Dexibuprofen

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dexibuprofen

Tên danh pháp theo IUPAC

(2 S)-2-[4-(2-metylpropyl)phenyl]axit propanoic

Nhóm thuốc

Dexibuprofen là gì? Thuốc chống viêm và chống thấp khớp, không chứa steroid

Mã ATC

M – Hệ cơ xương

M01 – Thuốc chống viêm, chống thấp khớp

M01A – Thuốc chống viêm và chống thấp khớp, không chứa steroid

M01AE – Dẫn xuất axit propionic

M01AE14 – Dexibuprofen

Mã UNII

671DKG7P5S

Mã CAS

51146-56-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C13H18O2

Phân tử lượng

206.28 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt cực tôpô: 37,3

Số lượng nguyên tử nặng: 15

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nang mềm: thuốc Dexibufen softcap 400mg,..

Viên nén bao phim: Dexibuprofen 30mg,…

Viên nang cứng: thuốc Dexibuprofen 200mg,..

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dexibuprofen và ibuprofen là đồng phân của nhau vì vậy cơ chế tác dụng của Dexibuprofen là tương tự với ibuprofen. Giống như các NSAID thông thường, dexibuprofen là một chất đồng phân hoạt động của ibuprofen có tác dụng ngăn chặn sự tổng hợp tuyến tiền liệt trong các tế bào viêm thông qua việc ức chế đồng dạng COX-2 của axit arachidonic COX. Dexibuprofen, S -(+)-ibuprofen, (2 S)-2-(4-isobutylphenyl)propionic acid (DXI), là chất đối hình deextrarotatory, có hiệu quả dược lý cao hơn và mạnh hơn của ibuprofen. Enantiomer S -(+) IBU phát huy tác dụng bằng cách ức chế sự tổng hợp tuyến tiền liệt trong các tế bào viêm chủ yếu thông qua ức chế đồng phân COX-2, gây ra tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm. S -(+)-ibuprofen ít độc hơn chất đối hình R. DXI có độ hòa tan trong nước cao hơn (68,4 mg/L) so với ibuprofen (21 mg/L) và điểm nóng chảy thấp hơn (lần lượt là 49–53 °C so với 75–77,5 °C, DXI và ibuprofen). Hơn nữa, DXI còn có độ ổn định cao hơn, tốc độ hòa tan chậm hơn và khả dụng sinh học được cải thiện.

DXI hiện có sẵn ở Liên minh Châu Âu (EU) hiện được sản xuất dưới dạng viên nén chống đau và viêm có chứa 400 mg DXI. Hơn nữa, một số thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành. Trong cơ sở dữ liệu của Hoa Kỳ, hai thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I với tình trạng hiện chưa rõ đã được phê duyệt để đánh giá độ an toàn của DXI 300 mg và 200 mg sau khi uống một liều và nhiều liều ở những người tham gia khỏe mạnh. Hơn nữa, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I đã hoàn thành cũng đã được Gebro Pharma GmbH thực hiện để đánh giá tác dụng của DXI đối với những tình nguyện viên được điều trị bằng aspirin. Hơn nữa, vào năm 2010, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 đã được hoàn thành nhằm mục đích nghiên cứu tính hiệu quả và an toàn của xi-rô DXI trị sốt do cảm lạnh thông thường. Một nghiên cứu lâm sàng được đóng dấu bưu điện giai đoạn IV đã hoàn thành vào năm 2012, đã đánh giá và so sánh khả năng dung nạp của bột DXI Gebro 400 mg hỗn dịch uống với ibuprofen 400 mg ở những bệnh nhân bị viêm xương khớp hông hoặc đầu gối. Trong cơ sở dữ liệu của EU, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 tiềm năng đã hoàn thành đã được đăng ký, nhằm mục đích nghiên cứu tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của bột DXI Gebro 400 mg hỗn dịch uống (thử nghiệm) so với bột ibuprofen 400 mg hỗn dịch uống (tham khảo) ở bệnh nhân bị viêm xương khớp hông hoặc đầu gối, cho thấy kết quả tích cực đối với DXI so với đối tác chủng tộc của nó

Phần lớn các công thức DXI được dùng bằng đường uống để đạt được sự lưu thông toàn thân. Sau khi uống, DXI được hấp thu nhanh chóng và rộng rãi từ đường tiêu hóa trên với giá trị đỉnh trong huyết tương và huyết thanh ở khoảng tmax, ~ 1–2 giờ tùy thuộc vào công thức uống cụ thể. Hơn nữa, đã có báo cáo rằng nồng độ DXI không liên kết cho thấy dược động học tuyến tính ở liều thường sử dụng. Sự hấp thụ DXI xảy ra theo nguyên tắc của một quá trình thụ động trong đó dạng tinh thể của nó có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc giải thích dữ liệu thực nghiệm và lâm sàng. Cần lưu ý rằng sử dụng DXI trong bữa ăn sẽ làm chậm thời gian đạt nồng độ tối đa (từ 2,1 giờ sau khi nhịn ăn đến 2,8 giờ sau khi không nhịn ăn) và giảm nhẹ nồng độ tối đa trong huyết tương (từ 20,6 xuống 18,1 g/mL). Tuy nhiên, thức ăn không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Mối quan hệ tuyến tính về liều lượng đã được thể hiện trong khoảng liều từ 200 đến 400 mg

Quá trình chuyển hóa giai đoạn I của cả hai chất đối kháng của IBU bao gồm quá trình hydroxyl hóa chuỗi isobutyl thành 2-hydroxy- và 3-hydroxyibuprofen và sau đó oxy hóa chuỗi sau thành 3-carboxyibuprofen và p -carboxy- 2 -propionate. Hơn nữa, một số báo cáo xác nhận sự ưu tiên của DXI so với R-enantiomer trong cả quá trình chuyển hóa giai đoạn I và II.

Ngoài ra, sự liên kết với protein đã được xác định là có tính chất đối kháng chọn lọc. Trong trường hợp của IBU, R -enantiomer đã chỉ ra rằng hằng số liên kết giữa protein và vị trí liên kết với protein có ái lực cao R -enantiomer cao hơn 2,6 lần so với S -enantiomer (DXI). Sự liên kết giảm của DXI này có thể gây ra sự chuyển dịch cao hơn vào dịch phồng rộp hoặc dịch khớp, nơi nó tạo ra hoạt động dược lý

Các chất chuyển hóa chính là 2-hydroxy-ibuprofen và carboxy-ibuprofen (và acyl glucuronides tương ứng của chúng) chiếm tỷ lệ bài tiết qua nước tiểu tương ứng khoảng 25% và 37% liều dùng, Chuyển hóa của S -(+)-ibuprofen chủ yếu được xúc tác thông qua cytochrome isoform CYP-2C9, trong khi đối cực R -(-) của nó được hình thành nhiều hơn thông qua isoform CYP-2C8. Không có sự khác biệt về dược động học của đồng phân đối hình R -(-) và S -(+) của IBU có liên quan đến giới tính ngoại trừ thể tích phân bố V D/F ở phụ nữ trưởng thành cao gấp đôi so với nam giới.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống Dexibuprofen dược thư được hấp thu tốt chủ yếu ở ruột non. Thời gian cần thiết để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 2,25-5 giờ sau khi uống viên nén chứa 300 mg dexibuprofen

Phân bố

Sự gắn kết với protein huyết tương của dexibuprofen là khoảng 99%.

Chuyển hóa và thải trừ

Sau khi chuyển hóa chất chuyển hóa ở gan (hydroxyl hóa, carboxyl hóa), các chất chuyển hóa không có hoạt tính dược lý sẽ được bài tiết hoàn toàn, chủ yếu qua thận (90%), ngoài ra còn qua mật. Thời gian bán hủy thải trừ là 1,8 – 3,5 giờ.Bài tiết chủ yếu qua thận.

Ứng dụng trong y học

Dexibuprofen được sử dụng chủ yếu trong điều trị viêm khớp dạng thấp và được sử dụng rộng rãi là thuốc không kê đơn để điều trị đau đầu và đau nhẹ. Thuốc này có một trung tâm trị liệu và tồn tại dưới dạng một cặp chất đối kháng. (S)-Ibuprofen, eutomer, chịu trách nhiệm mang lại hiệu quả điều trị mong muốn. Chất đồng phân đối hình không hoạt động (R), chất phân tách, trải qua một quá trình đảo ngược bất đối hướng một chiều để tạo thành chất đồng phân đối hình (S) hoạt động, chất trước hoạt động như một tiền dược chất cho chất sau. Nghĩa là, khi ibuprofen được dùng dưới dạng racemate thì distomer được chuyển đổi in vivo thành eutomer trong khi eutomer không bị ảnh hưởng.

Tác dụng phụ

Nhiễm trùng và phá hoại

Rất hiếm: Tình trạng viêm liên quan đến nhiễm trùng có thể trầm trọng hơn (viêm cân hoại tử).

Hệ máu và bạch huyết

Kéo dài thời gian chảy máu.
Hiếm gặp: Các trường hợp rối loạn về máu bao gồm giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm toàn thể huyết cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản hoặc thiếu máu tán huyết.

Rối loạn hệ thống miễn dịch

Ít gặp: Ban xuất huyết (kể cả ban xuất huyết dị ứng), phù mạch.
Hiếm gặp: Phản ứng phản vệ.
Rất hiếm: Phản ứng quá mẫn toàn thân, bao gồm các triệu chứng như sốt kèm phát ban, đau bụng, nhức đầu, buồn nôn và nôn, dấu hiệu tổn thương gan, thậm chí viêm màng não vô khuẩn. Trong phần lớn các trường hợp viêm màng não vô trùng đã được báo cáo khi sử dụng ibuprofen, một số dạng bệnh tự miễn dịch cơ bản (chẳng hạn như bệnh lupus ban đỏ hệ thống hoặc các bệnh collagen khác) được coi là yếu tố nguy cơ. Trong trường hợp phản ứng quá mẫn toàn thân nghiêm trọng, sưng mặt, lưỡi và thanh quản, co thắt phế quản, hen suyễn, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp và sốc có thể xảy ra.

Rối loạn tâm thần

Ít gặp: Lo lắng.
Hiếm gặp: trầm cảm, phản ứng tâm thần, khó chịu.

Rối loạn hệ thần kinh

Thường gặp: Buồn ngủ, nhức đầu, chóng mặt, chóng mặt.
Ít gặp: Mất ngủ, bồn chồn.
Hiếm gặp: Mất phương hướng, lú lẫn, kích động.
Rất hiếm: Viêm màng não vô khuẩn (xem rối loạn hệ thống miễn dịch).

Rối loạn mắt

Ít gặp: Rối loạn thị giác.
Hiếm gặp: Nhược thị do nhiễm độc có thể hồi phục được.

Rối loạn tai và mê cung

Ít gặp: Ù tai.
Hiếm gặp: Suy giảm thính lực.
Bệnh tim và mạch máu

Rối loạn tiêu hóa

Rất thường gặp: đau bụng.
Ít gặp: Loét và chảy máu đường tiêu hóa, viêm dạ dày, viêm loét miệng, phân đen.
Hiếm gặp: Thủng đường tiêu hóa, đầy hơi, táo bón, viêm thực quản, hẹp thực quản, đợt cấp của bệnh túi thừa, viêm đại tràng xuất huyết không đặc hiệu, viêm loét đại tràng hoặc bệnh Crohn.

Nếu xảy ra mất máu qua đường tiêu hóa, điều này có thể gây thiếu máu và nôn ra máu.

Rối loạn da và mô dưới da
Thường gặp: Phát ban.
Ít gặp: mày đay, ngứa.
Rất hiếm gặp: Hồng ban đa dạng, hoại tử biểu bì, lupus ban đỏ hệ thống, rụng tóc, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, phản ứng bọng nước bao gồm Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc cấp tính (Hội chứng Lyell) và viêm mạch dị ứng.

Rối loạn thận và tiết niệu

Rất hiếm gặp: Viêm thận kẽ, hội chứng thận hư hoặc suy thận cấp, hoại tử nhú
Chưa rõ: Đau bụng niệu quản, khó tiểu, nhiễm toan ống thận

Rối loạn gan mật

Hiếm gặp: viêm gan và vàng da, chức năng gan bất thường.
Thường gặp: Mệt mỏi.

Giữ nước, bệnh nhân tăng huyết áp hoặc suy thận dường như dễ mắc bệnh.

Độc tính ở người

Giá trị LD50 qua đường uống ở chuột là 636 mg/kg.

Tính an toàn

Thai kỳ:dexibuprofen bị chống chỉ định trong ba tháng thứ ba của thai kỳ

Cho con bú:Ibuprofen được bài tiết một phần vào sữa mẹ. Có thể cho con bú bằng dexibuprofen nếu liều thấp và thời gian điều trị ngắn. Tuy nhiên, nếu chỉ định sử dụng lâu hơn hoặc dùng liều cao hơn thì nên cân nhắc việc cai sữa sớm.

Tương tác với thuốc khác

Methotrexate dùng với liều 15 mg/tuần trở lên : Nếu dùng NSAID và methotrexate trong vòng 24 giờ với nhau thì nồng độ methotrexate trong huyết tương có thể tăng do giảm độ thanh thải ở thận, do đó làm tăng khả năng gây độc của methotrexate. Do đó, ở những bệnh nhân được điều trị liều cao bằng methotrexate, không khuyến cáo sử dụng đồng thời dexibuprofen.
Lithi :NSAID có thể làm tăng nồng độ lithium trong huyết tương bằng cách giảm độ thanh thải ở thận.
Các NSAID và salicylat khác (axit acetylsalicylic dùng làm thuốc giảm đau):Nên tránh sử dụng đồng thời với các NSAID khác bao gồm thuốc ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2, vì dùng đồng thời các NSAID khác nhau có thể làm tăng nguy cơ loét và xuất huyết đường tiêu hóa
Axit acetylsalicylic:Việc sử dụng đồng thời dexibuprofen và axit acetylsalicylic thường không được khuyến khích do có khả năng làm tăng tác dụng phụ.
Thuốc tiêu huyết khối, ticlopidin và các thuốc kháng tiểu cầu khác: Dexibuprofen ức chế sự kết tập tiểu cầu thông qua ức chế cyclooxygenase tiểu cầu. Do đó, cần thận trọng khi kết hợp dexibuprofen với thuốc tan huyết khối, ticlopidin và các thuốc chống tiểu cầu khác vì nguy cơ tăng tác dụng kháng tiểu cầu.
Thuốc hạ huyết áp :NSAID có thể làm giảm hiệu quả của thuốc chẹn beta, có thể do ức chế sự hình thành các prostaglandin gây giãn mạch.
Hơn nữa, về mặt lý thuyết, việc sử dụng NSAID lâu dài có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc đối kháng thụ thể angiotensin-II, như đã được báo cáo với thuốc ức chế ACE. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng sự kết hợp như vậy và khi bắt đầu điều trị, cần theo dõi cẩn thận chức năng thận (và bệnh nhân nên được khuyến khích duy trì đủ lượng nước uống).
Thuốc kháng sinh Ciclosporin, tacrolimus, sirolimus và aminoglycoside :Dùng đồng thời với NSAID có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận do giảm tổng hợp prostaglandin ở thận. Trong quá trình điều trị phối hợp, chức năng thận phải được theo dõi chặt chẽ, đặc biệt ở người cao tuổi.
Corticosteroid:Sử dụng đồng thời NSAID và corticosteroid có thể làm tăng nguy cơ loét và xuất huyết đường tiêu hóa
Digoxin : NSAID có thể làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương và làm tăng nguy cơ ngộ độc digoxin.
Methotrexate dùng ở liều thấp hơn 15 mg/tuần: Dexibuprofen có thể làm tăng nồng độ methotrexate. Nếu dexibuprofen được sử dụng kết hợp với methotrexate liều thấp thì cần theo dõi cẩn thận công thức máu của bệnh nhân, đặc biệt là trong những tuần đầu dùng chung. Cần tăng cường giám sát ngay cả khi chức năng thận bị suy giảm nhẹ, đặc biệt là ở người cao tuổi, và cần theo dõi chức năng thận để dự đoán bất kỳ sự giảm thanh thải methotrexate nào.
Phenytoin:Một số NSAID có thể thay thế phenytoin khỏi vị trí gắn với protein, có thể dẫn đến tăng nồng độ và độc tính của phenytoin trong huyết thanh. Mặc dù bằng chứng lâm sàng cho sự tương tác này còn hạn chế, nên điều chỉnh liều phenytoin dựa trên việc theo dõi nồng độ trong huyết tương và/hoặc các dấu hiệu độc tính quan sát được.
Phenytoin, phenobarbital và rifampicin:Sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP2C8 và CYP2C9 có thể làm giảm tác dụng của dexibuprofen.
Thiazide, các chất liên quan đến thiazide, thuốc lợi tiểu quai và thuốc lợi tiểu giữ kali:Sử dụng đồng thời NSAID và thuốc lợi tiểu có thể làm tăng nguy cơ suy thận thứ phát do giảm lưu lượng máu qua thận.
Thuốc làm tăng nồng độ kali huyết tương:NSAID đã được báo cáo là làm tăng nồng độ kali huyết thanh. Do đó, cần thận trọng khi điều trị đồng thời với các thuốc khác làm tăng nồng độ kali trong huyết tương (như thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin-II, thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin hoặc tacrolimus, trimethoprim và heparin) và cần theo dõi nồng độ kali trong huyết thanh.
Thuốc trị đái tháo đường đường uống:Việc sử dụng đồng thời NSAID và sulphonylurea có thể gây ra biến động về lượng đường trong máu. Vì vậy, có thể cần phải có sự giám sát thích hợp.
Ziovudine (Azidothymidine):Việc sử dụng đồng thời NSAID và zidovudine đã được báo cáo là làm tăng nguy cơ xuất huyết khớp
Pemeterxed:Liều cao NSAID có thể làm tăng nồng độ của pemetxed. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, nên tránh sử dụng đồng thời các NSAID ở liều cao hai ngày trước và hai ngày sau khi dùng pemeterxed.
Rượu bia:Uống quá nhiều rượu trong khi điều trị bằng NSAID có thể làm tăng tác dụng phụ ở đường tiêu hóa.

Lưu ý khi sử dụng

Người cao tuổi có tần suất phản ứng bất lợi với NSAID tăng lên, đặc biệt là xuất huyết và thủng đường tiêu hóa có thể gây tử vong.
loét, đặc biệt nếu có biến chứng xuất huyết hoặc thủng, nghiện rượu và ở người cao tuổi. Nên xem xét điều trị kết hợp với các thuốc bảo vệ (ví dụ misoprostol hoặc thuốc ức chế bơm proton) cho những bệnh nhân này và cả những bệnh nhân cần dùng đồng thời axit acetylsalicylic liều thấp hoặc các thuốc khác có khả năng làm tăng nguy cơ trên đường tiêu hóa.
Cần thận trọng ở những bệnh nhân dùng thuốc đồng thời có thể làm tăng nguy cơ loét hoặc chảy máu
Khi xuất hiện chảy máu hoặc loét đường tiêu hóa ở bệnh nhân dùng Dexibuprofen, nên ngừng điều trị.
Các xét nghiệm đông máu (INR, thời gian chảy máu) nên được thực hiện trong khi bắt đầu điều trị bằng dexibuprofen và nên điều chỉnh liều thuốc chống đông máu nếu cần thiết
Cần thận trọng ở những bệnh nhân bị hen phế quản (cấp tính hoặc trong quá khứ), viêm mũi dị ứng theo mùa, nghẹt mũi (ví dụ polyp mũi), bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc nhiễm trùng đường hô hấp mãn tính, vì NSAID có thể gây co thắt phế quản ở những bệnh nhân này. Phản ứng quá mẫn cấp tính nghiêm trọng (ví dụ như sốc phản vệ) rất hiếm khi được quan sát thấy. Phải ngừng điều trị khi có dấu hiệu đầu tiên của phản ứng quá mẫn sau khi dùng dexibuprofen. Các biện pháp cần thiết về mặt y tế tương ứng với các triệu chứng phải được người có thẩm quyền thực hiện.
Cần phải theo dõi và tư vấn thích hợp cho những bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp và/hoặc suy tim sung huyết nhẹ đến trung bình vì tình trạng giữ nước và phù nề đã được báo cáo khi điều trị bằng NSAID.
Nên ngừng sử dụng dexibuprofen khi xuất hiện ban da đầu tiên, tổn thương niêm mạc hoặc bất kỳ dấu hiệu quá mẫn nào khác.
Cần thận trọng ở những bệnh nhân có tạng xuất huyết và các rối loạn đông máu khác và khi dùng dexibuprofen đồng thời với thuốc chống đông đường uống
Dexibuprofen có thể che giấu các triệu chứng nhiễm trùng, điều này có thể dẫn đến việc trì hoãn việc bắt đầu điều trị thích hợp và do đó làm tình trạng nhiễm trùng trở nên tồi tệ hơn. Điều này đã được quan sát thấy ở cộng đồng vi khuẩn mắc phải bệnh viêm phổi và các biến chứng do vi khuẩn gây ra bệnh thủy đậu. Khi dùng Dexibuprofen để hạ sốt hoặc giảm đau do nhiễm trùng, nên theo dõi tình trạng nhiễm trùng. Ở những nơi không phải bệnh viện, bệnh nhân nên tham khảo ý kiến bác sĩ nếu các triệu chứng vẫn tồn tại hoặc trầm trọng hơn.
Các thuốc được biết là có tác dụng ức chế tổng hợp cyclooxygenase/prostaglandin có thể làm giảm khả năng sinh sản và không được khuyến cáo ở những phụ nữ đang cố gắng thụ thai. Ở những phụ nữ gặp khó khăn trong việc thụ thai hoặc đang được điều tra về vô sinh, nên cân nhắc việc ngừng sử dụng dexibuprofen

Một vài nghiên cứu về Dexibuprofen

Hiệu quả và độ an toàn của dexibuprofen so với ibuprofen ở trẻ sốt nhiễm trùng đường hô hấp trên

The effects and safety of dexibuprofen compared with ibuprofen in febrile children caused by upper respiratory tract infection

Nghiên cứu được tiến hành để đánh giá hiệu quả hạ sốt và khả năng dung nạp của dexibuprofen so với ibuprofen ở trẻ bị sốt do nhiễm trùng đường hô hấp trên. Nghiên cứu được tiến hành trên trẻ em từ 6 tháng đến 14 tuổi sốt nhiễm trùng đường hô hấp trên. Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng. Cho bệnh nhân dùng 5, 7mg/kg dexibuprofen và 10 mg/kg ibuprofen. Kết quả cho thấy Dexibuprofen có hiệu quả và dung nạp được như ibuprofen.