Danh pháp

Tên chung quốc tế

Clopidogrel

Tên danh pháp theo IUPAC

Methyl (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

Mã ATC

B — Máu và các cơ quan tạo máu

B01 — Thuốc chống nhiễm mạch máu

B01A — Tác nhân chống nhiễm mạch

B01AC — Chất ức chế kết tập tiểu cầu loại trừ heparin

B01AC04 — Clopidogrel

Mã UNII

A74586SNO7

Mã CAS

113665-84-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

Clopidogrel bisulfate: C16H16ClNO2S.H2SO4

Clopidogrel besylate: C22H22ClNO5S2

Phân tử lượng

Clopidogrel bisulfate: 419,9 g/mol

Clopidogrel besylate: 480 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 57.8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: Dạng I: 198 – 200 oC và dạng II: 176 – 178 oC

Độ hòa tan trong nước:

Độ tan phụ thuộc vào pH:

pH acid: tan tự do (freely soluble)

pH 4,5 – 8,0: tan được (soluble).

Độ tan tham khảo tại một số pH:

6,8 g/l (pH = 2,6)

3 g/l (pH = 3)

0,05 g/l (pH = 4)

0,01 g/l (pH =6-8)

Áp suất hơi : 2,9X10-7 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP :3.8

Hằng số phân ly : pKa=4,77

Cảm quan

Bột màu trắng hoặc gần trắng.Có hiện tượng đa hình (dạng I và II phổ biến). Tan tự do (freely soluble) methanol, ít tan trong nước (slightly soluble), rất ít tan (practically insoluble) trong cyclohexane và ethyl acetate.

Dạng bào chế

Dạng viên nén bao phim đơn thành phần: Plavix (Clopidogrel bisulfate)Perclod (Clopidogrel besylate), Pidogle (Clopidogrel napadisilate), Pregrel (Clopidogrel resinate)

Dạng phối hợp với aspirin: Viên nén bao phim (Duoplavin), Viên nang cứng (Closone/Clavixin Duo)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Clopidogrel

Clopidogrel bisulfate kém ổn định ở môi trường nhiệt độ, độ ẩm cao và môi trường kiềm vì xảy ra sự racemic hóa, oxi hoá và thuỷ phân nhóm chức ester methyl, phát sinh ra clopidogrel acid.

Clopidogrel kém ổn định trong điều kiện nhiệt độ và độ ẩm cao, dễ phát sinh tạp chất liên quan. Do đó, cần hạn chế nhiệt độ và độ ẩm cao trong quá trình sản xuất, cũng như lựa chọn bao bì phù hợp.

Bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong bao bì kín, tránh ánh sáng

Nguồn gốc

Clopidogrel được cấp bằng sáng chế vào năm 1982 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1997. Clopidogrel được WHO xếp vào trong Danh sách Thuốc thiết yếu . Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 29 tại Hoa Kỳ, với hơn 19 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clopidogrel được chuyển hóa thành dạng hoạt động bởi một loại enzym là carboxylesterase-1. Dạng có hoạt tính là một chất ức chế tiểu cầu liên kết không hồi phục với các thụ thể P2Y ADP trên tiểu cầu. Sự gắn kết này ngăn chặn ADP gắn kết với các thụ thể P2Y, kích hoạt phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa và kết tập tiểu cầu.

Clopidogrel được biết là một tiền chất của chất ức chế tiểu cầu, được sử dụng chủ yếu để giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ. Nó có thời gian tác dụng dài khi dùng một lần mỗi ngày và thời gian điều trị rộng khi dùng với liều 75-300mg mỗi ngày.

Ứng dụng trong y học của Clopidogrel

Clopidogrel được sử dụng để ngăn ngừa cơn đau tim và đột quỵ ở những người có nguy cơ cao mắc các biến cố này, bao gồm những người có tiền sử nhồi máu cơ tim và các dạng hội chứng mạch vành cấp tính khác , đột quỵ và những người mắc bệnh động mạch ngoại vi .

Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ và Đại học Tim mạch Hoa Kỳ khuyến nghị điều trị bằng clopidogrel hoặc một loại thuốc liên quan cho những người:

Có mặt để điều trị nhồi máu cơ tim với ST chênh lên bao gồm

Một liều nạp được đưa ra trước khi can thiệp mạch vành qua da (PCI), sau đó là một năm điều trị đầy đủ cho những người được đặt stent mạch máu

Một liều tấn công được đưa ra trước khi điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết , tiếp tục trong ít nhất 14 ngày

Có mặt để điều trị nhồi máu cơ tim không ST chênh lên hoặc đau thắt ngực không ổn định

Bao gồm liều tải và điều trị duy trì ở những người nhận PCI và không thể dung nạp liệu pháp aspirin

Điều trị duy trì trong tối đa 12 tháng ở những người có nguy cơ từ trung bình đến cao đã chọn chiến lược điều trị không xâm lấn

Clopidogrel đã được xác định là một lựa chọn đơn trị liệu hợp lý cho bệnh nhân đau thắt ngực ổn định không thể dung nạp aspirin. Ngoài ra, nó được sử dụng kết hợp với aspirin cho những bệnh nhân có nguy cơ cao, cũng như để ngăn ngừa cục máu đông sau khi đặt stent mạch vành. Clopidogrel cũng được sử dụng như một loại thuốc kháng tiểu cầu thay thế cho những người không thể dung nạp aspirin. Các dạng kết hợp liều cố định của clopidogrel với axit acetylsalicylic (ASA, aspirin) có sẵn cho các mục đích này.

Một phân tích tổng hợp cho thấy lợi ích của clopidogrel như một loại thuốc chống kết tập tiểu cầu trong việc giảm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ là 25% lợi ích ở những người hút thuốc, và ít (8%) lợi ích ở những người không hút thuốc.

Các hướng dẫn điều trị dựa trên sự đồng thuận cũng khuyến nghị sử dụng clopidogrel thay vì aspirin (ASA) để điều trị kháng tiểu cầu ở những người có tiền sử bị loét dạ dày, vì sự ức chế tổng hợp các prostaglandin của ASA có thể làm tăng tính trầm trọng thêm tình trạng này.

Tuy nhiên, ở những người bị loét do ASA đã hồi phục, những người dùng ASA phối hợp với thuốc ức chế bơm proton (PPI) esomeprazole có tỷ lệ chảy máu vết loét tái phát thấp hơn so với những người dùng clopidogrel. Tuy nhiên, điều trị dự phòng bằng thuốc ức chế bơm proton cùng với clopidogrel sau hội chứng mạch vành cấp tính có thể làm tăng kết quả bất lợi cho tim, có thể do ức chế CYP2C19, cần thiết để chuyển clopidogrel thành dạng hoạt động. Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã đưa ra một tuyên bố công khai về khả năng tương tác giữa clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton. Tuy nhiên, một số bác sĩ tim mạch đã lên tiếng lo ngại rằng các nghiên cứu dựa trên những cảnh báo này có nhiều hạn chế và không chắc liệu tương tác giữa clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton có thật hay không.

Dược động học

Hấp thu

Liều uống 75mg clopidogrel được hấp thu 50% ở ruột. Clopidogrel có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Một bữa ăn làm giảm 57% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel đạt nồng độ tối đa sau 30-60 phút. Clopidogrel đạt C max là 2,04±2,0ng/mL trong 1,40±1,07h.

AUC của liều uống 300mg clopidogrel là 45,1±16,2ng*h/mL đối với người chuyển hóa kém, 65,6±19,1ng*h/mL đối với người chuyển hóa trung gian và 104,3±57,3ng*h/mL đối với người chuyển hóa mạnh. Cmax là 31,3±13ng/mL đối với người chuyển hóa kém, 43,9±14ng/mL đối với người chuyển hóa trung gian và 60,8±34,3ng/mL đối với người chuyển hóa mạnh.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến của clopidogrel là 39.240±33.520L.

Cả hai chất chuyển hóa có hoạt tính và không có hoạt tính của clopidogrel đều được gắn với 98% protein trong huyết tương. Các nghiên cứu trên bò cho thấy 71-85,5% clopidogrel gắn kết với albumin huyết thanh.

Chuyển hóa

85-90% liều uống trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu bởi carboxylesterase 1 ở gan thành chất chuyển hóa axit carboxylic không hoạt động. khoảng 2% clopidogrel bị oxy hóa thành 2-oxoclopidogrel. Chuyển đổi này là 35,8% bởi CYP1A2, 19,4% bởi CYP2B6 và 44,9% bởi CYP2C19 mặc dù các nghiên cứu khác cho thấy CYP3A4, CYP3A5 và CYP2C9 cũng đóng góp. 2-oxoclopidogrel được chuyển hóa tiếp thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Chuyển đổi này là 32,9% bởi CYP2B6, 6,79% bởi CYP2C9, 20,6% bởi CYP2C19 và 39,8% bởi CYP3A4.

Đào thải

Một liều uống clopidogrel đánh dấu phóng xạ được bài tiết 50% qua nước tiểu và 46% qua phân trong 5 ngày. Phần còn lại của clopidogrel gắn kết không hồi phục với tiểu cầu trong suốt cuộc đời của chúng, hoặc khoảng 8-11 ngày.

Thời gian bán hủy của clopidogrel là khoảng 6 giờ sau khi uống liều 75 mg trong khi thời gian bán thải của chất chuyển hóa có hoạt tính là khoảng 30 phút.

Độc tính của Clopidogrel

Một liều duy nhất clopidogrel ở mức 1500-2000 mg/kg đã gây chết chuột nhắt và chuột cống trong khi liều 3000 mg/kg gây chết khỉ đầu chó. Các triệu chứng quá liều bao gồm nôn mửa, khó thở, xuất huyết tiêu hóa và kiệt sức. Clopidogrel gắn kết không hồi phục với tiểu cầu trong suốt 11 ngày. Quá liều clopidogrel có thể được điều trị bằng cách truyền tiểu cầu để phục hồi khả năng đông máu.

Tương tác của Clopidogrel với thuốc khác

Clopidogrel thường có khả năng tương tác thấp với các dược phẩm khác. Kết hợp với các loại thuốc khác ảnh hưởng đến quá trình đông máu, chẳng hạn như aspirin , heparin và thuốc tan huyết khối , không cho thấy tương tác có liên quan.

Naproxen làm tăng khả năng xuất huyết tiêu hóa tiềm ẩn , giống như trường hợp của các thuốc chống viêm không steroid khác .

Vì clopidogrel ức chế men gan CYP2C19 trong các mô hình tế bào, nên đã có giả thuyết cho rằng nó có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các loại thuốc được chuyển hóa bởi men này, chẳng hạn như phenytoin và tolbutamide. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy cơ chế này không phù hợp với mục đích thực tế.

Vào tháng 11 năm 2009, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) thông báo rằng clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những người sử dụng thuốc ức chế bơm proton omeprazole hoặc esomeprazole , nhưng pantoprazole có vẻ an toàn. Thuốc chống kết tập tiểu cầu mới hơn prasugrel có tương tác tối thiểu với (es)omeprazole, do đó có thể là thuốc chống kết tập tiểu cầu tốt hơn (nếu không có chống chỉ định nào khác) ở những người đang sử dụng các thuốc ức chế bơm proton này.

Lưu ý khi dùng Clopidogrel

Lưu ý và thận trọng chung

Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc các rối loạn chảy máu khác nên ngừng dùng thuốc 7 ngày trước khi phẫu thuật.

Bệnh nhân sử dụng thuốc này trong một thời gian dài hơn bình thường nên ngừng sử dụng nó nếu họ bị chảy máu bất thường và ngay lập tức thông báo cho bác sĩ điều trị của họ.

Hãy thận trọng khi sử dụng thuốc này cho bệnh nhân suy thận hoặc gan.

Lưu ý cho phụ nữ mang thai và cho con bú

Các thí nghiệm trên thỏ và chuột đã không cho thấy bất kỳ tác dụng độc hại nào của clopidogrel đối với thai nhi. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trên phụ nữ mang thai. Do đó, clopidogrel chỉ nên được sử dụng ở phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết.

Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng clopidogrel và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa. Tuy nhiên, không có thông tin có sẵn về việc liệu clopidogrel có được bài tiết trong sữa mẹ hay không. Do đó, cần xem xét ngừng cho con bú trong quá trình sử dụng clopidogrel, hoặc ngừng clopidogrel tùy thuộc vào mức độ cần thiết cho thuốc ở các bà mẹ cho con bú.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Clopidogrel không ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Clopidogrel trong Y học

So sánh đơn trị liệu bằng clopidogrel sau 1 đến 2 tháng điều trị kháng tiểu cầu kép với 12 tháng điều trị kháng tiểu cầu kép ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên STOPDAPT-2 ACS

Tầm quan trọng: Clopidogrel đơn trị liệu sau liệu pháp kháng tiểu cầu kép ngắn hạn (DAPT) sau can thiệp mạch vành qua da (PCI) vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ ở những bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính (ACS).

Mục tiêu: Để kiểm tra giả thuyết về tính không thua kém của DAPT trong 1 đến 2 tháng so với DAPT trong 12 tháng đối với tiêu chí tổng hợp về các biến cố tim mạch và chảy máu ở bệnh nhân mắc ACS.

Thiết kế, bối cảnh và đối tượng tham gia: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm này thu nhận 4169 bệnh nhân mắc ACS đã trải qua PCI thành công bằng cách sử dụng stent phủ thuốc everolimus coban-chromium tại 96 trung tâm ở Nhật Bản từ tháng 12 năm 2015 đến tháng 6 năm 2020. Những dữ liệu này đã được phân tích từ tháng 6 đến tháng 7 năm 2021.

Can thiệp: Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị DAPT trong 1 đến 2 tháng sau đó đơn trị liệu bằng clopidogrel (n = 2078) hoặc điều trị DAPT trong 12 tháng với aspirin và clopidogrel (n = 2091).

Kết cục chính và đo lường: Tiêu chí đánh giá chính là tổng hợp các biến cố tim mạch (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim [MI], bất kỳ cơn đột quỵ nào, hoặc huyết khối trong stent xác định) hoặc chảy máu (Tiêu huyết khối trong xuất huyết nặng hoặc nhẹ do NMCT) vào thời điểm 12 tháng, với biên độ không thua kém là 50% trên thang tỷ lệ rủi ro (HR). Tiêu chí phụ chính là các thành phần tim mạch và chảy máu của tiêu chí chính.

Kết quả: Trong số 4169 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 33 người đã rút lại sự đồng ý. Trong số 4136 bệnh nhân được thu nhận, tuổi trung bình (SD) là 66,8 (11,9) tuổi và 856 (21%) là nữ, 2324 (56%) bị NMCT có đoạn ST chênh lên và 826 (20%) không có ST chênh lên. -NMCT độ cao. Tổng cộng có 4107 bệnh nhân (99,3%) đã hoàn thành quá trình theo dõi 1 năm vào tháng 6 năm 2021. DAPT từ 1 đến 2 tháng không thua kém 12 tháng DAPT đối với tiêu chí chính, xảy ra ở 65 trong số 2058 bệnh nhân (3,2 %) trong nhóm DAPT 1 đến 2 tháng và ở 58 trong số 2057 bệnh nhân (2,8%) trong nhóm DAPT 12 tháng (chênh lệch tuyệt đối, 0,37% [95% CI, -0,68% đến 1,42%]); HR, 1,14 [KTC 95%, 0,80-1,62]; P cho không kém hơn = 0,06). Kết cục chính về tim mạch thứ phát xảy ra ở 56 bệnh nhân (2,8%) trong nhóm DAPT 1 đến 2 tháng và ở 38 bệnh nhân (1,9%) trong nhóm DAPT 12 tháng (chênh lệch tuyệt đối, 0. 90% [KTC 95%, -0,02% đến 1,82%]; HR, 1,50 [KTC 95%, 0,99-2,26]). Điểm cuối xuất huyết thứ phát chính xảy ra ở 11 bệnh nhân (0,5%) trong nhóm DAPT 1 đến 2 tháng và 24 bệnh nhân (1,2%) trong nhóm DAPT 12 tháng (chênh lệch tuyệt đối, -0,63% [95% CI, -1,20% đến -0,06%]; HR, 0,46 [95% CI, 0,23-0,94]).

Kết luận và mức độ liên quan: Ở những bệnh nhân ACS được PCI thành công, clopidogrel đơn trị liệu sau 1 đến 2 tháng DAPT không chứng minh được sự không thua kém so với 12 tháng DAPT tiêu chuẩn về lợi ích lâm sàng ròng với sự gia tăng về số lượng các biến cố tim mạch mặc dù giảm các biến cố chảy máu. Các kết quả an toàn và hiệu quả khác nhau theo hướng cho thấy sự cần thiết của các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo.

Nghiên cứu OPT-BIRISK về việc điều trị clopidogrel kéo dài so với kháng kết tập tiểu cầu kép (DAPT) ở bệnh nhân nguy cơ cao

Thiết kế:

– Nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, thiết kế ngẫu nhiên bệnh-giả dược.

– BN dùng DAPT (Aspirin kèm clopidogrel hoặc ticagrelor) sau khi đặt stent phủ thuốc để điều trị ACS

– Không có biến cố nghiêm trọng nào xảy ra trong 6 tháng đầu

– Đều có nguy cơ chảy máu và huyết khối cao

– Được thực hiện ở 101 Trung tâm tại Trung Quốc với 7758 bệnh nhân được chia nhóm ngẫu nhiên sử dụng 75mg clopidogrel mỗi ngày + giả dược so; nhóm còn lại 75mg clopidogrel + 100mg aspirin/ngày trong vòng 9 tháng. Sau đó duy trì aspirin đơn độc (nhãn mở) 100mg/ngày

Mục tiêu: Đánh giá việc sử dụng đơn độc clopidogrel so với tiếp tục duy trì DAPT (aspirin+clopidogrel) ở nhóm bệnh nhân đã sử dụng DAPT 6 tháng sau PCI mà không có biến cố lớn nào nhưng có nguy cơ cao đối với cả chảy máu và thiếu máu.

Tiêu chí:

– Chính: Tỷ lệ xuất huyết trên lâm sàng trong 9 tháng sau nghiên cứu xác định dựa theo BARC type 2,3 hoặc 5.

– Phụ: Tỷ lệ các biến cố tim mạch và thần kinh lớn (MACCE) 9 tháng sau nghiên cứu, bao gồm tỷ vong do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc các bệnh cảnh cần tái thông.

Kết quả:

Sử dụng đơn độc P2Y12 trong vòng 12 tháng sau PCI giảm nguy cơ chảy máu và các biến cố thiếu máu ở bệnh nhân ACS có nguy cơ cao với cả chảy máu và thiếu máu.

Kết luận:

Ưu tiên dùng P2Y12 đơn độc ở bệnh nhân ACS nguy cơ cao

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Clopidogrel , truy cập ngày 01/04/2023.
2. Pubchem, Clopidogrel , truy cập ngày 01/04/2023.
3. Watanabe, H., Morimoto, T., Natsuaki, M., Yamamoto, K., Obayashi, Y., Ogita, M., … & STOPDAPT-2 ACS Investigators. (2022). Comparison of clopidogrel monotherapy after 1 to 2 months of dual antiplatelet therapy with 12 months of dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome: the STOPDAPT-2 ACS randomized clinical tria l. JAMA cardiology, 7(4), 407-417.
4. https://www.xalmeds.com/products/clopidogrel-75mg-tablet-x-30