Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cefoxitin

Tên danh pháp theo IUPAC

(6R,7S)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 2

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01 – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01D – Kháng khuẩn Beta – Lactam khác

J01DC – Các Cephalosporin thế hệ 2

J01DC01 – Cefoxitin

Mã UNII

6OEV9DX57Y

Mã CAS

35607-66-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H17N3O7S2

Phân tử lượng

427.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cefoxitin là kháng sinh bán tổng hợp cephamycin, ngoài nhóm methoxy ở vị trí 7alpha, còn có các nhóm phụ 2-thienylacetamido và carbamoyloxymethyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 9

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 202Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 165-167 °C

Điểm sôi: 843.4±65.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.6±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.195 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -3.8

Chu kì bán hủy: 41 – 59 phút

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm: 1 g/50mL, 2 g/50mL

Bột pha tiêm: Cefoxitin 1g, Cefoxitin 2g, 10 g

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Cefoxitin nên được lưu trữ ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp và độ ẩm cao.

Nguồn gốc

Cefoxitin là một loại kháng sinh cephamycin thế hệ thứ hai được phát triển bởi Merck & Co., Inc. từ Cephamycin C vào năm 1972, sau khi các nhóm nhà nghiên cứu tại Merck và Lilly phát hiện ra hợp chất này trong quá trình nghiên cứu vi khuẩn sản xuất penicillin. Cephamycin C là cephem đầu tiên được phát hiện, nhưng hiệu quả của nó hầu như chỉ giới hạn đối với vi khuẩn Gram âm.

Để mở rộng phổ tác dụng, các nhà khoa học đã tiến hành hơn 300 sửa đổi hóa học và cuối cùng tạo ra Cefoxitin, được đặt tên theo tính chất bán tổng hợp của nó. Cefoxitin không chỉ hiệu quả đối với vi khuẩn Gram âm như Cephamycin C, mà còn phát triển khả năng tác động đối với vi khuẩn Gram dương và đối phó hiệu quả với sự phân hủy bởi beta-lactamase.

Từ sự phát triển của Cefoxitin và toàn bộ họ cephamycin, nhiều nhóm beta-lactam mới đã được phát hiện, mở ra cơ hội nghiên cứu thêm và tiếp tục cải tiến kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng vi khuẩn. Sự khám phá này đã đóng một vai trò quan trọng trong thúc đẩy nghiên cứu kháng sinh và giúp tăng cường hiệu quả trong việc đối phó với nhiều loại vi khuẩn.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cefoxitin là một loại kháng sinh cephamycin thường được xếp vào nhóm của các cephalosporin thế hệ thứ hai. Khả năng hoạt động chống lại nhiều loại vi khuẩn gram âm, bao gồm cả vi khuẩn kỵ khí, là điểm mạnh của loại kháng sinh này. Điều đáng chú ý là sự hiện diện của nhóm methoxy ở vị trí 7a giúp cefoxitin duy trì tính ổn định cao trước sự hoạt động của beta-lactamase, cả penicillinase và cephalosporinase, từ vi khuẩn gram âm. Tác dụng diệt khuẩn của cefoxitin là do khả năng ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào.

Cefoxitin thuộc nhóm kháng sinh beta-lactam, có khả năng kết hợp với các protein liên kết với penicillin (PBPs), được gọi là protein liên kết với penicillin hoặc transpeptidase. Bằng cách gắn kết với PBPs, cefoxitin ngăn chặn PBPs tạo thành các liên kết ngang giữa các lớp peptidoglycan trong tế bào vi khuẩn, làm gián đoạn quá trình tổng hợp thành tế bào.

Loại kháng sinh này cũng có khả năng chống lại beta-lactamase mạnh, tương tự như một số loại kháng sinh khác như imipenem. Tuy nhiên, so với imipenem, cefoxitin thể hiện tính bền vững hơn trong việc chống lại beta-lactamase.

Nhờ những tính chất này, cefoxitin đã trở thành một loại kháng sinh hiệu quả đối phó với các vi khuẩn gram âm, đồng thời đảm bảo tính ổn định trong môi trường chứa enzyme beta-lactamase.

Phổ kháng khuẩn

Cefoxitin có phổ hoạt tính kháng khuẩn in vitro rộng, bao gồm nhiều loại vi khuẩn gram âm và gram dương, kể cả vi khuẩn kỵ khí. Tuy nhiên, chúng không hiệu quả đối với hầu hết các chủng Pseudomonas aeruginosa và nhiều chủng Enterobacter cloacae. Dù Staphylococci kháng methicillin và oxacillin cũng được thử nghiệm nhạy cảm bằng phương pháp in vitro, nhưng trên lâm sàng nên được xem như kháng cefoxitin.

Các chủng vi khuẩn chính nhạy cảm đối với cefoxitin bao gồm:

• Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin.
• Streptococcus sp.
• E. coli
• Salmonella sp.
• Proteus vulgaris
• Flavobacterium sp.
• Klebsiella sp.

Kháng thuốc

Sự hiện diện của cefoxitin làm kích thích các vi khuẩn sản xuất và tiết ra beta-lactamase để phân cắt vòng beta-lactam. Với tính chất cephamycin, cefoxitin có khả năng đối phó hiệu quả với việc thủy phân do một số beta-lactamase, một phần là do sự hiện diện của nhóm chức 7-alpha-methoxy.

Một hình thái kháng cefoxitin khác, hiệu quả hơn, được cung cấp bởi gen mecA có mặt trong vi khuẩn. Gen này mã hóa cho một protein liên kết penicillin thay thế, PBP2a, có khả năng liên kết với các kháng sinh dựa trên penicillin như cefoxitin với mức độ yếu hơn. Do đó, PBP2a tiếp tục liên kết chéo với các lớp peptidoglycan của thành tế bào ngay cả khi có kháng sinh beta-lactam. MRSA (Staphylococcus aureus kháng methicillin), là một chủng vi khuẩn đã có khả năng kháng cefoxitin thông qua gen này.

Để phát hiện các chủng vi khuẩn chứa gen mecC, tương tự như mecA, mã hóa một PBP khác, cefoxitin đáng tin cậy hơn oxacillin vì mecC không có mối tương quan mạnh với kháng oxacillin.

Các chủng vi khuẩn chính có kháng với cefoxitin bao gồm:

• Staphylococcus aureus kháng methicillin
• Enterococci
• Listeria monocytogenes
• Enterobacter sp.
• Bacteroides sp.

Ứng dụng trong y học

Cefoxitin là một loại kháng sinh cephamycin thế hệ thứ hai có ứng dụng quan trọng trong y học. Với tính chất kháng khuẩn rộng, cefoxitin đã được sử dụng trong nhiều lĩnh vực y tế để điều trị các loại nhiễm trùng do vi khuẩn nhạy cảm gây ra. Dưới đây là một số ứng dụng chính của cefoxitin trong y học (Cefoxitin chỉ định):

Điều trị nhiễm trùng đường tiểu: Cefoxitin thường được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiểu, bao gồm cả nhiễm trùng niệu đạo, nhiễm trùng bàng quang và viêm thận. Kháng sinh này có hiệu quả đối với nhiều loại vi khuẩn gram âm gây nhiễm trùng đường tiểu, giúp giảm triệu chứng viêm nhiễm và ngăn ngừa sự lây lan sang các cơ quan khác.

Phẫu thuật: Trước và sau khi phẫu thuật, cefoxitin thường được sử dụng để phòng ngừa nhiễm trùng. Việc sử dụng kháng sinh này có thể giảm nguy cơ nhiễm trùng sau phẫu thuật và giữ cho vết thương sau mổ trong tình trạng an toàn.

Nhiễm trùng da và mô mềm: Cefoxitin cũng được sử dụng để điều trị nhiễm trùng da và mô mềm, bao gồm cả viêm nang lông, viêm da tiểu đường và viêm da do vi khuẩn gây ra. Nó có khả năng xâm nhập vào các mô mềm và tiêu diệt vi khuẩn gây nhiễm trùng tại chỗ.

Nhiễm trùng tử cung và âm đạo: Cefoxitin cũng có ứng dụng trong điều trị nhiễm trùng tử cung và âm đạo. Đối với phụ nữ có nguy cơ nhiễm trùng trong thai kỳ hoặc sau khi sinh, kháng sinh này có thể là lựa chọn hiệu quả để xử lý các loại nhiễm trùng này.

Nhiễm trùng hô hấp: Cefoxitin cũng được sử dụng để điều trị một số loại nhiễm trùng hô hấp, bao gồm viêm phế quản, viêm phổi và viêm xoang. Nó có khả năng tiếp cận đến các cơ quan hô hấp và tiêu diệt các vi khuẩn gây nhiễm trùng.

Tuy cefoxitin là một kháng sinh hiệu quả và có nhiều ứng dụng trong y học, nhưng việc sử dụng nó cần phải được thực hiện cẩn thận và đúng liều lượng dưới sự giám sát của bác sĩ. Đồng thời, việc tiếp tục nghiên cứu và đánh giá tác dụng của cefoxitin trong điều trị các loại nhiễm trùng mới là rất quan trọng để nâng cao hiệu quả và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Dược động học

Hấp thu

Cefoxitin uống không được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa nên chỉ dùng đường tiêm. Sau khi tiêm tĩnh mạch Cefoxitin liều dùng 1g, nồng độ trong huyết tương đạt 125 µg/mL trong 3 phút, 72 µg/mL trong 30 phút và 15 µg/mL trong 120 phút. Trong trường hợp tiêm tĩnh mạch 2g, nồng độ trong huyết tương đạt 220 µg/mL trong 3 phút.

Phân bố

Cefoxitin được phân bố trong dịch màng phổi và dịch khớp và cũng có thể được phát hiện ở nồng độ có khả năng kháng khuẩn trong mật. Nó cũng kết hợp với protein huyết tương với tỷ lệ từ 65% đến 80%.

Chuyển hóa

Cefoxitin rất ít bị chuyển hóa (khoảng 15%) tạo thành descarbamylcefoxitin.

Thải trừ

Khoảng 85% cefoxitin được thải qua thận dưới dạng không thay đổi trong vòng 6 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch, dẫn đến nồng độ cao trong nước tiểu. Thời gian bán hủy sau một liều tiêm tĩnh mạch dao động từ 41 đến 59 phút.

Tuy nhiên, ở những bệnh nhân suy thận có tỷ lệ thanh thải creatinin từ 10 đến 30 mL/phút, thời gian bán thải sẽ vượt quá 6 giờ. Và ở những bệnh nhân suy thận có tỷ lệ thanh thải creatinin dưới 10 mL/phút, thời gian bán hủy cefoxitin sẽ vượt quá 13 giờ.

Độc tính ở người

Cefoxitin có tác dụng phụ nhẹ và thường gặp bao gồm:

• Đau tại chỗ tiêm.
• Thay đổi màu da và tiêu chảy nhẹ.
• Buồn nôn nhẹ và đau đầu.
• Mất ngon miệng và tiết dịch âm đạo với cảm giác ngứa.
• Sưng bàn chân hoặc chân.

Những tác dụng phụ này được coi là nhẹ và thường tự giảm đi sau một thời gian ngắn. Tuy nhiên, nếu các triệu chứng trở nên nghiêm trọng hoặc kéo dài, người sử dụng cefoxitin nên tham khảo ý kiến của bác sĩ để được tư vấn và xem xét liệu có nên tiếp tục sử dụng hay thay đổi liều lượng thuốc.

Tính an toàn

Chưa có bằng chứng cho thấy cefoxitin gây quái thai. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng cefoxitin không gây dị tật hoặc độc tính ở trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, trong thời kỳ mang thai, nên chỉ sử dụng cefoxitin nếu thật sự cần thiết và được đánh giá kỹ lưỡng về mặt lâm sàng.

Cefoxitin có thể phân bố với một lượng thấp trong sữa mẹ, do đó không gây tác dụng phụ cho trẻ bú mẹ. Tuy nhiên, việc sử dụng cefoxitin và cefuroxim cùng lúc có thể ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn và vi sinh vật trong sữa mẹ và phân của trẻ sơ sinh. Một số trường hợp đã báo cáo tiêu chảy hoặc tưa miệng liên quan đến việc sử dụng cephalosporin, nhưng tác động này chưa được đánh giá đầy đủ. Tuy nhiên, cefoxitin vẫn được chấp nhận cho việc sử dụng ở bà mẹ cho con bú, nhưng cần theo dõi và đánh giá cẩn thận tác động của thuốc đối với mẹ và trẻ sơ sinh.

Tương tác với thuốc khác

Mặc dù cefoxitin không liên quan đến tương kỵ với rượu như các thành viên khác trong nhóm cephalosporin thế hệ thứ hai, tuy nhiên, nó có nguy cơ gây rối loạn đông máu và rối loạn chảy máu cao hơn.

Vắc-xin tả và thương hàn sống được biết đến là có tương tác nghiêm trọng với cefoxitin, do đó cần hết sức cẩn trọng khi kết hợp sử dụng.

Việc sử dụng thêm các loại thuốc kháng sinh, thuốc chống đông máu và thuốc làm loãng máu nên được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ để tránh tương tác không mong muốn.

Cefoxitin có thể làm giảm hiệu quả của biện pháp tránh thai nội tiết tố. Điều này làm tăng nguy cơ mang thai và cần tư vấn y tế để xem xét liệu nên sử dụng các phương pháp ngừa thai dự phòng khác hay không.

Lưu ý khi sử dụng Cefoxitin

Cefoxitin được chống chỉ định đối với những bệnh nhân quá mẫn cảm với kháng sinh nhóm cephalosporin.

Bệnh nhân mắc viêm đại tràng, bệnh thận hoặc bệnh gan cũng nên tránh sử dụng cefoxitin. Tuy nhiên, một số cơ sở dữ liệu thuốc có thể xem xét các bệnh nhân có tình trạng này cần thận trọng hơn là chống chỉ định.

Những người có chế độ ăn ít natri, đang lọc máu, hoặc bị co giật, đặc biệt là sau khi điều trị bằng kháng sinh, cũng nên tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi sử dụng cefoxitin.

Cefoxitin có thể gây viêm đại tràng liên quan đến kháng sinh và viêm đại tràng giả mạc, như vậy nên cẩn thận khi sử dụng. Điều quan trọng là cần xem xét chẩn đoán này ở những bệnh nhân bị tiêu chảy trong hoặc sau khi sử dụng kháng sinh. Trong những trường hợp này, nên ngừng sử dụng cefoxitin và thay vào đó sử dụng các biện pháp hỗ trợ cùng với điều trị đặc hiệu cho Clostridium difficile.

Nếu sử dụng cefoxitin kết hợp với các kháng sinh có khả năng gây độc cho thận khác (đặc biệt là aminoglycosid) hoặc với furosemide hoặc thuốc lợi tiểu acid ethacrynic, cần theo dõi chức năng thận.

Cefoxitin không được chỉ định trong điều trị viêm màng não, do đó không nên dùng thuốc trong trường hợp này.

Một vài nghiên cứu của Cefoxitin trong Y học

So sánh Piperacillin-Tazobactam với Cefoxitin trong điều trị dự phòng bằng kháng sinh trong phẫu thuật cắt bỏ tụy, tá tràng

Tầm quan trọng: Mặc dù có những cải thiện về tỷ lệ tử vong trong phẫu thuật, tỷ lệ nhiễm trùng vết mổ sau phẫu thuật (SSI) vẫn còn cao sau phẫu thuật cắt bỏ tụy-tá tràng. Hiệu quả của điều trị dự phòng phẫu thuật bằng kháng sinh phổ rộng trong việc giảm SSI vẫn chưa được hiểu rõ.

Mục tiêu: Xác định hiệu quả của kháng sinh dự phòng chu phẫu phổ rộng đối với tỷ lệ mắc SSI sau phẫu thuật so với kháng sinh chăm sóc tiêu chuẩn.

Thiết kế, bối cảnh và người tham gia: Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 thực dụng, nhãn mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên tại 26 bệnh viện trên khắp Hoa Kỳ và Canada. Những người tham gia được ghi danh từ tháng 11 năm 2017 đến tháng 8 năm 2021, theo dõi đến tháng 12 năm 2021. Người lớn trải qua phẫu thuật cắt bỏ tụy-tá tràng mở cho bất kỳ chỉ định nào đều đủ điều kiện tham gia.

Các cá nhân bị loại trừ nếu họ bị dị ứng với thuốc nghiên cứu, nhiễm trùng hoạt động, sử dụng steroid mãn tính, rối loạn chức năng thận nghiêm trọng hoặc đang mang thai hoặc cho con bú. Những người tham gia được chia khối ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 và được phân tầng bằng sự hiện diện của stent đường mật trước phẫu thuật. Những người tham gia, điều tra viên và nhà thống kê phân tích dữ liệu thử nghiệm không bị mù về chỉ định điều trị.

Can thiệp: Nhóm can thiệp được dùng piperacillin-tazobactam (3,375 hoặc 4 g tiêm tĩnh mạch) để dự phòng kháng sinh chu phẫu, trong khi nhóm đối chứng dùng cefoxitin (2 g tiêm tĩnh mạch; chăm sóc tiêu chuẩn).

Kết quả chính và biện pháp: Kết quả chính là sự phát triển của SSI sau phẫu thuật trong vòng 30 ngày. Tiêu chí phụ bao gồm tỷ lệ tử vong trong 30 ngày, sự phát triển của lỗ rò tụy sau phẫu thuật liên quan đến lâm sàng và nhiễm trùng huyết. Tất cả dữ liệu được thu thập như một phần của Chương trình cải thiện chất lượng phẫu thuật quốc gia của Đại học bác sĩ phẫu thuật Hoa Kỳ.

Kết quả: Thử nghiệm đã được chấm dứt ở một phân tích tạm thời trên cơ sở quy tắc dừng được xác định trước. Trong số 778 người tham gia (378 người trong nhóm piperacillin-tazobactam [tuổi trung bình, 66,8 y; 233 {61,6%} nam giới] và 400 người trong nhóm cefoxitin [tuổi trung bình, 68,0 y; 223 {55,8%} nam giới]), tỷ lệ phần trăm với SSI sau 30 ngày thấp hơn ở nhóm piperacillin-tazobactam chu phẫu so với cefoxitin (19,8% so với 32,8%; chênh lệch tuyệt đối, -13,0% [95% CI, -19,1% đến -6,9%]; P < 0,001).

Những người tham gia được điều trị bằng piperacillin-tazobactam, so với cefoxitin, có tỷ lệ nhiễm trùng huyết sau phẫu thuật thấp hơn (4,2% so với 7,5%; chênh lệch, -3,3% [95% CI, -6,6% đến 0,0%]; P = 0,02) và liên quan đến lâm sàng sau phẫu thuật rò tụy (12,7% so với 19,0%; chênh lệch, -6,3% [95% CI, -11,4% đến -1,2%]; P = 0,03).

Tỷ lệ tử vong sau 30 ngày là 1,3% (5/378) trong số những người tham gia điều trị bằng piperacillin-tazobactam và 2,5% (10/400) trong số những người dùng cefoxitin (chênh lệch, -1,2% [95% CI, -3,1% đến 0,7%] ;P = .32).

Kết luận và mức độ liên quan: Ở những người tham gia phẫu thuật cắt bỏ tụy-tá tràng mở, sử dụng piperacillin-tazobactam như điều trị dự phòng chu phẫu làm giảm SSI sau phẫu thuật, rò tụy và nhiều di chứng xuôi dòng của SSI. Những phát hiện này ủng hộ việc sử dụng piperacillin-tazobactam như chăm sóc tiêu chuẩn cho phẫu thuật cắt bỏ tụy-tá tràng.

Tài liệu tham khảo

1. D’Angelica, M. I., Ellis, R. J., Liu, J. B., Brajcich, B. C., Gönen, M., Thompson, V. M., Cohen, M. E., Seo, S. K., Zabor, E. C., Babicky, M. L., Bentrem, D. J., Behrman, S. W., Bertens, K. A., Celinski, S. A., Chan, C. H. F., Dillhoff, M., Dixon, M. E. B., Fernandez-Del Castillo, C., Gholami, S., House, M. G., … Ko, C. Y. (2023). Piperacillin-Tazobactam Compared With Cefoxitin as Antimicrobial Prophylaxis for Pancreatoduodenectomy: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 329(18), 1579–1588. https://doi.org/10.1001/jama.2023.5728
2. Drugbank, Cefoxitin, truy cập ngày 7 tháng 8 năm 2023.
3. Pubchem, Cefoxitin, truy cập ngày 7 tháng 8 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội