Cimetidin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cimetidin

Tên danh pháp theo IUPAC

1-cyano-2-methyl-3- [2 – [(5-methyl-1 H -imidazol-4-yl) metylsulfanyl] etyl] guanidin

Nhóm thuốc

Thuốc kháng histamin H2

Mã ATC

A: Thuốc dùng cho đường tiêu hóa và quá trình chuyển hóa

A02: Thuốc kháng acid, điều trị loét dạ dày – tá tràng và các chứng đầy hơi.

A02B: Thuốc dùng trong điều trị loét dạ dày – tá tràng.

A02BA: Thuốc kháng thụ thể Histamin H2.

A02BA01: Cimetidin.

Mã UNII

80061L1WGD

Mã CAS

51481-61-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 10 H 16 N 6 S

Phân tử lượng

252,34 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cimetidin là thành viên của nhóm guanidin bao gồm guanidin mang nhóm thế metyl ở vị trí 1, nhóm cyano ở vị trí 2 và 2 – {[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl) metyl] sulfanyl} nhóm ethyl ở vị trí 3.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 114 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Phần trăm các nguyên tử: C 47.60%, H 6.39%, N 33.31%, S 12.71%

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 141-143 ° C

Độ hòa tan: 9380 mg / L (ở 25 ° C)

Hằng số phân ly: pKa = 6,8

LogP: 0,4

Chu kì bán hủy: khoảng 2 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 22,5%

Cảm quan

Cimetidin là chất rắn có dạng tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng, có mùi lưu huỳnh – mercaptan nhẹ.

Cimetidin tan tốt trong ethanol 96%, khó tan trong nước và gần như không tan được trong methylen clorid.

Cimetidin có khả năng tan được trong các acid vô cơ loãng.

Cimetidin còn có dạng thù hình.

Dạng bào chế

Cimetidin được bào chế dưới dạng viên nén hoặc viên nén bao phim với hàm lượng: 200 mg, 400 mg, 800 mg.

Dung dịch uống: 200 mg/5 ml, 300 mg/5 ml.

Dung dịch tiêm: Cimetidin hydroclorid 100 mg/ml, 150 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml.

Dung dịch truyền: 6 mg cimetidin/ml (300, 900, 1200 mg) pha loãng trong natri clorid 0,9%.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Cimetidin

Bảo quản Cimetidin ở nhiệt độ phòng ( 28-30oC).

Để ở nơi khô ráo thoát mát và để xa tầm tay với của trẻ em.

Nguồn gốc

Cimetidin được bán dưới ra thị trường với tên thương mại là Tagamet Nó là một chất đối kháng thụ thể histamine H2 , có tác dụng ức chế sản xuất acid dạ dày. Cimetidin chủ yếu được sử dụng trong điều trị chứng ợ nóng và viêm loét dạ dày tá tràng.

Vào năm 1971, Cimetidin bắt đầu được phát triển.

Năm 1976 Cimetidin đã được phê duyệt tại Vương quốc Anh.

Năm 1977, Cimetidin chính thức được sử dụng thương mại.

Năm 1979, Cimetidin được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận cho kê đơn.

Tuy nhiên,việc sử dụng cimetidin ngày nay bị giảm đi đáng kể, mặc dù nó vẫn còn được sử dụng nhưng cimetidin không còn được sử dụng rộng rãi bằng các chất đối kháng thụ thể H2 khác. Các thuốc khác cùng nhóm có tác dụng lâu hơn với ít tương tác thuốc và tác dụng phụ hơn, chẳng hạn như ranitidin và famotidin.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cimetidin là một chất đối kháng với thụ thể histamine H2 trong cơ thể. Nó hoạt động làm giảm tiết acid dạ dày cả ngày lẫn đêm và giảm thể tích dạ dày. Cơ chế hoạt động của nó là ức chế cạnh tranh với Histamin ( một tác nhan……) để liên kết với thụ thể H2 nằm trên màng đáy của tế bào thành dạ dày, ngăn chặn tác dụng của histamin. Sự ức chế cạnh tranh này dẫn đến giảm tiết acid dạ dày và giảm thể tích của dạ dày ở điều kiện cơ bản( khi đói) và cả khi được kích thích bởi thức ăn. Tác dụng ức chế bài tiết acid ở trạng thái cơ bản được Cimetidin tác động mạnh hơn so với khi bị kích thích bởi thức ăn. Ngoài ra, nhờ giảm thể tích dạ dày mà Cimetidin còn gián tiếp làm giảm bài tiết pepsin.

Theo một số báo cáo ghi nhận lại, sau khi uống 300mg cimetidin, lượng acid dạ dày cơ bản được bài tiết ra đã giảm tới 90% trong vòng 4 giờ ( được tìm thấy ở hầu hết những bệnh nhân mắc loét tá tràng). Lượng acid được bài tiết do kích thích bởi bữa ăn giảm khoảng 66% sau khi uống thuốc 3 giờ. Khả năng bài tiết acid trung bình trong 24 giờ giảm khoảng 60% hoặc có thể ít hơn sau khi dùng liều 800mg/ngày trước khi đi ngủ đi ngủ hoặc liều 400 mg, 2 lần/ngày hoặc 300 mg, 4 lần/ngày.

Ngoài ra, Cimetidin còn có tác dụng làm giảm độ chua và lượng acid dạ dày được tiết ra để đáp ứng với các kích thích bao gồm thức ăn, caffein, insulin, betazole hoặc pentagastrin.

Cimetidin được sử dụng chủ yếu để điều trị các rối loạn tiêu hóa như loét dạ dày hoặc tá tràng, bệnh trào ngược dạ dày thực quản và các bệnh lý tăng tiết acid.

Cimetidin ức chế nhiều hệ thống isoenzym của hệ thống enzym CYP450 ở gan. Tuy nhiên, Cimetidin không dùng để ngăn ngừa loét dạ dày tái phát được.

Cimetidin còn được dùng trong điều trị tiệt căn khi bị loét dạ dày – tá tràng do H. pylori.

Trước đây, cimetidin còn được dùng trong điều trị các chứng trào ngược dạ dày thực quản, nhưng hiện nay các thuốc PPI đã có tác dụng tốt hơn nhiều.

Các tác dụng khác của Cimetidin bao gồm sự gia tăng hệ vi khuẩn trong dạ dày như các sinh vật khử nitrat.

Ứng dụng trong y học của Cimetidin

Cimetidin được dùng trong điều trị ngắn hạn (4 – 8 tuần) các vết loét tá tràng tiến triển có thể do stress và do sử dụng các thuốc chống viêm không steroid ( Nsaids).

Cimetidin được dùng trong điều trị duy trì chứng loét tá tràng nhưng với liều thấp sau khi đã chữa lành ổ loét để giảm tái phát.

Có thể dùng trong điều trị ngắn ngày ( khoảng 12 tuần) cho các chứng viêm loét thực quản khi bị bệnh trào ngược dạ dày – thực quản. Tuy nhiên, các thuốc PPI có tác dụng tốt hơn nhiều so với việc dùng Cimetidin.

Cimetidin cũng có thể được dùng trong dự phòng xuất huyết đường tiêu hóa ở bệnh nhân nặng (như bị chấn thương nặng, bỏng nặng, sốc nhiễm khuẩn huyết, suy hô hấp hoặc suy gan…).

Cimetidin còn được dùng trong các trường hợp người bệnh mắc các bệnh lý tăng tiết ở đường tiêu hóa như Zollinger-Ellison. Tuy nhiên, các thuốc PPI có tác dụng tốt hơn nhiều so với việc dùng Cimetidin.

Ngoài ra, Cimetidin còn được dùng trong một số trường hợp ăn uống khó tiêu dai dẳng ( tuy nhiên không dùng trong trường hợp ung thư dạ dày)

Cimetidin còn có thể làm giảm nguy cơ hít phải acid dịch vị khi cần gây mê toàn thân hoặc khi sinh đẻ (hội chứng Mendelson)

Cimetidin còn có thể phối hợp dùng chung với các thuốc kháng thụ thể histamin H1 để phòng ngừa các tình trạng dị ứng, nổi mày đay ở những bệnh nhân không đáp ứng được với thuốc kháng histamin H1.

Một ứng dụng khác của Cimetidin là làm giảm tình trạng hấp thu kém và mất dịch ở những bệnh nhân mắc hội chứng ruột ngắn và làm giảm sự giáng hóa của enzym tụy khi những người bị thiếu enzym này phải dùng thuốc để bổ sung.

Dược động học

Hấp thu

Cimetidin hấp thu không liên tục ở đường tiêu hóa. Do đó mà có thể nhận thấy được 2 lần nồng độ thuốc đạt tối đa trong huyết tương.

Sinh khả dụng tuyệt đối của Cimetidin là vào khoảng 60% ở những người khỏe mạnh. Tuy nhiên, sinh khả dụng có thể cao tới 70% khi dùng Cimetidin ở những bệnh nhân loét dạ dày tá tràng.

Cimetidin khi dùng đường uống được hấp thu nhanh chóng nồng độ tối đa trong máu đạt được sau khoảng 1 giờ uống (lúc đói).

Phân bố

Thể tích phân phối của cimetidine được báo cáo là 1 L / kg

Khả năng liên kết với protein huyết tương ở người của Cimetidin là 22,5%.

Cimetidin có thể vượt qua được hàng rào nhau thai và có thể đi vào trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Cimetidin dùng được tiêm tĩnh mạch, phần lớn được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Cimetidin được chuyển hóa một phần tại gan thành dạng sulfoxid và hydroxymethyl-cimetidin.

Chất chuyển hóa chính của Cimetidin là cimetidin sulfoxid và chiếm khoảng 10-15% tổng lượng thải trừ.

Các nhà nghiên cứu cũng đã xác định thêm được một chất chuyển hóa nhỏ của cimetidin có nhóm methyl hydroxyl hóa trên vòng imidazole chỉ chiếm 4% tổng lượng thải trừ.

Cả hai enzym cytochrom P450 và monooxygenase chứa flavin đều có liên quan đến quá trình chuyển hóa của cimetidin, mặc dù không rõ ràng là những enzym cụ thể nào có liên quan.

Thải trừ

Cimetidin được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu.

Có khoảng 50% liều dùng đường uống và 75% liều dùng tiêm tĩnh mạch được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu trong 24 giờ.

Thời gian bán hủy của Cimetidin là khoảng 2 giờ.

Tính an toàn của Cimetidin

Cimetidin được đánh giá là an toàn kể cả khi sử dụng quá liều ( kể cả liều 20g) và không gây triệu chứng gì đáng kể.

Trong trường hợp hiếm khi xảy ra quá liều cimetidin, điều quan trọng là phải duy trì đường thở và tình trạng tim mạch. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và được điều trị triệu chứng và hỗ trợ khi cần thiết. Có thể bắt đầu các can thiệp như rửa dạ dày và dùng than hoạt nếu thấy thích hợp và cần thiết.

Tương tác của Cimetidin với thuốc khác

Cimetidin khi dùng phối hợp với các thuốc kháng thụ thể histamin H2 khác mà sự hấp thu của chúng phụ thuộc vào pH dạ dày ( ketoconazol, itraconazol) sẽ làm làm giảm khả năng hấp thu của các thuốc này .

Cimetidin có thể tương tác với những thuốc có khoảng điều trị hẹp, cần phải điều chỉnh liều. Các tương tác này chủ yếu là do sự liên kết của cimetidin với hệ thống các isoenzym cytochrom P450 ở gan nhất là vào CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 do đó mà dẫn đến ức chế quá trình chuyển hóa, oxy hóa ở microsom tại gan và làm tăng sinh khả dụng hoặc có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc được chuyển hóa bởi những enzym này.

Tránh phối hợp Cimetidin với các thuốc/nhóm thuốc:

Chống động kinh ( điển hình như phenytoin, carbamazepin)

Điều trị ung thư ( thuốc có tác dụng chống chuyển hóa, thuốc alkyl hóa).

Các dẫn xuất của nhóm thuốc an thần gây nghiện benzodiazepin.

Chống đái tháo đường type II nhóm biguanid ( điển hình là metformin).

Chống trầm cảm ba vòng như imipramin, nortriptylin, desipramin, amitriptylin, doxepin,.

Giảm đau nhóm opioid ( morphin, methadon, pethidin )

Chống đông máu (Warfarin).

Tương tác với thực phẩm

Dùng Cimetidin với thức ăn có thể làm chậm tốc độ và giảm nhẹ mức độ hấp thu của Cimetidin.

Lưu ý khi dùng Cimetidin

Lưu ý và thận trọng chung khi dùng Cimetidin

Trước khi dùng cimetidin hoặc các thuốc kháng thụ thể histamin H2 cho các bệnh nhân bị loét dạ dày, cần đánh giá, xem xét có khả năng ung thư hay không. Vì khi dùng Cimetidin có thể làm mờ triệu chứng và có thể làm chậm trễ thậm chí là chuẩn đoán sai.

Lưu ý khi dùng Cimetidin với phụ nữ có thai

Cimetidin có thể vượt qua được hàng rào nhau thai. Vì thế cần hỏi thăm ý kiến của bác sĩ khi phải dùng cimetidin trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý khi dùng Cimetidin với phụ nữ đang cho con bú

Cimetidin cũng có thể vượt qua được hàng rào sinh lý để vào trong sữa mẹ. Không loại trừ các nguy cơ có hại cho trẻ khi dùng Cimetidin. Vì thế cần hỏi ý kiến bác sĩ nếu như bắt buộc phải dùng Cimetidin trong thời kỳ đang cho con bú.

Lưu ý khi dùng Cimetidin cho người lái xe và vận hành máy móc

Cần lưu ý nếu như dùng Cimetidin với rượu khi lái xe hoặc vận hành máy móc, có thể làm tăng nguy cơ gây hại.

So sánh Cimetidin với các thế hệ sau này

Cimetidin là thuốc kháng histamin H2 đầu tiên nên rất được ưa dùng vì tính hữu dụng và có khả năng hấp thu rất nhanh. Chỉ khoảng 20-30 phút dùng thuốc là đã có dấu hiệu tác dụng và chỉ sau 2 giờ uống thuốc là thuốc đã được hấp thu vào cơ thể gần như hoàn toàn.

Tuy nhiên, nhược điểm của Cimetidin so với các thế hệ sau là cimetidin hấp thu nhanh nhưng thải trừ cũng rất nhanh chóng. Vì thế, khi dùng Cimetidin phải dùng cách ra, rải đều thời gian trong ngày.

Ngoài ra, cimetidin chuyển hóa tại gan vì thế nên chúng có nhiều tương tác thuốc và tác dụng phụ hơn các thế hệ sau.

Các thuốc kháng histamin H2 thế hệ sau này, chúng cơ bản có tác dụng tương tự như người tiền nhiệm cimetidin, chỉ khác nhau về độ mạnh của thuốc và tác dụng phụ nhiều hay ít. Theo một số nghiên cứu, Famotidin có tác dụng ức chế tiết acid dạ dày mạnh hơn cimetidin khoảng 20 đến 50 lần và mạnh hơn ranitidin khoảng 8 lần.

Một vài nghiên cứu của Cimetidin trong Y học

Sử dụng đồng thời probenecid và cimetidin với mirogabalin ở người khỏe mạnh: Nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc giai đoạn 1, ngẫu nhiên, nhãn mở.

Mục tiêu

Mục đích chính của nghiên cứu này là đánh giá tác động riêng lẻ của probenecid và cimetidine đối với việc tiếp xúc với mirogabalin.

Phương pháp

Giai đoạn 1, nghiên cứu chéo, nhãn mở này chọn ngẫu nhiên người lớn khỏe mạnh để nhận ba phác đồ điều trị, mỗi phác đồ cách nhau khoảng 5 ngày rửa trôi: một liều uống duy nhất của mirogabalin 15 mg vào ngày thứ 2, mirogabalin 15 mg vào ngày thứ 2 cộng với probenecid 500 mg mỗi 6 giờ từ ngày 1 đến ngày 4, và mirogabalin 15 mg vào ngày thứ 2 cộng với cimetidin 400 mg mỗi 6 giờ từ ngày 1 đến ngày 4.

Coadministration of probenecid and cimetidine with mirogabalin in healthy subjects: A phase 1, randomized, open-label, drug-drug interaction study

Kết quả

Dùng đồng thời mirogabalin với probenecid hoặc cimetidin làm tăng mức phơi nhiễm mirogabalin toàn phần và tối đa. Tỷ lệ trung bình hình học của Cmax và AUC (0-t) (90% CI) có và không dùng chung probenecid lần lượt là 128,7% (121,9-135,7%) và 176,1% (171,9-180,3%). Tỷ lệ trung bình hình học của Cmax và AUC (0-t) (90% CI) khi dùng chung và không dùng chung cimetidine lần lượt là 117,1% (111,0-123,6%) và 143,7% (140,3-147,2%). Độ thanh thải trung bình (độ lệch chuẩn) qua thận của mirogabalin (lh -1) chậm hơn đáng kể sau khi dùng chung với probenecid [6,67 (1,53)] hoặc cimetidine [7,17 (1,68)], so với chỉ dùng mirogabalin [11,3 (2,39)]. Dùng chung với probenecid hoặc cimetidin làm giảm mức thanh thải trung bình của mirogabalin (độ lệch chuẩn) tổng độ thanh thải cơ thể rõ ràng [10,5 (2,33) và 12,8 (2,67) lh -1 , so với 18,4 (3,93) đối với mirogabalin đơn thuần].

Kết luận

Đã quan sát thấy mức độ thay đổi lớn hơn khi tiếp xúc với mirogabalin khi dùng đồng thời với một loại thuốc ức chế cả sự thanh thải ở thận và chuyển hóa (probenecid) so với một loại thuốc chỉ ảnh hưởng đến độ thanh thải của thận (cimetidine). Tuy nhiên, vì sự gia tăng phơi nhiễm không có ý nghĩa lâm sàng (> 2 lần), nên không khuyến cáo điều chỉnh liều trước.