = 9), động mạch màng não giữa từ bệnh nhân (n = 11) trải qua phẫu thuật mở sọ và tĩnh mạch hiển từ bệnh nhân (n = 9) trải qua phẫu thuật bắc cầu mạch vành.
Các đường cong phản ứng-nồng độ đối với eletriptan và sumatriptan được xây dựng để thu được phép đo hiệu quả (độ co tối đa, E max ) và hiệu lực (nồng độ tạo ra 50% E max , EC 50 ). Sự co lại có khả năng được gây ra ở nồng độ tự do tối đa trong huyết tương (Cmax ) được xác định bằng cách tính tỷ lệ C max /EC 50 và bằng cách nội suy các đường cong phản ứng-nồng độ.
Kết quả
Eletriptan và sumatriptan gây ra sự co thắt phụ thuộc vào nồng độ của động mạch màng não, động mạch vành và tĩnh mạch hiển. Eletriptan kém hiệu quả hơn so với sumatriptan trong động mạch vành, trong khi cả hai hợp chất đều có hiệu lực tương tự trong động mạch màng não và tĩnh mạch hiển. Tuy nhiên, hiệu lực của eletriptan và sumatriptan ở động mạch màng não cao hơn ở động mạch vành (86 lần đối với eletriptan và 30 lần đối với sumatriptan) hoặc tĩnh mạch hiển (66 và 25 lần).
Hiệu quả của eletriptan và sumatriptan là tương tự nhau trong các mô. Sự co lại được dự đoán bởi eletriptan (40mg và 80mg) và sumatriptan (100 mg) ở C tự do tối đa quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng là tương tự ở động mạch màng não, trong khi ở động mạch vành và tĩnh mạch hiển, eletriptan 40mg thấp hơn so với sumatriptan.
Kết luận
Ở nồng độ điều trị cả eletriptan và sumatriptan đều làm co động mạch màng não giữa nhiều hơn động mạch vành. Điều này cho thấy rằng ở những bệnh nhân có động mạch vành khỏe mạnh, chúng ít có xu hướng gây ra tác dụng phụ bất lợi cho mạch vành. Tuy nhiên, cả hai loại thuốc này vẫn bị chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Eletriptan, truy cập ngày 25/02/2023
- Pubchem, Eletriptan, truy cập ngày 25/02/2023.
- McCormack, P. L., & Keating, G. M. (2006). Eletriptan: a review of its use in the acute treatment of migraine. Drugs, 66, 1129-1149.
- VanDenBrink, A. M., Van den Broek, R. W. M., De Vries, R., Bogers, A. J. J. C., Avezaat, C. J. J., & Saxena, P. R. (2000). Craniovascular selectivity of eletriptan and sumatriptan in human isolated blood vessels. Neurology, 55(10), 1524-1530.
- Capi, M., Curto, M., Lionetto, L., de Andrés, F., Gentile, G., Negro, A., & Martelletti, P. (2016). Eletriptan in the management of acute migraine: an update on the evidence for efficacy, safety, and consistent response. Therapeutic advances in neurological disorders, 9(5), 414-423.