Cyproheptadin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cyproheptadin

Tên danh pháp theo IUPAC

1-methyl-4-(2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,9,11,13-heptaenylidene)piperidine

Nhóm thuốc

Thuốc kháng Histamin, chống dị ứng

Mã ATC

R — Hệ hô hấp

R06 — Thuốc kháng Histamin có hệ thống

R06A — Thuốc kháng Histamin có hệ thống

R06AX — Các thuốc kháng histamin khác dùng toàn thân

R06AX02 — Cyproheptadin

Mã UNII

2YHB6175DO

Mã CAS

129-03-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H21N

Phân tử lượng

287.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cyproheptadin là sản phẩm tạo ra từ sự liên kết oxy hóa chính thức của vị trí 5 của 5H-dibenzo[a,d]cycloheptene với vị trí 4 của 1-methylpiperidin dẫn đến sự hình thành liên kết đôi giữa hai mảnh.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 0

Diện tích bề mặt tôpô: 3,2 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 112,3-113,3°C

Độ hòa tan trong nước: 1.36e-02g/L

LogP: 4.69

Khả năng liên kết protein: 96 – 99%

Thời gian bán hủy: 8.6 giờ

Cảm quan

Tinh thể dạng rắn, màu trắng đến hơi vàng, tinh bột; không mùi; vị đắng nhẹ; không hút ẩm; 1 g tan trong 1,5 ml methanol, 16 ml chloroform, 35 ml rượu, 275 ml nước; thực tế không tan trong ether.

Dạng bào chế

Viên nén hàm lượng 4mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Cyproheptadin

Thông thường, cyproheptadin có độ ổn định tốt khi được bảo quản theo đúng cách. Nó có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng, không quá 30 độ C (86 độ F), trong một môi trường khô ráo và được bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời trực tiếp. Thuốc nên được lưu trữ trong hộp chống ẩm hoặc bao bì gốc để bảo vệ khỏi độ ẩm và ánh sáng.

Nguồn gốc

Cyproheptadin được phát hiện và phát triển ban đầu bởi công ty dược phẩm Merck & Co., Inc. (nay là Merck Sharp & Dohme Corp.). Nó đã được đưa ra thị trường và chấp thuận sử dụng như một loại thuốc vào những năm 1950.

Cyproheptadin ban đầu được thiết kế và nghiên cứu như một chất ức chế histamine và chất kháng cholinergic. Tuy nhiên, sau này nó được phát hiện là có tác động làm tăng cân, và sau đó được sử dụng rộng rãi để điều trị suy dinh dưỡng và rối loạn ăn uống ở trẻ em.

Hiện nay, cyproheptadin được sử dụng như một loại thuốc kê đơn và có sẵn dưới dạng thuốc gốc và nhãn hiệu khác nhau trên thị trường toàn cầu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Các nghiên cứu cho thấy Cyproheptadin có khả năng ức chế histamin và serotonin bằng cách cạnh tranh với các tự do histamin và serotonin để kết hợp với các thụ thể tương ứng của chúng. Việc ức chế serotonin trên trung tâm thèm ăn của vùng dưới đồi có thể giải thích tại sao Cyproheptadin có khả năng kích thích sự thèm ăn.

Các thí nghiệm trên động vật đã chứng minh rằng Cyproheptadin có khả năng ức chế một số tác dụng serotonin, bao gồm co thắt phế quản và giãn mạch, và có hiệu quả tương tự trong việc ức chế các tác động qua trung gian của histamine.

Nguyên nhân chính vẫn chưa rõ vì sao Cyproheptadin hiệu quả trong việc ngăn ngừa sốc phản vệ, tuy nhiên, có nguy cơ liên quan đến tác dụng chống serotonin của nó.

Ứng dụng trong y học của Cyproheptadin

Cyproheptadin được sử dụng để điều trị các phản ứng dị ứng. Bằng chứng về việc sử dụng nó cho mục đích này cho thấy hiệu quả của nó nhưng các thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai như ketotifen và loratadine đã cho thấy kết quả tương đương với ít tác dụng phụ hơn.

Cyproheptadin cũng được sử dụng như một phương pháp điều trị phòng ngừa chứng đau nửa đầu. Trong một nghiên cứu năm 2013, tần suất chứng đau nửa đầu đã giảm đáng kể ở những bệnh nhân trong vòng 7 đến 10 ngày sau khi bắt đầu điều trị. Tần suất trung bình của các cơn đau nửa đầu ở những bệnh nhân này trước khi dùng thuốc là 8,7 lần mỗi tháng, con số này giảm xuống còn 3,1 lần mỗi tháng sau 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị. Công dụng này được ghi trên nhãn ở Anh và một số quốc gia khác.

Cyproheptadin cũng được sử dụng ngoài nhãn hiệu trong điều trị hội chứng nôn mửa theo chu kỳ ở trẻ sơ sinh; bằng chứng duy nhất cho việc sử dụng này đến từ các nghiên cứu hồi cứu.

Cyproheptadin đôi khi được sử dụng ngoài hướng dẫn để cải thiện chứng ngồi không yên ở những người dùng thuốc chống loạn thần.

Nó được sử dụng ngoài hướng dẫn để điều trị các tình trạng da liễu khác nhau, bao gồm ngứa do tâm lý chứng tăng tiết mồ hôi do thuốc (đổ mồ hôi quá nhiều), và ngăn ngừa hình thành vết phồng rộp cho một số người bị bệnh ly thượng bì bóng nước đơn giản.

Một trong những tác dụng của thuốc là tăng cảm giác thèm ăn và tăng cân, điều này đã dẫn đến việc sử dụng nó (ngoài nhãn hiệu ở Hoa Kỳ) cho mục đích này ở trẻ em gầy còm cũng như những người bị xơ nang.

Nó cũng được sử dụng ngoài hướng dẫn trong việc kiểm soát các trường hợp mắc hội chứng serotonin từ trung bình đến nặng, một phức hợp các triệu chứng liên quan đến việc sử dụng thuốc serotonergic, chẳng hạn như chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (và chất ức chế monoamine oxidase ), và trong trường hợp nồng độ cao serotonin trong máu do khối u carcinoid sản xuất serotonin.

Cyproheptadin có tác dụng an thần và có thể được sử dụng để điều trị chứng mất ngủ tương tự như các thuốc kháng histamin tác dụng trung ương khác. Liều khuyến cáo cho cách sử dụng này là từ 4 đến 8 mg.

Cyproheptadin đã trải qua một thử nghiệm nhỏ nhằm đánh giá tác dụng của nó như một thuốc hỗ trợ cho những người bị tâm thần phân liệt và đang sử dụng thuốc khác. Kết quả cho thấy, trong số những người tham gia, sự chú ý và khả năng nói lưu loát có vẻ được cải thiện. Tuy nhiên, do quy mô nhỏ của nghiên cứu, không thể rút ra được những kết luận tổng quát. Ngoài ra, cyproheptadin cũng đã được nghiên cứu như một chất bổ trợ trong hai thử nghiệm khác liên quan đến những người bị tâm thần phân liệt, với tổng cộng khoảng năm mươi người tham gia. Tuy nhiên, không có hiệu quả đáng kể nào của cyproheptadin được quan sát.

Nghiên cứu cũng đã tiến hành một số thử nghiệm để xem liệu cyproheptadin có thể giảm các rối loạn chức năng tình dục do SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor – loại thuốc chống trầm cảm) và thuốc chống loạn thần gây ra hay không. Tuy nhiên, kết quả chưa đủ để đưa ra kết luận chính xác. Thêm vào đó, cyproheptadin đã được nghiên cứu để điều trị rối loạn căng thẳng sau chấn thương.

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu qua đường uống của Cyproheptadin được đánh giá là tương đối tốt.

Khi sử dụng qua đường uống:

• Nồng độ cực đại trung bình là 30,0 mcg/L
• AUC trung bình là 209 mcg.h/L
• Thời gian đạt nồng độ cực đại là 4 giờ.

Khi đặt dưới lưỡi:

• Nồng độ cực đại trung bình là 4,0 mcg/L.
• AUC trung bình là 25 mcg.h/L.
• Thời gian đạt nồng độ cực đại là 9,6 giờ

Phân bố

Cyproheptadin được phân bố vào mô và các dịch trong cơ thể.

Chuyển hóa

Cyproheptadin chuyển hóa gần như hoàn toàn.

Thải trừ

Cyproheptadin chủ yếu được thải qua dạng chuyển hóa qua nước tiểu.

Phương pháp sản xuất

Cyproheptadin có thể được tổng hợp bằng cách sử dụng một số phương pháp hóa học. Dưới đây là một phương pháp tổng hợp tiêu biểu sử dụng phương pháp tổng hợp bằng phản ứng hội tụ (convergent synthesis):

• Bước 1: Tổng hợp đơn vị piperidin: 2,5-dimethoxybenzaldehyde (hoặc 2,5-dimethoxyacetophenone) phản ứng với 1-methyl-3,4-diaminobutane trong môi trường kiềm để tạo thành hợp chất piperidin.
• Bước 2: Tổng hợp đơn vị cyproheptadin: 4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxybutan-2-one (hoặc 4-(4-chlorophenyl)butan-2-one) phản ứng với piperidin đã tổng hợp ở bước trước trong môi trường kiềm để tạo thành cyproheptadin.

Đây chỉ là một trong nhiều phương pháp tổng hợp có thể được sử dụng để tổng hợp cyproheptadin. Các nhà nghiên cứu và nhà sản xuất thuốc có thể sử dụng các biến thể và điều chỉnh phương pháp tổng hợp này để đạt được hiệu suất cao và chất lượng tốt nhất.

Độc tính của Cyproheptadin

Quá liều Cyproheptadin có khả năng dẫn đến tác dụng an thần đáng kể – mặc dù kích thích nghịch lý đã được ghi nhận ở bệnh nhi – và tác dụng phụ kháng cholinergic như khô miệng và đỏ bừng.

Hầu hết các bệnh nhân dường như hồi phục mà không gặp sự cố nào, khi xem xét các trường hợp quá liều Cyproheptadin trong một nghiên cứu ở Hồng Kông cho thấy phần lớn bệnh nhân không có hoặc có các triệu chứng nhẹ sau khi cố ý dùng quá liều.

Tính an toàn của Cyproheptadin

Cyproheptadin thường được sử dụng để điều trị suy dinh dưỡng và rối loạn ăn uống ở trẻ em. Tuy nhiên, việc sử dụng cyproheptadin ở trẻ em cần sự giám sát cẩn thận của bác sĩ, đặc biệt là về liều lượng và tác dụng phụ có thể xảy ra. Trẻ em có thể có phản ứng dị ứng hoặc tác dụng phụ khác như buồn ngủ, mất tập trung, hoặc kích thích tăng lên. Do đó, hãy tuân thủ đúng liều lượng và chỉ sử dụng theo chỉ định của bác sĩ.

Dữ liệu về việc sử dụng cyproheptadin ở người cao tuổi có hạn chế. Người cao tuổi có thể có sự nhạy cảm cao hơn đối với tác dụng phụ của thuốc, bao gồm buồn ngủ, mất cân bằng, và tăng nguy cơ té ngã. Việc sử dụng cyproheptadin ở người cao tuổi nên được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ và theo liều lượng được đề xuất.

Trong trường hợp suy gan hoặc suy thận, cyproheptadin có thể được dùng, nhưng điều chỉnh liều lượng có thể cần thiết. Thông thường, liều lượng cyproheptadin sẽ giảm đi so với người có chức năng gan và thận bình thường. Bác sĩ sẽ đưa ra đánh giá cụ thể về liều lượng và theo dõi chặt chẽ để đảm bảo an toàn khi sử dụng cyproheptadin.

Tương tác của Cyproheptadin với thuốc khác

Thuốc ức chế tác động lên hệ thần kinh trung ương (như rượu, thuốc ngủ, thuốc an thần) có thể tăng nguy cơ suy nhược thần kinh trung ương.

Sử dụng Cyproheptadin cùng với fluoxetine có thể đảo ngược tác dụng chống trầm cảm của fluoxetine.

Việc sử dụng Cyproheptadin cùng với thuốc ức chế MAO kéo dài có thể tăng cường tác dụng kháng cholinergic của Cyproheptadin.

Tương tác với thực phẩm

Việc sử dụng Cyproheptadin cùng với rượu có thể làm tăng tác dụng an thần của nó.

Lưu ý khi dùng Cyproheptadin

Lưu ý và thận trọng chung

Bệnh nhi:

Sử dụng quá liều thuốc kháng histamin, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, có thể gây ra các tác dụng phụ như ảo giác, suy nhược hệ thần kinh trung ương, co giật, rối loạn hô hấp và tim, và có thể dẫn đến tử vong. Thuốc kháng histamin cũng có thể làm giảm sự tỉnh táo tinh thần và, đặc biệt là ở trẻ nhỏ, có thể tạo ra tình trạng kích thích.

Tác động lên trên hệ thần kinh trung ương:

Thuốc kháng histamin có thể gây tác dụng phụ khi kết hợp với rượu và các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác như thuốc ngủ, thuốc an thần và thuốc chống lo âu.

Thuốc kháng histamin có thể gây chóng mặt, tình trạng lo âu và hạ huyết áp ở bệnh nhân cao tuổi.

Cyproheptadin có tác dụng tương tự atropine, do đó cần sử dụng cẩn thận ở những bệnh nhân:

• Có tiền sử hen phế quản.
• Mắc bệnh tăng nhãn áp.
• Mắc bệnh cường giáp.
• Mắc bệnh tim mạch.
• Mắc bệnh tăng huyết áp.

Lưu ý với phụ nữ mang thai

Cyproheptadin được xếp vào loại B theo FDA, có nghĩa là chỉ sử dụng khi thực sự cần thiết trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Vì rủi ro cao hơn của thuốc kháng histamin đối với trẻ sơ sinh và đặc biệt là trẻ sinh non, sử dụng thuốc kháng histamin không được khuyến nghị cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân nên được cảnh báo về việc tham gia vào các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo tinh thần và phối hợp chuyển động, như lái xe hoặc vận hành máy móc.

Lạm dụng Cyproheptadin để tăng cân

Ngày nay, một số trường hợp đã lạm dùng Cyproheptadin như một chất làm tăng khẩu vị khi ăn, do đó làm tăng cân nặng.

Cyproheptadin chủ yếu hoạt động như một chất đối kháng cho các thụ thể H1, 5-HT2A và 5-HT2C. Cyproheptadin có khả năng tạo ra các hormone liên quan đến việc chống lại sự kích thích của thụ thể 5-HT2C. Thụ thể 5-HT2C ở vùng dưới đồi não tạo ra phản hồi tiêu cực đối với thụ thể ghrelin GHSR1 (thụ thể tiết hormone tăng trưởng 1). Vì vậy, chất đối kháng thụ thể 5-HT2C làm điều hòa ngược đường truyền tín hiệu thèm ăn.

Với những đặc tính dược lý như vậy, cyproheptadin đã bị lạm dụng như một loại thuốc để gây tăng cân. Tuy nhiên, Cyproheptadin là một thuốc kháng histamin có cơ chế tác dụng không chọn lọc, do đó khi lạm dụng quá nhiều thuốc này có thể gây ra các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng như thiếu tỉnh táo, dễ buồn ngủ, gây ảo giác, giãn đồng tử, thường xuyên lo âu, tổn thương gan, loạn nhịp tim.

Một vài nghiên cứu về Cyproheptadin trong Y học

Sử dụng Cyproheptadin trong ung thư biểu mô tế bào gan

Nghiên cứu này được thực hiện để so sánh hiệu quả của việc sử dụng Cyproheptadin (CY) ở những bệnh nhân mắc các giai đoạn HCC khác nhau đã nhận được các phương thức điều trị khác nhau; một so sánh như vậy đã không được thực hiện bởi các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn, có triển vọng trước đây. Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu thuần tập sử dụng Cơ sở dữ liệu đăng ký ung thư Đài Loan để phân tích. Chúng tôi bao gồm những bệnh nhân được chẩn đoán mắc HCC từ ngày 1 tháng 1 năm 2002 đến ngày 31 tháng 12 năm 2011. Nhóm bệnh nhân bao gồm những người được điều trị khác nhau và chúng tôi so sánh những bệnh nhân được điều trị bằng CY với những người không được điều trị. Tổng cộng có 70.885 bệnh nhân được thu nhận và thời gian theo dõi trung bình là 1,95 năm.P < 0,0001 và aHR = 0,76, 0,80, 0,66 và 0,66 tương ứng cho các giai đoạn I, II, III và IV). Trong số những bệnh nhân không được điều trị, chỉ sử dụng CY đã làm giảm nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân ở giai đoạn I-IV (tất cả P <0,0001 và aHR = 0,61, 0,57, 0,54 và 0,52 đối với giai đoạn I, II, III và IV , tương ứng). Trong số những bệnh nhân mắc HCC giai đoạn lâm sàng I-II (được xác định bởi Ủy ban Hỗn hợp về Ung thư Hoa Kỳ) đã được điều trị khỏi bệnh, việc sử dụng CY không làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân. Việc sử dụng CY có thể cải thiện khả năng sống sót ở bệnh nhân HCC được điều trị giảm nhẹ hoặc không điều trị bất kể giai đoạn lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Cyproheptadin , truy cập ngày 07/06/2023.
2. Pubchem, Cyproheptadin, truy cập ngày 07/06/2023.
3. Hsieh, M. C., Lee, W. H., Wu, A. T., Chow, J. M., Chang, C. L., Yuan, K. S. P., & Wu, S. Y. (2017). Cyproheptadin use in hepatocellular carcinoma. American Journal of Cancer Research, 7(3), 584.