Digoxin

Biên soạn và Hiệu đính

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

3-[(3 S ,5 R ,8 R ,9 S ,10 S ,12 R ,13 S ,14 S ,17 R )-3-[(2 R ,4 S ,5 S ,6 R )-5 -[(2 S ,4 S ,5 S ,6 R )-5-[(2 S ,4 S ,5 S ,6 R )-4,5-dihydroxy-6-metyloxan-2-yl]oxy-4 -hydroxy-6-metyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-metyloxan-2-yl]oxy-12,14-dihydroxy-10,13-dimetyl-1,2,3,4,5,6 ,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2H -furan-5-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống loạn nhịp tim, glycosid tim

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ tim

C01 — Thuốc dùng trong điều trị tim mạch

C01A — Glycoside tim

C01AA — Các Digitalis glycosides

C01AA05 — Digoxin

Mã UNII

73K4184T59

Mã CAS

20830-75-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 41 H 64 O 14

Phân tử lượng

780.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Digoxin là một cardenolide glycoside là Digitoxin beta-hydroxyl hóa ở C-12. Một glycoside trợ tim được chiết xuất từ cây dương địa hoàng, Digitalis lanata, được sử dụng để kiểm soát nhịp thất trong rung tâm nhĩ và trong điều trị suy tim sung huyết kèm theo rung tâm nhĩ, nhưng khoảng cách giữa liều gây độc và liều điều trị là nhỏ. Digoxin có vai trò như một epitope, thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc trợ tim và chất ức chế vận chuyển ATPase EC 3.6.3.9 (Na(+)/K(+)). Nó là một cardenolide glycoside và một saponin steroid. Nó là một axit liên hợp của một digoxin (1-).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 6

Số liên kết hydro nhận: 14

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 203 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 55

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 249 °C

Điểm sôi: 931,6°C

Độ hòa tan trong nước: 64,8 mg/L (ở 25°C)

Áp suất hơi: 6,23X10-23 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 2,37

Hằng số định luật Henry: 4,66X10-27 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: pKa = 13,5

Sinh khả dụng: khoảng 80%

Khả năng liên kết protein: 25%

Thời gian bán hủy: 3.5 đến 5 ngày

Cảm quan

Digoxin xuất hiện dưới dạng tinh thể trong suốt đến trắng hoặc bột tinh thể trắng. không mùi. Dùng làm thuốc trợ tim. Không có mùi, vị hơi đắng. Tự do hòa tan trong pyridin ; hòa tan trong hỗn hợp của chloroform và rượu. Hòa tan trong cồn 80% nóng hơn gitoxin . Ít tan trong cồn loãng, cloroform. Thực tế không hòa tan trong ether, acetone , ethyl acetate , chloroform. Tan trong nước kém.

Dạng bào chế

Thuốc dùng đường uống: Nang chứa dịch lỏng hàm lượng: 50 microgam, 100 microgam,

200 microgam.

Cồn ngọt hàm lượng: 50 microgam/ml (60 ml).

Viên nén hàm lượng: 125 microgam, 250 microgam, 500 microgam.

Thuốc tiêm hàm lượng: 100 microgam/ml (1 ml), 250 microgam/ml (2 ml).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Digoxin.

Bảo quản các loại chế phẩm của digoxin ở nhiệt độ thích hợp là từ 15 – 25o C và tránh ánh sáng. Dung dịch đã được pha loãng digoxin phải được dùng ngay, không lưu trữ sử dụng sau.

Nguồn gốc

Digoxin là một trong những loại thuốc tim mạch lâu đời nhất được sử dụng ngày nay.

Nó là một chất phổ biến được sử dụng để kiểm soát rung tâm nhĩ và các triệu chứng suy tim. Digoxin được phân loại là một glycoside trợ tim và lần đầu tiên được FDA chấp thuận vào năm 1954.

Loại thuốc này có nguồn gốc từ cây đinh lăng, còn được gọi là cây Digitalis được nghiên cứu bởi William Withering, một bác sĩ và nhà thực vật học người Anh vào những năm 1780.

Trước đó, một gia đình xứ Wales, trong lịch sử được gọi là Bác sĩ của Myddvai , đã bào chế thuốc từ loại cây này. Họ là một trong những người đầu tiên kê toa glycoside tim, theo tài liệu cổ đại có từ đầu những năm 1250.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Digoxin có tác dụng huyết động, điện sinh lý và thần kinh thể dịch trên hệ thống tim mạch. Nó ức chế ngược lại enzyme Na-K ATPase trong màn cơ tim, dẫn đến nhiều tác dụng có lợi khác nhau.

Cơ chế tăng co bóp cơ tim

Enzym Na-K ATPase có chức năng duy trì môi trường nội bào bằng cách điều chỉnh sự ra vào của natri, kali và canxi (gián tiếp). Na-K ATPase còn được gọi là bơm natri. Sự ức chế bơm natri của digoxin làm tăng natri nội bào, dẫn đến sự gia tăng canxi nội bào do nhiều canxi xâm nhập vào tế bào thông qua các kênh canxi chậm và giảm hoạt động của bơm trao đổi natri-canxi bơm ra khỏi tế bào. Kết quả là sự gia tăng canxi nội bào sẽ được sử dụng nhiều hơn cho hệ thống co cơ bắp, dẫn đến tăng khả năng co bóp.

Ngoài ra, điều này giúp cải thiện phân suất tống máu thất trái (EF), một phép đo quan trọng của chức năng tim.

Cơ chế tác động lên thận làm tăng thải muối

Cơ chế tác động này gồm hai phía: đầu tiên, digitalis tăng cung lượng tim, làm cho lượng nước qua cầu thận tăng; thứ hai, thuốc ức chế ATPase ở màng tế bào của ống thận, giảm tái hấp thu natri và nước.

Ứng dụng trong y học của Digoxin

Digoxin và digitoxin đều là những loại thuốc có nguồn gốc từ lá của Digitalis lanata, với digoxin là loại thuốc được sử dụng phổ biến hơn trong hai loại thuốc này. Mặc dù cả hai loại thuốc đều có tác dụng dược lý tương tự nhau, nhưng chúng khác nhau về tính chất dược động học.

Tác dụng chính của digoxin là tăng lực co bóp của cơ tim (tác dụng kích thích dương tính) và tăng cung lượng tim.

Digoxin cũng làm giảm sự dẫn truyền trong tim, đặc biệt là dẫn truyền qua nút nhĩ thất. Ngoài ra, digoxin có tác động trực tiếp đến cơ trơn của mạch máu và tác động gián tiếp đến hệ thần kinh tự trị, đặc biệt là làm tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm. Nó làm giảm hoạt động thần kinh giao cảm và tăng tính dễ bị kích thích của các sợi cơ tim ở liều cao do rút ngắn thời gian chịu lửa, tăng tính tự động.

Trong suy tim, sự gia tăng cung lượng tim là do tác dụng kích thích dương tính và tác dụng ngoài tim của việc giảm hoạt động của hệ thần kinh giao cảm, dẫn đến giảm tiền gánh và hậu hĩnh.

Digoxin cũng kích thích hệ thần kinh phó giao cảm thông qua dây thần kinh phế vị 20 dẫn đến tác dụng lên nút xoang nhĩ (SA) và nút nhĩ thất (AV), làm giảm nhịp tim. Một phần sinh lý bệnh của suy tim bao gồm kích hoạt hormone thần kinh, dẫn đến tăng norepinephrine. Digoxin giúp giảm nồng độ norepinephrine thông qua kích hoạt hệ thống thần kinh đối giao cảm.

Digoxin cải thiện các triệu chứng suy tim, tăng khả năng chịu đựng khi tập thể dục và giảm tỷ lệ nhập viện nhưng không làm giảm tỷ lệ tử vong. Nó được sử dụng cho những người bị suy tim với rung nhĩ và một số có nhịp xoang, mặc dù đã sử dụng thuốc ức chế enzyme, thuốc chẹn beta và thuốc lợi tiểu.

Digitalis tác động trên thận bằng cách làm tăng thải nước và muối, từ đó giảm phù do suy tim. Trên cơ trơn, ở liều độc, digitalis ức chế ATPase của “bơm” Na+ – K+, làm tăng nồng độ Ca++ trong tế bào, dẫn đến tăng cường co bóp cơ trơn trong ruột (gây nôn, tiêu chảy), co thắt khí quản và tử cung (có thể gây sảy thai). Trên hệ thần kinh, digitalis kích thích trực tiếp trung tâm nôn ở sàn não thất 4 và qua phản xạ từ xoang cảnh và quai, động mạch chủ.

Dược động học

Hấp thu

Digoxin được hấp thu khoảng 70-80% ở phần đầu tiên của ruột non.

Sinh khả dụng của một liều uống thay đổi từ 50-90%, tuy nhiên, viên nang digoxin hồ hóa đường uống được báo cáo là có sinh khả dụng 100%.

Tmax của digoxin được đo là 1,0 giờ trong một nghiên cứu lâm sàng trên những bệnh nhân khỏe mạnh dùng 0,25 mg digoxin cùng với giả dược.

Cmax là 1,32 ± 0,18 ng/ml−1 trong cùng một nghiên cứu và AUC (diện tích dưới đường cong) là 12,5 ± 2,38 ng/ml−1.

Nếu uống digoxin sau bữa ăn, sự hấp thu bị chậm lại nhưng điều này không làm thay đổi tổng lượng thuốc được hấp thu. Nếu dùng digoxin trong bữa ăn có nhiều chất xơ, sự hấp thu có thể bị giảm.

Phân bố

Thuốc này được phân phối rộng rãi trong cơ thể và được biết là có thể đi qua hàng rào máu não và nhau thai. Thể tích phân bố biểu kiến của digoxin là 475-500 L.

Một phần lớn digoxin được phân bố trong cơ xương, sau đó là tim và thận. 6 Điều quan trọng cần lưu ý là dân số cao tuổi, thường có khối lượng cơ giảm, có thể cho thấy thể tích phân phối digoxin thấp hơn.

Digoxin gắn với protein là khoảng 25%.

Nó chủ yếu liên kết với albumin.

Chuyển hóa

Khoảng 13% liều digoxin được tìm thấy được chuyển hóa ở những đối tượng khỏe mạnh. Một số chất chuyển hóa trong nước tiểu của digoxin tồn tại, bao gồm dihydrodigoxin và digoxigenin bisdigitoxoside .

Các liên hợp glucuronid hóa và sunfat của chúng được cho là được tạo ra thông qua quá trình thủy phân, oxy hóa và thêm vào đó là quá trình liên hợp. Hệ thống cytochrom P-450 không đóng vai trò chính trong quá trình chuyển hóa digoxin, thuốc này cũng không gây ra hoặc ức chế các enzym trong hệ thống này.

Đào thải

Sự đào thải digoxin tỷ lệ thuận với tổng liều, tuân theo động học bậc nhất. Sau khi tiêm tĩnh mạch (IV) cho các đối tượng khỏe mạnh, 50-70% liều được đo bài tiết dưới dạng digoxin không đổi trong nước tiểu. Khoảng 25 đến 28% digoxin được đào thải ra ngoài thận. Bài tiết qua mật dường như ít quan trọng hơn nhiều so với bài tiết qua thận.

Digoxin không được loại bỏ khỏi cơ thể một cách hiệu quả bằng lọc máu, thay máu hoặc trong quá trình bắc cầu tim phổi vì phần lớn thuốc được gắn với các mô ngoài mạch máu.

Digoxin có thời gian bán hủy 1,5-2 ngày ở những người khỏe mạnh.

Thời gian bán hủy ở những bệnh nhân không đi tiểu được, thường do suy thận, kéo dài đến 3,5-5 ngày. Vì phần lớn thuốc được phân bố ngoài mạch máu, lọc máu và truyền máu không phải là phương pháp tối ưu để loại bỏ digoxin.

Độc tính của Digoxin

TDLO Đường miệng (nữ người): 100 ug/kg

TDLO Đường miệng (nam người): 75 ug/kg

LD50 Đường miệng (chuột): 28270 ug/kg

Digoxin có thể gây độc tính và điều này có thể là do sự gia tăng nồng độ của nó trong máu hoặc tăng độ nhạy cảm với digoxin. Hầu hết những thay đổi tiêu cực trong tim và tuần hoàn có thể làm tăng độ nhạy cảm với digoxin, vì vậy phải thận trọng khi sử dụng digoxin cho tất cả bệnh nhân mắc bệnh tim. Chú ý đến các dấu hiệu ngộ độc digoxin sớm và duy trì nhịp tim trên 60 nhịp mỗi phút. Độc tính cũng có thể xảy ra do sử dụng quá cao liều ban đầu hoặc từ liều tích lũy, cũng như do nhiễm độc cấp tính. Ngay cả khi digoxin được tiêm tĩnh mạch, có thể mất vài giờ để đáp ứng, do đó nhịp tim nhanh không phải là lý do để vượt quá liều tiêm tĩnh mạch khuyến cáo.

Digoxin phải được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị block nhĩ thất độ một, vì nó có thể gây block tim hoàn toàn. Cũng phải thận trọng trong các rối loạn nút xoang, viêm cơ tim (như viêm tim thấp), nhồi máu cơ tim cấp tính, suy tim giai đoạn cuối và các bệnh phổi nặng, do tăng độ nhạy cảm của tim với digoxin. Digoxin cũng có thể làm tăng rối loạn nhịp tim ở những bệnh nhân đang điều trị sốc điện, và nên ngừng digoxin 1-2 ngày trước khi chuyển hóa tim nếu có thể. Nếu chuyển hướng tim là cần thiết và digoxin đã được đưa ra, nó nên được thực hiện với năng lượng thấp.

Mất cân bằng điện giải và rối loạn tuyến giáp có thể ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với digoxin. Tác dụng của digoxin tăng khi giảm kali máu, giảm magiê trong máu, tăng canxi trong máu, giảm oxy mô và giảm chức năng tuyến giáp, và có thể cần phải giảm liều digoxin cho đến khi các triệu chứng này được điều trị. Tăng chức năng tuyến giáp có thể làm giảm hiệu quả của digoxin.

Digoxin phải được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân đã dùng thuốc này hoặc glycoside tim khác trong vòng 2-3 tuần qua. Có thể cần phải giảm liều.

Liều digoxin thường phải được giảm và nồng độ trong máu của nó được đo ở bệnh nhân suy thận, bệnh nhân cao tuổi và trẻ sơ sinh.

Tương tác của Digoxin với thuốc khác

Tránh phối hợp digoxin với muối calci tiêm tĩnh mạch, cỏ ban (millepertuis), và sultoprid. Sử dụng cẩn thận để tránh nguy cơ rối loạn nhịp tim nặng hoặc tử vong.

Phối hợp rất thận trọng với midodrin, thuốc giống giao cảm alpha. Tăng tác dụng làm chậm nhịp tim của midodrin và có thể gây rối loạn dẫn truyền nhĩ-thất và/hoặc trong thất.

Các thuốc sau đây có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của digoxin: Aminoquinolin (thuốc chống sốt rét), amiodaron, thuốc chống nấm (các dẫn xuất của azol, thuốc chống nấm toàn thân), atorvastatin, thuốc chẹn beta, calcitriol, thuốc chẹn calci (không phải dihydropyridin), carvedilol, conivaptan, cyclosporin, macrolid, milnacipran, nefazodon, thuốc chẹn thần kinh cơ, thuốc ức chế P-glycoprotein, thuốc lợi tiểu giữ kali, propafenon, thuốc ức chế protease, quinidin, quinin, ranolazin, spironolacton, và telmisartan.

Các thuốc chống ung thư (anthracyclin) có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của digoxin.

Các thuốc sau đây có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của digoxin: Các dẫn xuất của 5-ASA, acarbose, aminoglycosid, thuốc chống ung thư (anthracyclin), thuốc giữ axit mật (cholestyramin), kaolin, penicilamin, thuốc kích thích P-glycoprotein, thuốc lợi tiểu giữ kali, và sucralfat.

Thức ăn chứa nhiều xơ (cám) hoặc thực phẩm giàu pectin có thể làm giảm hấp thu digoxin qua đường uống. Duy trì lượng kali thỏa đáng trong chế độ ăn để giảm nguy cơ giảm kali huyết (giảm kali huyết làm tăng nguy cơ gây độc do digoxin).

Một vài nghiên cứu về Digoxin trong Y học

Digoxin và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân rung nhĩ

Đặt vấn đề

Digoxin được sử dụng rộng rãi ở bệnh nhân rung nhĩ (AF).

Digoxin and Mortality in Patients With Atrial Fibrillation

Mục tiêu

Mục tiêu của bài báo này là khám phá xem liệu việc sử dụng digoxin có liên quan độc lập với việc tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân AF hay không và liệu mối liên quan này có bị thay đổi bởi suy tim và/hoặc nồng độ digoxin trong huyết thanh hay không.

Phương pháp

Mối liên quan giữa việc sử dụng digoxin và tỷ lệ tử vong được đánh giá ở 17.897 bệnh nhân bằng cách sử dụng phân tích được điều chỉnh theo điểm xu hướng và ở những người mới sử dụng digoxin trong quá trình thử nghiệm so với những người tham gia đối chứng theo điểm xu hướng. Các tác giả đã điều tra mối liên quan độc lập giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và tỷ lệ tử vong sau khi điều chỉnh đa biến.

Kết quả

Lúc ban đầu, 5.824 (32,5%) bệnh nhân được dùng digoxin. Sử dụng digoxin ban đầu không liên quan đến tăng nguy cơ tử vong (tỷ lệ nguy cơ được điều chỉnh [HR]: 1,09; khoảng tin cậy 95% [CI]: 0,96 đến 1,23; p = 0,19). Tuy nhiên, những bệnh nhân có nồng độ digoxin trong huyết thanh ≥1,2 ng/ml có nguy cơ tử vong tăng 56% (HR hiệu chỉnh: 1,56; 95% CI: 1,20 đến 2,04) so với những bệnh nhân không dùng digoxin. Khi được phân tích như một biến số liên tục, nồng độ digoxin trong huyết thanh có liên quan đến nguy cơ tử vong được điều chỉnh cao hơn 19% đối với mỗi lần tăng 0,5 ng/ml (p = 0,0010); những kết quả này là tương tự đối với bệnh nhân bị và không bị suy tim. So với những người tham gia kiểm soát phù hợp với điểm xu hướng, nguy cơ tử vong (HR được điều chỉnh: 1,78; 95% CI: 1,37 đến 2,31) và đột tử (HR được điều chỉnh: 2,14; 95% CI: 1,11 đến 4.

Kết luận

Ở bệnh nhân AF dùng digoxin, nguy cơ tử vong liên quan độc lập với nồng độ digoxin huyết thanh và cao nhất ở bệnh nhân có nồng độ ≥1,2 ng/ml. Bắt đầu sử dụng digoxin có liên quan độc lập với tỷ lệ tử vong cao hơn ở bệnh nhân AF, bất kể suy tim.

Tài liệu tham khảo

Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 06/03/2023
Drugbank, Digoxin, truy cập ngày 06/03/2023.
Pubchem, Digoxin, truy cập ngày 06/03/2023.
Lopes, R. D., Rordorf, R., De Ferrari, G. M., Leonardi, S., Thomas, L., Wojdyla, D. M., … & ARISTOTLE Committees and Investigators. (2018). Digoxin and mortality in patients with atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology, 71(10), 1063-1074.