Danh pháp

Tên chung quốc tế

Chlorpheniramine

Tên danh pháp theo IUPAC

3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine

Nhóm thuốc

Thuốc kháng histamin, thế hệ thứ nhất

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R06 – Thuốc kháng histamin dùng toàn thân

R06A – Thuốc kháng histamin dùng toàn thân

R06AB – Các alkylamine được thế

R06AB04 – Clorphenamine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

3U6IO1965U

Mã CAS

132-22-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H19ClN2

Phân tử lượng

274.79 g/mol

Cấu trúc phân tử

Chlorpheniramine là một hợp chất amin bậc ba, là propylamine được thay thế ở vị trí 3 bằng nhóm pyridin-2-yl và nhóm p-chlorophenyl và trong đó các hydro gắn vào nitơ được thay thế bằng các nhóm methyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 16.1Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 130 – 135 °C

Điểm sôi: 142 °C

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 5500mg/L (ở 37 °C)

Hằng số phân ly pKa: 9,13 (ở 25 °C)

Chu kì bán hủy: 12 – 43 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 70%

Dạng bào chế

Viên nén: 4 mg, 8 mg, 12 mg

Viên nang: 4 mg, 8 mg, 12 mg

Sirô: 2 mg/5 ml, 8mg/5ml.

Dung dịch tiêm: 10 mg/ml, 100 mg/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Nhạy cảm với ánh sáng, tương kỵ với calci clorid, pentobarbital, kanamycin sulfat, noradrenalin acid tartrat, meglumin adipiodon.

Viên nén tác dụng kéo dài cần được bảo quản ở nơi khô mát.

Sirô cần được bảo quản ở nơi mát và tối.

Thuốc tiêm cần tránh tiếp xúc với ánh sáng và được bảo quản dưới 30 °C.

Nguồn gốc

Clorpheniramine đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1948 và được sử dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 1949.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clorpheniramin là một hợp chất đồng phân đối quang có tác dụng kháng histamin và có tính chất an thần trung bình, đồng thời cũng có khả năng kích thích nghịch thường, đặc biệt ở trẻ nhỏ, và kháng muscarin. Clopheniramin maleat là dẫn xuất alkylamin, thuộc thế hệ thứ nhất của các loại thuốc kháng histamin an thần.

Tương tự như các loại kháng histamin khác, clorpheniramin hoạt động bằng cách cạnh tranh với histamin trong việc kết nối ngược với các thụ thể H1 trên các mô trên đường tiêu hóa, thành mạch và đường hô hấp. Điều này giúp giảm hoặc loại bỏ các tác dụng chính của histamin trong cơ thể. Clorpheniramin không ảnh hưởng đến hoạt tính tổng hợp hoặc giải phóng histamin.

Ứng dụng trong y học

Clorphenamine maleat và dexclopheniramine maleat được sử dụng để điều trị các triệu chứng bệnh dị ứng như mày đay, phù mạch, viêm mũi dị ứng, viêm màng tiếp hợp dị ứng và ngứa. Thuốc này cũng được sử dụng là thành phần chính trong nhiều sản phẩm để điều trị ho và cảm lạnh. Tuy nhiên, khi sử dụng cho trẻ em, cần thận trọng và tránh sử dụng cho trẻ nhỏ dưới 2 tuổi để tránh nguy cơ gây tử vong.

Clorphenamine thường được kết hợp với phenylpropanolamine để tạo thành một loại thuốc dị ứng có tính chất kháng histamin và giảm tắc mũi, mặc dù phenylpropanolamine không còn được bán ở Mỹ do nghiên cứu cho thấy nó có nguy cơ tăng đột quỵ ở phụ nữ trẻ. Clorphenamine vẫn có sẵn và không có rủi ro tương tự như vậy.

Clorphenamine cũng có thể được kết hợp với opioid hydrocodone. Xi-rô clorphenamine/dihydrocodeine cũng có sẵn trên thị trường. Thuốc kháng histamin làm giảm triệu chứng dị ứng hoặc cảm lạnh thông thường là nguyên nhân gây ho và cũng như là chất tăng cường opioid, cho phép tăng cường tác dụng ức chế ho, giảm đau và các tác dụng khác. Các sản phẩm trị ho và cảm lạnh chứa codeine và clorphenamine có sẵn trong nhiều quốc gia trên thế giới.

Trong thuốc Coricidin, clorphenamine được kết hợp với dextromethorphan để giảm triệu chứng ho. Trong thuốc Cêgripe, clorphenamine được kết hợp với paracetamol, thuốc giảm đau.

Dược động học

Hấp thu

Clorpheniramin Maleat được hấp thu tốt nhưng quá trình hấp thu khá chậm. Sau khi uống, thuốc chủ yếu trải qua quá trình chuyển hóa ở niêm mạc đường tiêu hóa và trải qua giai đoạn chuyển hóa đầu tiên ở gan. Nồng độ cao nhất trong huyết tương được đạt sau khoảng 30-60 phút. Khoảng 25-45% liều đơn được hấp thu vào cơ thể dưới dạng thuốc chưa chuyển hóa. Sinh khả dụng của Clorpheniramin Maleat là thấp, khoảng 25-50%.

Phân bố

Khoảng 70% lượng Clorpheniramin Maleat trong hệ tuần hoàn được gắn kết với protein. Thuốc có thể tích phân bố khoảng 2,5-3,2 lít/kg (ở người lớn) và 3,8 lít/kg (ở trẻ em).

Chuyển hóa

Clorpheniramin Maleat chuyển hóa nhanh và nhiều trong cơ thể. Các chất chuyển hóa bao gồm desmethyl-didesmethyl-clorpheniramin và một số chất chưa được xác định, trong đó một hoặc nhiều chất có hoạt tính tương tự.

Nồng độ Clorpheniramin trong huyết thanh không tương quan chính xác với tác dụng kháng histamin do sự hiện diện của một chất chuyển hóa chưa được xác định khác có tác dụng. Thời gian tác dụng của thuốc kéo dài từ 4-6 giờ, ngắn hơn so với dự đoán dược động học.

Thải trừ

Clorpheniramin được chủ yếu tiết qua nước tiểu dưới dạng không thay đổi hoặc đã trải qua quá trình chuyển hóa. Quá trình tiết thuốc phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu, và có xu hướng giảm khi pH nước tiểu tăng và lưu lượng nước tiểu giảm. Một lượng nhỏ của thuốc cũng có thể được phát hiện trong phân.

Ở người lớn có chức năng gan và thận bình thường, nửa đời thải trừ của clorpheniramin dao động từ 12 đến 43 giờ, trong khi đối với trẻ em, nửa đời thải trừ dao động từ 5,2 đến 23,1 giờ. Tuy nhiên, ở người bị suy thận mạn, nửa đời thải trừ có thể kéo dài tới 280 – 330 giờ.

Một số viên nén clorpheniramin được sản xuất dưới dạng tác dụng kéo dài, có hai lớp viên nén. Lớp ngoài của viên nén được hòa tan và hấp thu tương tự như viên nén thông thường, trong khi lớp trong chỉ được hấp thu sau khoảng 4 – 6 giờ. Tác dụng của những viên nén kéo dài tương đương với tác dụng của hai viên nén thông thường, và cách nhau khoảng 6 giờ.

Phương pháp sản xuất

Có một số phương pháp đã được bằng sáng chế để tổng hợp clorpheniramin. Một trong các phương pháp này là phản ứng giữa 4-chlorophenylacetonitril và 2-chloropyridin với sự có mặt của natri amit, tạo thành 4-chlorophenyl(2-pyridyl)acetonitril. Sau đó, hợp chất này được alkyl hóa bằng 2-dimetylaminoetylclorua với sự có mặt của natri amit, tạo thành γ-(4-clophenyl)-γ-cyano-N,N-dimetyl-2-pyridinpropanamin, và qua quá trình thủy phân và khử carboxyl, chất này được chuyển hóa thành clorpheniramin.

Độc tính ở người

Clorpheniramin được xếp vào mức 5,5 = Cực kỳ độc. Liều lượng có thể gây ra độc tác động qua đường miệng ở người là từ 5 đến 50 mg/kg, tương đương từ 7 giọt đến 1 muỗng cà phê đối với người có khối lượng 70 kg (150 lb).

Các tác dụng phụ của clorpheniramin bao gồm buồn ngủ, chóng mặt, nhầm lẫn, táo bón, lo lắng, buồn nôn, mờ mắt, bồn chồn, giảm khả năng phối hợp, khô miệng, thở nông, ảo giác, khó chịu, vấn đề về trí nhớ hoặc sự tập trung, ù tai và khó tiểu.

Tính an toàn

Clorpheniramin chỉ nên được sử dụng cho phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết. Sử dụng thuốc trong 3 tháng cuối thai kỳ có thể gây ra các phản ứng nghiêm trọng, chẳng hạn như cơn động kinh, ở trẻ sơ sinh.

Hiện chưa có bằng chứng khẳng định rằng clorpheniramin có thể tiết qua sữa mẹ, tuy nhiên, một số thuốc kháng H1 khác đã được tìm thấy trong sữa mẹ. Do các thuốc kháng histamin có thể gây ra phản ứng nghiêm trọng cho trẻ khi bú mẹ, nên việc sử dụng thuốc hoặc cho con bú cần được xem xét cẩn thận, tùy thuộc vào mức độ cần thiết của thuốc đối với người mẹ.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc ức chế monoamin oxidase (MAO) có thể kéo dài và tăng tác dụng kháng muscarin của clorpheniramin.

Các thuốc an thần gây ngủ hoặc rượu có thể làm tăng tác dụng ức chế hệ TKTW của clorpheniramin.

Clorpheniramin ức chế sự chuyển hóa của phenytoin và có thể gây ngộ độc phenytoin.

Các thuốc ức chế enzym CYP3A4 như Dasatinib, pramilintid có thể tăng nồng độ hoặc tác dụng của clorpheniramin.

Clorpheniramin làm giảm tác dụng của betahistidin và các chất ức chế cholinesterase.

Lưu ý khi sử dụng Clorpheniramin

Vì tác dụng kháng muscarin, cần cẩn trọng khi sử dụng Clorpheniramin cho những người mắc phải phì đại tuyến tiền liệt, tắc môn vị tá tràng, tắc đường niệu và những người có tình trạng nhược cơ.

Tác dụng an thần của Clorpheniramin sẽ gia tăng khi sử dụng đồng thời với ethanol hoặc các loại thuốc an thần khác. Có nguy cơ gây biến chứng đường hô hấp, suy giảm hô hấp và ngừng thở ở những người mắc bệnh phổi tắc nghẽn hoặc ở trẻ nhỏ.

Đặc biệt cần thận trọng nếu có bệnh phổi mạn tính, thở ngắn hoặc khó thở, hoặc hen phế quản.

Có nguy cơ sâu răng ở những người điều trị clorpheniramin trong thời gian dài, do tác dụng kháng muscarin gây khô miệng.

Thuốc có thể gây buồn ngủ, chóng mặt, hoa mắt, tầm nhìn mờ, và suy giảm tâm thần vận động. Điều này có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Cần tránh sử dụng khi đang lái xe hoặc vận hành máy móc.

Tránh sử dụng cho người bị tăng nhãn áp như bị glôcôm.

Sử dụng clorpheniramin với thận trọng ở người cao tuổi (>60 tuổi), vì những người này thường tăng nhạy cảm với tác dụng kháng muscarin.

Trẻ em rất nhạy cảm với các tác dụng không mong muốn của clorpheniramin và có thể gây kích thích thần kinh, vì vậy cần cẩn thận khi sử dụng clorpheniramin cho các bệnh nhân này, đặc biệt là ở trẻ em có tiền sử động kinh.

Một vài nghiên cứu của Clorpheniramin trong Y học

Chlorpheniramine dùng để chống say tàu xe

Bối cảnh: Say tàu xe vẫn là một vấn đề nghiêm trọng đối với khách du lịch và những người tham gia vào các hoạt động hải quân, hàng không và vũ trụ. Nhiều biện pháp khắc phục chứng say tàu xe cũng có tác dụng an thần, khiến chúng không được ưa chuộng ở nhiều nơi.

Phương pháp: Nghiên cứu chlorpheniramine như một phương pháp điều trị say tàu xe tiềm năng. Một thử nghiệm về liều lượng, mù đôi, có đối chứng với giả dược đã được thực hiện để thiết lập liều lượng hiệu quả nhất và tác dụng của thuốc đối với nhận thức.

Mười tám đối tượng bình thường, dễ bị say tàu xe được dùng chlorpheniramine giả dược, liều thấp (4 mg) hoặc liều cao (12 mg) 3,5 giờ trước khi xoay dọc trục. Thử nghiệm nhận thức bao gồm một loạt các thử nghiệm khách quan và chủ quan được thực hiện trước khi uống thuốc, ở hiệu quả cao nhất của thuốc và sau khi xoay vòng.

Kết quả: Clorpheniramin làm tăng đáng kể thời gian trên ghế so với giả dược ở liều cao (7,2 phút đến 11,7 phút) và liều thấp (7,2 phút đến 10,2 phút). Clorpheniramine không ảnh hưởng đến hiệu suất trong các bài kiểm tra nhận thức khách quan. Các đối tượng báo cáo buồn ngủ nhiều hơn và ít tỉnh táo hơn khi dùng chlorpheniramine liều cao, mặc dù họ không thể xác định một cách đáng tin cậy khi nào họ đã nhận được thuốc tích cực.

Kết luận: Clorpheniramin có hiệu quả và có thể xem xét sử dụng chống say tàu xe. Ngoài ra, clorpheniramine cũng có khả năng được dùng qua da.

Tài liệu tham khảo

1. Buckey, J. C., Alvarenga, D., Cole, B., & Rigas, J. R. (2004). Chlorpheniramine for motion sickness. Journal of vestibular research : equilibrium & orientation, 14(1), 53–61.
2. Drugbank, Clorpheniramin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Pubchem, Clorpheniramin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội