Elagolix
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]-1-phenylethyl]amino]butanoic acid
Nhóm thuốc
Thuốc đối kháng thụ thể hormone giải phóng gonadotropin (GnRH)
Mã ATC
H – Các chế phẩm nội tiết tố hệ thống, không bao gồm. hormone giới tính và insulin
H01 – Hormon tuyến yên và vùng dưới đồi và các chất tương tự
H01C – Hormon vùng dưới đồi
H01CC – Hormon giải phóng gonadotropin
H01CC03 – Elagolix
Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai
X
Mã UNII
5B2546MB5Z
Mã CAS
834153-87-6
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C32H30F5N3O5
Phân tử lượng
631.6 g/mol
Cấu trúc phân tử
Elagolix là một hợp chất organooxygen và một hợp chất organonitrogen. Nó có chức năng liên quan đến một axit gamma-amino.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 11
Số liên kết có thể xoay: 12
Diện tích bề mặt tôpô: 99.2Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 45
Các tính chất đặc trưng
Điểm sôi: 728.6±70.0 °C ở 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3
Độ tan trong nước: <1 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 9.04
Chu kì bán hủy: 4 – 6 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 80%
Dạng bào chế
Viên nén: 150 mg, 200 mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Elagolix có độ ổn định cao khi được bảo quản ở nhiệt độ phòng (15-30°C) và không bị ảnh hưởng bởi ánh sáng, độ ẩm hoặc oxy hóa. Elagolix nên được bảo quản trong bao bì kín và tránh xa tầm tay trẻ em. Elagolix không nên được sử dụng sau khi hết hạn sử dụng hoặc nếu có dấu hiệu biến đổi màu sắc, hình dạng hoặc mùi.
Nguồn gốc
Elagolix, một loại thuốc tiên tiến, xuất hiện lần đầu trong tài liệu vào năm 2005 và đã trải qua một hành trình phát triển đáng chú ý. Ban đầu, nó được phát triển bởi công ty dược phẩm Neurocrine Biosciences, và sau đó, dự án này đã hợp tác với AbbVie (trước đây là Abbott Laboratories) để đưa ra thị trường.
Vào tháng 6 năm 2010, Neurocrine Biosciences và Abbott đã công bố một thỏa thuận quan trọng để phát triển và thương mại hóa elagolix để điều trị lạc nội mạc tử cung. Cuộc hợp tác này đã dẫn đến hoàn thành các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đối với bệnh lạc nội mạc tử cung vào tháng 11 năm 2016. Cụ thể, hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, gọi là nghiên cứu về Lạc nội mạc tử cung I và II (EM-I và EM-II) của dự án Elaris, đã được tiến hành, với sự tham gia của gần 1.700 phụ nữ, trong đó có khoảng 950 người được điều trị bằng elagolix.
Vào tháng 9 năm 2017, AbbVie đã nộp Đơn đăng ký thuốc mới (NDA) cho elagolix để điều trị cơn đau liên quan đến lạc nội mạc tử cung tại Hoa Kỳ. Sau đó, vào ngày 23 tháng 7 năm 2018, FDA đã chính thức phê duyệt thuốc này cho điều trị cơn đau liên quan đến lạc nội mạc tử cung tại Hoa Kỳ. Điều này đánh dấu sự thành công lớn khi elagolix trở thành loại thuốc đầu tiên được FDA chấp thuận để điều trị lạc nội mạc tử cung trong hơn một thập kỷ.
Elagolix thuộc nhóm chất điều biến GnRH thế hệ thứ hai, với điểm mạnh là không chứa peptide và có tính năng hoạt tính qua đường miệng, hiện đã có mặt trên thị trường. Bên cạnh việc điều trị lạc nội mạc tử cung, elagolix đang trong quá trình phát triển để điều trị các tình trạng khác như u xơ tử cung và rong kinh và hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III cho những chỉ định này.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Lạc nội mạc tử cung, một căn bệnh đầy phức tạp, xuất hiện khi mô bình thường mà thường nằm trong tử cung bắt đầu phát triển ở các vị trí bên ngoài tử cung. Quá trình tăng trưởng này dẫn đến sự xuất hiện của nhiều triệu chứng khác nhau như đau kinh, đau vùng chậu giữa các chu kỳ kinh, và đau trong quá trình quan hệ tình dục. Quá trình tăng trưởng này thường diễn ra trên nhiều khu vực xung quanh tử cung, bao gồm cả buồng trứng, ống dẫn trứng và thậm chí có thể ảnh hưởng đến các bộ phận như ruột và bàng quang. Tất cả những sự phát triển này phụ thuộc chặt chẽ vào hormone estrogen.
Elagolix là một chất đối kháng thụ thể hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) phân tử nhỏ không chứa peptide, được dùng thông qua đường uống. Elagolix có tác dụng ức chế tín hiệu GnRH nội sinh bằng cách tương tác cạnh tranh với các thụ thể GnRH trong tuyến yên. Kết quả của việc sử dụng elagolix là ức chế hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH), có thể điều chỉnh dựa trên liều lượng. Điều này dẫn đến giảm nồng độ hormone giới tính trong huyết thanh, bao gồm hormone buồng trứng (estradiol) và progesterone.
Ứng dụng trong y học
Elagolix, một cách tiếp cận y học tiên tiến, đã tạo ra một bước đột phá trong việc điều trị cơn đau liên quan đến lạc nội mạc tử cung ở phụ nữ tiền mãn kinh. Bệnh lý này ảnh hưởng đến khoảng 10% phụ nữ. Elagolix đã chứng minh khả năng giảm đáng kể các triệu chứng đau bụng kinh (đau vùng chậu trong thời gian kinh nguyệt), đau vùng chậu ngoài kinh nguyệt và đau khi giao hợp (đau trong quá trình quan hệ tình dục) ở phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung. Liều dùng của thuốc có thể được điều chỉnh, với tùy chọn sử dụng liều thấp hơn là 150 mg một lần mỗi ngày hoặc liều cao hơn là 200 mg hai lần mỗi ngày, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng.
Hiệu quả của elagolix trong việc giảm các triệu chứng lạc nội mạc tử cung đã được chứng minh trong các cuộc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III kéo dài 6 tháng, gọi là Elaris Endometriosis I và II (EM-I và EM-II). Trong EM-I, tỷ lệ phụ nữ có phản ứng lâm sàng đối với đau bụng kinh là 46,4% cho nhóm elagolix liều thấp và 75,8% cho nhóm elagolix liều cao, so với 19,6% trong nhóm placebo; trong EM-II, tỷ lệ tương tự là 43,4% và 72,4%, so với 22,7% (P < 0,001 cho tất cả các so sánh). Trong EM-I, tỷ lệ phụ nữ có phản ứng lâm sàng đối với đau vùng chậu ngoài kinh là 50,4% trong nhóm elagolix liều thấp và 54,5% trong nhóm elagolix liều cao, so với 36,5% trong nhóm placebo (P < 0,001 cho tất cả các so sánh); trong EM-II, tỷ lệ tương tự là 49,8% và 57,8%, so với 36,5% (P = 0,003 và P < 0,001, tương ứng). Việc giảm triệu chứng lạc nội mạc tử cung bằng elagolix đã cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của các bệnh nhân.
Tuy nhiên, do nguy cơ mất xương gia tăng theo thời gian, việc sử dụng elagolix trong điều trị lạc nội mạc tử cung nên được hạn chế về thời gian sử dụng và nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả. Elagolix có thể được sử dụng tối đa trong vòng 24 tháng với liều 150 mg mỗi ngày hoặc tối đa trong vòng 6 tháng với liều 200 mg hai lần mỗi ngày. Để đảm bảo hiệu quả tối ưu, elagolix nên được sử dụng vào cùng một thời điểm hàng ngày. Nếu dùng hai liều mỗi ngày, nên chia thời gian cách nhau khoảng 12 giờ, ví dụ một lần vào buổi sáng và một lần vào buổi tối.
Elagolix chỉ được phê duyệt cho việc điều trị lạc nội mạc tử cung và không nên được sử dụng cho các mục đích khác trong lĩnh vực y học. Các phương pháp sử dụng elagolix đã được chấp thuận, và không có nhiều biến thể thương hiệu khác nhau, thường tương tự như việc sử dụng các phương pháp điều trị khác liên quan đến GnRH, như leuprorelin, cho các tình trạng như u xơ tử cung và ung thư vú ở phụ nữ tiền mãn kinh, ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới, dậy thì sớm ở trẻ em, liệu pháp hormone cho thanh thiếu niên chuyển giới và người lớn, và nhiều tình trạng khác.
Dược động học
Hấp thu
Elagolix được hấp thu nhanh chóng, với thời gian đạt đỉnh (Tmax) khoảng 1,0 giờ sau khi uống. Đáng lưu ý, việc ăn cùng với bữa ăn có nhiều chất béo (so với dùng đói) có thể làm giảm diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ cực đại (Cmax) của elagolix lần lượt là 24% và 36%.
Phân bố
Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định (Vdss/F) của elagolix đã được báo cáo là 1674 cho chế độ điều trị 150 mg mỗi ngày và 881 cho chế độ điều trị 200 mg hai lần mỗi ngày. Elagolix có tỷ lệ liên kết với protein trong huyết tương người là 80%.
Chuyển hóa
Elagolix trải qua quá trình chuyển hóa chủ yếu thông qua họ isoenzym CYP3A, tuy nhiên, cũng tham gia vào các con đường trao đổi chất nhỏ khác với các enzym CYP2D6, CYP2C8 và uridine glucuronosyl transferase (UGTs). Chất chuyển hóa chính của elagolix, được gọi là NBI-61962, không có hoạt tính sinh học đáng kể, được cho là do tỷ lệ mức phơi nhiễm trong huyết tương thấp và hiệu lực quan sát được đặc biệt thấp hơn so với hợp chất elagolix gốc (giá trị Ki là 3,5 so với 0,9 nM).
Thải trừ
Elagolix chủ yếu trải qua đường thải trừ qua quá trình chuyển hóa tại gan. Tốc độ thải trừ từ đường uống (CL/F) của elagolix là 123 L/giờ cho chế độ điều trị 150 mg mỗi ngày và 144 L/giờ cho chế độ điều trị 200 mg hai lần mỗi ngày. Thời gian bán hủy cuối cùng của elagolix nằm trong khoảng từ 4 đến 6 giờ.
Độc tính ở người
Liệu pháp Elagolix đã được nghiên cứu kỹ lưỡng về mặt độc tính ở người. Một số hiện tượng không mong muốn đã được ghi nhận, nhưng chúng thường ở mức nhẹ và tự giới hạn, thậm chí tự khỏi mà không cần phải điều chỉnh liều lượng.
Cụ thể, có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân (0,2% khi sử dụng 150 mg mỗi ngày một lần và 1,1% khi sử dụng 200 mg hai lần mỗi ngày) ghi nhận tăng men gan huyết thanh (ALT) lên trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Mặc dù điều này có thể khiến bệnh nhân phải ngừng sử dụng thuốc, không có thông tin về các trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng hoặc biểu hiện vàng da hoặc tổn thương gan cấp tính trong các thử nghiệm đối chứng trước khi được phê duyệt.
Trong trường hợp quá liều, cần quan sát bệnh nhân để xem có xuất hiện bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của phản ứng bất lợi và bắt đầu điều trị các triệu chứng thích hợp nếu cần. Các phản ứng bất lợi thường gặp khi sử dụng elagolix bao gồm nóng bừng, nhức đầu, buồn nôn, mất ngủ, thay đổi tâm trạng, vô kinh, trầm cảm, lo lắng, đau khớp, mất xương, thay đổi kiểu chảy máu kinh nguyệt, ý nghĩ và hành vi tự sát, làm trầm trọng thêm các rối loạn tâm trạng hiện có và/hoặc sự tăng cao của transaminase gan.
Tương tác với thuốc khác
Tương tác với CYP3A4: Elagolix là chất nền của enzyme CYP3A cytochrom P450 (CYP450), và các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa và mức độ tuần hoàn của nó. Chẳng hạn, ketoconazol, một chất ức chế CYP3A4 mạnh, có thể làm tăng mức phơi nhiễm tối đa và tổng mức tiếp xúc với elagolix lên khoảng 2 lần. Rifampin, một chất gây cảm ứng CYP3A4 và các enzyme CYP450 khác, cũng có thể làm tăng mức phơi nhiễm tối đa và tổng mức phơi nhiễm với elagolix. Không nên sử dụng elagolix ở mức 200 mg hai lần mỗi ngày đồng thời với rifampin.
Tương tác với OATP1B1: Elagolix là chất nền của chất vận chuyển OATP1B1 ở gan. Mức độ elagolix có thể tăng 78% ở những người có kiểu gen đặc trưng bởi chức năng vận chuyển OATP1B1 giảm. Sử dụng đồng thời elagolix với các thuốc ức chế OATP1B1 có thể làm tăng nồng độ elagolix, như ciclosporin và gemfibrozil, có thể làm tăng rõ rệt nồng độ elagolix.
Tương tác với CYP3A và P-glycoprotein: Elagolix cũng có tương tác với enzyme CYP3A và P-glycoprotein. Việc sử dụng đồng thời elagolix với các thuốc là cơ chất của CYP3A4 có thể làm giảm nồng độ của chúng. Ngoài ra, elagolix là chất ức chế P-glycoprotein và có thể làm tăng nồng độ của các thuốc là cơ chất của P-glycoprotein.
Tương tác với thuốc tránh thai kết hợp: Các phương pháp kiểm soát sinh sản kết hợp chứa estrogen và do elagolix giảm nồng độ estrogen, việc sử dụng đồng thời có khả năng làm giảm hiệu quả của elagolix trong điều trị lạc nội mạc tử cung. Các phương pháp kiểm soát sinh sản chỉ chứa progestogen có hiệu quả chưa được biết rõ. Người ta khuyên phụ nữ nên sử dụng các phương pháp ngừa thai không nội tiết tố trong khi điều trị bằng elagolix và trong một tuần sau khi ngừng sử dụng elagolix.
Lưu ý khi sử dụng Elagolix
Elagolix không nên sử dụng trong các trường hợp sau:
- Mang thai, vì có nguy cơ tăng nguy cơ sảy thai trong thời kỳ đầu mang thai. Phụ nữ nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian sử dụng elagolix và nên ngừng dùng thuốc nếu có thai hoặc muốn có thai.
- Loãng xương đã biết, do elagolix có thể làm tăng nguy cơ mất xương thêm.
- Suy gan nặng, vì nồng độ elagolix có thể tăng đến gấp 7 lần, làm tăng nguy cơ mất xương. Ở phụ nữ bị suy gan vừa phải, nồng độ elagolix có thể tăng gấp 3 lần, và do đó nên sử dụng liều thấp hơn 150 mg mỗi ngày trong thời gian không quá 6 tháng. Việc sử dụng liều 200 mg hai lần mỗi ngày không được khuyến nghị trong trường hợp này.
- Sử dụng đồng thời với các chất ức chế polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP) 1B1 mạnh như ciclosporin và gemfibrozil, vì chúng có khả năng làm tăng đáng kể mức độ tiếp xúc với elagolix, tương tự như suy gan từ trung bình đến nặng.
Mặc dù không chống chỉ định, việc kết hợp kiểm soát sinh sản không được khuyến khích khi sử dụng elagolix, do thành phần estrogen trong các phương pháp kiểm soát sinh sản được cho là có thể làm giảm hiệu quả của elagolix trong điều trị lạc nội mạc tử cung. Có thể sử dụng các hình thức ngừa thai khác, chẳng hạn như ngừa thai không dùng nội tiết tố hoặc thay thế.
Elagolix không chống chỉ định ở phụ nữ đang cho con bú. Tuy nhiên, không rõ liệu thuốc có được bài tiết qua sữa mẹ hay không, và liệu nó có ảnh hưởng xấu đến việc sản xuất sữa hoặc trẻ bú mẹ hay không. Việc sử dụng elagolix ở phụ nữ đang cho con bú cần được cân nhắc cẩn thận, cân nhắc cả lợi ích và rủi ro.
Thời gian sử dụng elagolix nên tuân thủ theo hướng dẫn của chuyên gia y tế. Đối với liều 150 mg mỗi ngày, có thể sử dụng lên đến 24 tháng, trong khi liều 200 mg hai lần mỗi ngày nên được sử dụng trong tối đa sáu tháng. Tuy nhiên, cần hiểu rằng việc sử dụng elagolix có thể làm giảm mật độ khoáng xương (BMD), và mức độ mất BMD có thể tăng khi thời gian sử dụng kéo dài. Sau khi ngừng điều trị, BMD có thể không hồi phục hoàn toàn.
Một vài nghiên cứu của Elagolix trong Y học
Điều trị Elagolix ở phụ nữ bị chảy máu kinh nguyệt nặng liên quan đến u xơ tử cung: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp
Đặt vấn đề: Elagolix có hiệu quả và an toàn trong điều trị rong kinh ở phụ nữ bị u xơ tử cung. Tuy nhiên, nó được báo cáo là có liên quan đến tình trạng giảm estrogen và có thể giảm bớt bằng cách bổ sung estradiol/norethindrone acetate. Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp này nhằm xác định hiệu quả của việc điều trị bằng elagolix ở phụ nữ bị chảy máu kinh nguyệt nhiều liên quan đến u xơ tử cung bằng cách so sánh: elagolix so với giả dược và elagolix so với estradiol/norethindrone acetate.
Phương pháp: Sổ đăng ký thử nghiệm có đối chứng của Trung tâm Cochrane (CENTRAL 2021, Số 3/12), cơ sở dữ liệu MEDLINE (1980 đến tuần 1 tháng 12 năm 2020) và cơ quan đăng ký thử nghiệm cho các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có liên quan đã được sử dụng. Tất cả các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đều được xem xét và đánh giá. Các mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên được sử dụng để ước tính kết quả phân đôi và sự khác biệt trung bình với khoảng tin cậy 95%. Dữ liệu về nguy cơ sai lệch, tính không đồng nhất, độ nhạy, sai lệch báo cáo và chất lượng của bằng chứng đã được đánh giá.
Kết quả: Bốn thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với 1949 phụ nữ tiền mãn kinh từ 323 địa điểm được thu nhận. Elagolix cải thiện tình trạng mất máu kinh nguyệt dưới 80 ml (RR 4,81, KTC 95% 2,45 đến 9,45; bốn thử nghiệm, 869 người tham gia; bằng chứng chất lượng vừa phải) hoặc giảm hơn 50% so với ban đầu (RR 4,87, KTC 95% 2,55 đến 9,31; bốn thử nghiệm, 869 người tham gia; bằng chứng có chất lượng vừa phải) so với giả dược.
Không có sự khác biệt về lượng máu kinh mất ít hơn 80 ml (RR 1,08, KTC 95% 1,00 đến 1,16; 5 thử nghiệm, 1365 người tham gia; bằng chứng chất lượng vừa phải) hoặc giảm hơn 50% so với mức cơ bản giữa elagolix (RR 1,08, 95% CI 1,01 đến 1,15; 5 thử nghiệm, 1365 người tham gia; bằng chứng chất lượng cao) và elagolix với estradiol/norethindrone acetate.
Trong cả hai so sánh, elagolix đã làm giảm sự thay đổi phần trăm trung bình về thể tích tử cung và u xơ, cải thiện các triệu chứng và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe. Nhiều bệnh nhân bị bốc hỏa và mất mật độ khoáng xương khi điều trị bằng elagolix so với cả giả dược và elagolix với estradiol/norethindrone acetate.
Kết luận: Elagolix tỏ ra có hiệu quả trong việc giảm chảy máu kinh nguyệt nặng do u xơ tử cung và sự kết hợp với estradiol/norethindrone acetate có thể làm giảm tác dụng phụ của chứng hạ đường huyết ở phụ nữ tiền mãn kinh.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Elagolix, truy cập ngày 18 tháng 10 năm 2023.
- Muhammad, J., Yusof, Y., Ahmad, I., & Norhayati, M. N. (2022). Elagolix treatment in women with heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroid: a systematic review and meta-analysis. BMC women’s health, 22(1), 14. https://doi.org/10.1186/s12905-022-01596-2
- Pubchem, Elagolix, truy cập ngày 18 tháng 10 năm 2023.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội