Cyproterone Acetate

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cyproterone acetate

Tên danh pháp theo IUPAC

[(1S,2S,3S,5R,11R,12S,15R,16S)-15-acetyl-9-chloro-2,16-dimethyl-6-oxo-15-pentacyclo[9.7.0.02,8.03,5.012,16]octadeca-7,9-dienyl] acetate

Nhóm thuốc

Thuốc hormon kháng androgen

Mã ATC

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G03 – Hormon sinh dục và các chất điều chỉnh hệ sinh dục

G03H – Kháng Androgen

G03HA – Kháng Androgen, đơn chất

G03HA01 – Cyproterone

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G03 – Hormon sinh dục và các chất điều chỉnh hệ sinh dục

G03H – Kháng Androgen

G03HB – Kháng Androgen và Estrogen

G03HB01 – Cyproterone và estrogen

Mã UNII

4KM2BN5JHF

Mã CAS

427-51-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H29ClO4

Phân tử lượng

416.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cyproterone acetate là một steroid pregnane tổng hợp và là một dẫn xuất acetyl hóa của 17α-hydroxyprogesterone.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 60.4 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 200 – 201°C

Điểm sôi: 525.9 ± 50.0°C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1743cm-1

Độ tan trong nước: 51.67 mg/L ở 25 °C

Chu kì bán hủy: 38 giờ

Cảm quan

Cyproterone acetate có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước và các dung môi hữu cơ như dichloromethane, acetone, methanol và ethanol.

Dạng bào chế

Viên nén: 2 mg/ 0,035 mg; 2 mg/ 2 mg; 10 mg; 50 mg; 100 mg.

Thuốc tiêm: 300 mg/ 3 ml.

Một số dạng bào chế của Cyproterone acetate

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng bào chế của cyproterone acetate nên được bảo quản ở nơi khô ráo, thoáng mát, nhiệt độ khuyến cáo từ 2 – 8°C và không được quá 25°C.

Nguồn gốc

Cyproterone acetate (CPA) lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1961 bởi Rudolf Wiechert và Friedmund Neumann tại Berlin. Sau đó, họ đã nộp đơn xin cấp bằng sáng chế cho CPA là “tác nhân gây rối loạn sinh lý” vào năm 1962. Một năm sau, hoạt động kháng androgen của CPA được Hamada, Neumann, và Karl Junkmann tình cờ phát hiện. Theo đó, CPA là một trong những tác nhân kháng androgen đầu tiên được phát hiện và nghiên cứu.

Ban đầu, CPA được nghiên cứu như một progestogen để ngăn ngừa sẩy thai. Là một phần của quá trình phát triển, CPA đã được đánh giá hoạt tính androgen để đảm bảo rằng thuốc sẽ không tạo ra các tác động gây quái thai ở thai nhi nữ.

Các thí nghiệm đã được tiến hành trên chuột mang thai và kết quả đã đem lại sự ngạc nhiên cho các nhà nghiên cứu: Tất cả chuột con được sinh ra đều là giống cái.

Sau khi 20 con chuột cái liên tiếp được đếm, họ cho rằng rõ ràng đây không thể là một sự may rủi. Trong khi đó, những con chuột con được đánh giá thêm và người ta thấy rằng, về mặt kiểu nhân, khoảng 50% thực sự là con đực nhưng những con chuột này đã được nữ tính hóa. Kết quả phát hiện này đã tạo nên sự khám phá ra hoạt động kháng androgen mạnh mẽ của CPA.

Một năm sau khi được cấp bằng sáng chế vào năm 1965, Neumann đã công bố thêm bằng chứng về tác dụng kháng androgen của CPA ở chuột trong báo cáo “hiệu ứng tổ chức của CPA trong não”. Sau đó, CPA bắt đầu được sử dụng trong các thí nghiệm trên động vật trên khắp thế giới để điều tra xem tác dụng kháng androgen đã ảnh hưởng như thế nào đến sự phân hóa giới tính của thai nhi.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cyproterone acetate là một chất kháng androgen, có tác dụng ngăn chặn các hoạt động của testosterone và chất chuyển hóa của nó là dihydrotestosterone trên các mô, thông qua cơ chế chẹn các thụ thể androgen, ngăn cản các nội tiết tố androgen liên kết với chúng. Ngoài ra, cyproterone acetate cũng tác động ngược trở lại trục dưới đồi – tuyến yên bằng cách ức chế sự tiết hormone hoàng thể hóa (LH), dẫn đến giảm sản xuất testosterone của tinh hoàn.

Ứng dụng trong y học

Kiểm soát sinh sản

Cyproterone acetate (CPA) được sử dụng cùng với ethinylestradiol như một loại thuốc kết hợp để tránh thai từ năm 1978. Công thức này được thực hiện một lần mỗi ngày trong 21 ngày, sau đó ngưng sử dụng trong vòng 7 ngày.

CPA cũng đã có sẵn dưới dạng kết hợp với estradiol valerate (tên thương hiệu là Femilar) như một loại thuốc tránh thai kết hợp ở Phần Lan từ năm 1993. Viên nén CPA ở liều cao có tác dụng tránh thai và có thể được sử dụng như một hình thức ngừa thai dù chúng không được cấp phép cụ thể như vậy.

Tình trạng da và tóc

Ở Phụ nữ

CPA được sử dụng như một loại thuốc kháng nội tiết tố androgen để điều trị các tình trạng da và tóc phụ thuộc vào androgen như mụn trứng cá, tăng tiết bã nhờn, rậm lông, rụng tóc da đầu và viêm hidradenitis suppurativa ở phụ nữ.

Theo đó, những tình trạng này trở nên tồi tệ hơn do sự hiện diện của nội tiết tố androgen, nhưng bằng cách ức chế androgen và ngăn chặn các hoạt động của chúng, CPA có thể cải thiện các triệu chứng của những tình trạng này.

Đối với mụn trứng cá, CPA được sử dụng cả ở liều thấp và liều cao. Các nghiên cứu cho thấy thuốc tránh thai có chứa CPA liều thấp kết hợp với ethinylestradiol để điều trị mụn trứng cá có khả năng cải thiện tổng thể ở 75 – 90% phụ nữ, với các phản hồi gần như cải thiện 100%. Tương tự, CPA liều cao cũng giúp cải thiện các triệu chứng của mụn trứng cá từ 75 – 90% ở phụ nữ. Tuy nhiên, việc ngừng thuốc đã được phát hiện là dẫn đến tái phát rõ rệt các triệu chứng ở 70% phụ nữ.

Đối với chứng rậm lông, CPA được sử dụng ở mức liều cao hơn (25 – 100 mg/ngày) và kết hợp với một loại estrogen cụ thể theo chu kỳ. Hiệu quả của những mức liều CPA này trong điều trị chứng rậm lông ở phụ nữ dường như tương tự với hiệu quả của spironolactone, flutamide và finasteride. Đồng thời, cơ chế của tác dụng này được cho là do sự ức chế rõ rệt nồng độ androgen toàn phần và tự do cũng như phong tỏa thêm thụ thể androgen.

Ở Nam giới

CPA đã được phát hiện là có hiệu quả trong việc điều trị mụn trứng cá ở nam giới với sự cải thiện rõ rệt ở liều lượng 25, 50 và 100 mg/ngày trong các nghiên cứu khác nhau. Hơn nữa, CPA cũng có thể ngăn chặn sự tiến triển thêm của chứng rụng tóc da đầu ở nam giới, đồng thời làm tăng số lượng tóc trên đầu và giảm lượng tóc trên cơ thể. Tuy nhiên, các tác dụng phụ như giảm bạch huyết, nữ hóa tuyến vú, rối loạn chức năng tình dục, mất mật độ xương và vô sinh có thể hồi phục, khiến cho việc sử dụng CPA ở nam giới là không thực tế trong hầu hết các trường hợp.

Ngoài ra, liều lượng CPA thấp hơn, chẳng hạn như 25 mg/ngày đã được phát hiện là có khả năng dung nạp tốt hơn ở nam giới nhưng hiệu quả lại thấp hơn trong việc điều trị mụn trứng cá ở các đối tượng này.

Chứng tăng tiết androgen

CPA được sử dụng như một chất kháng androgen để điều trị tăng nồng độ androgen và các triệu chứng liên quan như nam hóa do hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) và tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH) ở phụ nữ. Theo đó, CPA hầu như luôn được kết hợp với một loại estrogen, chẳng hạn như ethinylestradiol, khi được sử dụng trong điều trị PCOS ở phụ nữ.

Liệu pháp hormone

Liệu pháp hormone mãn kinh

CPA được sử dụng với liều thấp trong liệu pháp hormone mãn kinh kết hợp với estrogen để bảo vệ nội mạc tử cung và điều trị các triệu chứng mãn kinh dưới thương hiệu là Climen. Đây là một chế phẩm tuần tự có chứa 2mg estradiol valerate và 1mg CPA, đồng thời là sản phẩm đầu tiên được sử dụng trong liệu pháp hormone mãn kinh có chứa CPA được đưa ra thị trường. Hiện nay, Climen có sẵn ở hơn 40 quốc gia.

Liệu pháp hormone chuyển giới

CPA được sử dụng rộng rãi như một chất kháng androgen và progestogen trong liệu pháp hormone cho phụ nữ chuyển giới. Theo đó, CPA được sử dụng bằng đường uống với liều lượng từ 10 – 100 mg/ngày và bằng cách tiêm bắp 300mg mỗi 4 tuần một lần.

Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng, CPA ở mức liều 10, 25 và 50 mg/ngày kết hợp với estrogen đều dẫn đến ức chế testosterone hoàn toàn và tương đương ở phụ nữ chuyển giới. Đồng thời, các rủi ro như mệt mỏi, cục máu đông, khối u não lành tính và tổn thương gan, có thể giảm khi sử dụng với liều thấp. Mặt khác, các tác dụng phụ của CPA được chấp nhận đối với phụ nữ chuyển giới hơn là chuyển giới nam.

Ngoài ra, CPA cũng đã được dùng như một chất ngăn chặn quá trình dậy thì ở thanh niên chuyển giới, mặc dù các chất điều biến GnRH được sử dụng chủ yếu cho mục đích này.

Ung thư tuyến tiền liệt

CPA được sử dụng như một liệu pháp kháng androgen đơn trị liệu và đồng thời cũng là phương tiện của liệu pháp khử androgen trong điều trị giảm nhẹ ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới. Theo đó, CPA được sử dụng với liều lượng rất cao bằng đường uống hoặc tiêm bắp. Mặc dù, việc kháng androgen không chữa khỏi ung thư tuyến tiền liệt, nhưng có thể kéo dài tuổi thọ đáng kể ở nam giới mắc bệnh.

CPA có hiệu quả tương tự với các chất điều biến GnRH và thiến phẫu thuật, liệu pháp estrogen liều cao và đơn trị liệu kháng androgen không steroid liều cao. Tuy nhiên lại có hiệu quả kém hơn đáng kể so với liệu pháp phong tỏa androgen kết hợp giữa chất điều biến GnRH và thuốc kháng androgen không steroid. Hơn nữa, việc kết hợp CPA với chất điều biến GnRH hoặc thiến phẫu thuật đã không cho thấy sự cải thiện hơn so với chất điều biến GnRH hoặc thiến phẫu thuật đơn thuần, trái ngược với kháng androgen không steroid.

Do tính hiệu quả, khả năng dung nạp và độ an toàn kém nên CPA ngày nay hiếm khi được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt, phần lớn được thay thế bởi các chất điều biến GnRH và các kháng androgen không steroid.

Lệch lạc tình dục

CPA được sử dụng như một chất kháng androgen và là hình thức thiến hóa học trong điều trị chứng paraphilias và chứng cuồng dâm ở nam giới. Theo đó, CPA được sử dụng để điều trị cho những tội phạm tình dục và được chấp thuận ở hơn 20 quốc gia cho chỉ định này, chủ yếu ở Canada, châu Âu và Trung Đông.

Ở liều cao, CPA làm giảm đáng kể những tưởng tượng về tình dục và hoạt động tình dục ở 80 – 90% nam giới mắc chứng paraphilias. Ngoài ra, tỷ lệ tái phạm ở những tội phạm tình dục đã giảm từ 85% xuống 6%, với hầu hết các trường hợp tái phạm là do không tuân theo chỉ định điều trị CPA.

CPA hoạt động bằng cách giảm ham muốn và giảm kích thích tình dục, dẫn đến rối loạn chức năng tình dục. CPA cũng có thể được sử dụng để giảm ham muốn tình dục ở những người có hành vi tình dục không phù hợp, ví dụ như những người bị thiểu năng trí tuệ và sa sút trí tuệ. Hơn nữa, thuốc cũng hữu ích để điều trị hành vi tình dục có hại cho bản thân, chẳng hạn như chứng khổ dâm.

CPA có hiệu quả tương đương với medroxyprogesterone acetate trong việc ức chế các ham muốn và chức năng tình dục nhưng dường như lại kém hiệu quả hơn các chất điều biến GnRH và có nhiều tác dụng phụ hơn.

Dậy thì sớm

CPA được sử dụng như một chất kháng androgen và antiestrogen để điều trị dậy thì sớm ở trẻ trai và gái với liều lượng từ 50 – 300mg/m2. Tuy nhiên, CPA được cho là không hoàn toàn thỏa đáng cho chỉ định này vì không có khả năng ngăn chặn hoàn toàn quá trình dậy thì và cũng không có hiệu quả đối với dậy thì sớm không phụ thuộc vào gonadotropin. Do đó, CPA hầu như được thay thế bởi các chất chủ vận GnRH trong chỉ định này.

Các ứng dụng khác

CPA rất hữu ích trong việc điều trị các cơn bốc hỏa, chẳng hạn như do liệu pháp khử androgen trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

CPA cũng có hiệu quả ngăn chặn sự bùng phát testosterone khi bắt đầu điều trị bằng thuốc chủ vận GnRH. Thuốc đã được sử dụng thành công ở cả liệu pháp đơn độc và kết hợp với các estrogen như diethylstilbestrol cho mục đích này.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, cyproterone acetate được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn với sinh khả dụng khoảng 88%.

Phân bố

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc đạt được sau 3 giờ. Cyproterone acetate hầu như chỉ liên kết với albumin huyết tương và liên kết này là không đặc hiệu. Do đó, những thay đổi về mức độ SHBG (globulin liên kết hormone giới tính) không ảnh hưởng đến dược động học của cyproterone acetate.

Chuyển hóa

Cyproterone acetate được chuyển hóa chủ yếu tại gan bởi enzyme CYP3A4, tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính là 15 β-hydroxycyproterone acetate.

Thải trừ

Cyproterone acetate được bài tiết khoảng 60% qua mật và 33% qua thận. Thời gian bán thải trong huyết tương là 38 giờ.

Phương pháp sản xuất

Cyproterone acetate là một este steroid tạo ra từ sự ngưng tụ chính thức của nhóm cacboxyl của axit axetic với nhóm 17-hydroxy của cyproterone.

Độc tính ở người

Cyproterone acetate (CPA) thường được dung nạp tốt và có tác dụng phụ nhẹ bất kể liều lượng khi được sử dụng kết hợp với estrogen ở phụ nữ. Các tác dụng phụ của thuốc nói chung bao gồm:

Thiểu năng sinh dục (nồng độ hormone sinh dục thấp) và các triệu chứng liên quan như: Rối loạn chức năng tình dục, vô sinh, suy nhược cơ thể và loãng xương.
Căng tức vú, to vú và nữ hóa tuyến vú (ở nam giới).
Thay đổi cảm xúc: Mệt mỏi và trầm cảm.
Tăng cân có thể xảy ra khi sử dụng ở liều lượng cao.
Thiếu vitamin B12.
Giảm tác dụng glucocorticoid.
Tăng men gan.

Tuy nhiên, một số tác dụng phụ của CPA có thể được cải thiện hoặc ngăn ngừa hoàn toàn nếu được sử dụng kết hợp với một loại estrogen để bù đắp lại sự thiếu hụt estrogen.

Ngoài ra, ở những người đàn ông lớn tuổi bị ung thư tuyến tiền liệt, CPA có thể gây ra các tác dụng phụ về tim mạch ở liều lượng rất cao. Hơn nữa, mặc dù hiếm gặp nhưng CPA có thể tạo ra cục máu đông, nhiễm độc gan (bao gồm viêm gan, suy gan và ung thư gan), tăng prolactin quá mức và một số khối u não lành tính bao gồm u màng não và prolactinomas.

Đồng thời, khi ngừng dùng thuốc ở liều cao, CPA có thể gây suy thượng thận như một tác dụng của hội chứng cai.

Tính an toàn

Cyproterone acetate (CPA) tương đối an toàn trong trường hợp quá liều cấp tính và không có trường hợp tử vong nào được ghi nhận liên quan đến quá liều. Thuốc có thể được sử dụng với liều lượng rất cao, lên đến 300 mg/ngày bằng đường uống và 700 mg/tuần bằng cách tiêm bắp. Để so sánh, liều CPA được dùng trong thuốc tránh thai là 2 mg/ngày.

Tương tác với thuốc khác

Thiazolidinedione (pioglitazone và rosiglitazone) khi sử dụng đồng thời với cyproterone acetate có thể làm tăng nồng độ của thiazolidinedione trong máu.

Ketoconazole, itraconazole, clotrimazole, ritonavir và các chất ức chế CYP3A4 mạnh khác khi sử dụng đồng thời có thể làm tăng nồng độ cyproterone acetate trong máu.

Rifampicin, phenytoin và chất cảm ứng CYP3A4 mạnh khác khi sử dụng đồng thời có thể làm giảm nồng độ cyproterone acetate.

Thuốc statin và cyproterone acetate có chung cơ chế chuyển hóa qua CYP3A4 nên làm tăng nồng độ của thuốc statin, dẫn đến tăng độc tính tiêu cơ vân.

Lưu ý khi sử dụng Cyproterone acetate

Nên xét nghiệm chức năng gan trước và trong quá trình điều trị vì cyproterone acetate có thể gây độc tính trực tiếp lên gan, liều 100mg trở lên có thể gây tử vong. Nếu xác định có độc trên gan cần phải ngừng thuốc ngay.

Bệnh nhân bị u gan có thể xuất huyết khi dùng cyproterone acetate. Vì vậy, khi cảm thấy nặng ở vùng bụng trên, gan to hoặc có dấu hiệu xuất huyết trong ổ bụng thì cần xem xét chẩn đoán để phân biệt khối u gan.

Bệnh nhân có tiền sử huyết khối tắc mạch, tai biến mạch máu não hoặc có các khối u ác tính tiến triển sẽ có nguy cơ cao bị các biến cố huyết khối tắc mạch hơn và có thể có nguy cơ tái phát bệnh khi sử dụng cyproterone acetate. Do đó, cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và nguy cơ trước khi kê đơn cyproterone acetate cho những bệnh nhân có tiền sử rối loạn huyết khối tắc mạch hoặc bị thiếu máu hồng cầu hình liềm, bệnh tiểu đường nặng với các thay đổi trên mạch máu.

Sử dụng cyproterone acetate kéo dài (vài năm) hoặc trong thời gian ngắn với liều cao hàng ngày có thể làm tăng nguy cơ u màng não. Trong trường hợp này cần ngưng thuốc vĩnh viễn. Ngoài ra, khó thở cũng có thể xảy ra khi dùng thuốc kéo dài hoặc dùng liều cao trong thời gian ngắn.

Cyproterone acetate có ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa carbohydrate nên cần kiểm tra thường xuyên bệnh nhân đái tháo đường. Trong trường hợp này có thể cần phải chỉnh liều của các thuốc trị đái tháo đường hoặc insulin.

Cyproterone acetate có thể ức chế chức năng của vỏ thượng thận giống như corticoid nên cần được theo dõi.

Cyproterone acetate có thể làm xấu đi tình trạng lâm sàng ở bệnh nhân trầm cảm mãn tính.

Tác dụng làm giảm ham muốn tình dục của cyproterone acetate có thể bị giảm do rượu.

Tình trạng mệt mỏi và chán nản thường xảy ra trong vài tuần đầu tiên của liệu pháp điều trị với cyproterone acetate, nhưng thường giảm rõ rệt từ tháng thứ ba.

Do đó, nếu xảy ra tình trạng này thì không nên lái xe hoặc vận hành máy móc.

Việc uống thuốc không nên bị gián đoạn, cần dùng thuốc đúng theo chu kỳ và vào thời điểm nhất định.

Một vài nghiên cứu của Cyproterone acetate trong Y học

Cyproterone acetate hoặc drospirenone có chứa thuốc tránh thai kết hợp cùng với spironolactone hoặc cyproterone acetate cho chứng rậm lông

Mục tiêu: So sánh hiệu quả của ba sự kết hợp khác nhau giữa thuốc tránh thai kết hợp (COC) và kháng nội tiết tố androgen trong điều trị rậm lông.

Cyproterone acetate or drospirenone containing combined oral contraceptives plus spironolactone or cyproterone acetate for hirsutism: randomized comparison of three regimens

Phương pháp: Tổng số 134 phụ nữ bị rậm lông vừa và nặng được phân ngẫu nhiên vào ba phác đồ điều trị: Nhóm I nhận 30 μg ethinyl estradiol (EE) / 3 mg drospirenone (DRSP) cộng với 100 mg cyproterone acetate (CPA) (n = 45); nhóm II nhận được 30 mg EE / 3 mg DRSP cộng với 100 mg spironolactone (n = 44); và nhóm III nhận 35 μg EE / 2 mg CPA cộng với 100 mg CPA (n = 45), hàng ngày trong 6 tháng. Việc giảm điểm số chứng rậm lông Ferriman-Gallwey đã sửa đổi (mFGS) là thước đo kết quả chính.

Kết quả: Mức giảm mFGS trung bình sau 3 và 6 tháng của liệu trình điều trị là 26% và 49% ở nhóm I (cả p <0,01), 27% và 49% ở nhóm II (cả p <0,01) và 25%. và 45% ở nhóm III (cả hai p <0,01), tương ứng khi so sánh với dữ liệu cơ sở. Mặc dù mFGS giảm đáng kể ở tất cả các nhóm nhưng không có sự khác biệt đáng kể.

Kết luận: CPA hoặc DRSP chứa COC kết hợp với CPA hoặc spironolactone có tác dụng tương tự trong điều trị rậm lông.