Cefotaxim

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cefotaxime

Tên danh pháp theo IUPAC

(6R,7R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Kháng sinh cephalosporin thế hệ 3

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01 – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01D – Kháng khuẩn Beta – Lactam khác

J01DD – Các Cephalosporin thế hệ 3

J01DD01 – Cefotaxime

Mã UNII

N2GI8B1GK7

Mã CAS

63527-52-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H17N5O7S2

Phân tử lượng

455,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cefotaxim là một hợp chất cephalosporin có các nhóm bên acetoxymethyl và [2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 12

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 227 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Tỷ trọng riêng: 1,8±0,1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0,146 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 3,58

Chu kì bán hủy: 1 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 40%

Dạng bào chế

Bột pha tiêm: 0,5 g, Cefotaxime 1g tiêm, Cefotaxim 2g.

Dung dịch truyền tĩnh mạch: Cefotaxime 1000 mg/50 ml và loại 2 g/50 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản thuốc bột để pha tiêm và thuốc tiêm cefotaxim ở nhiệt độ dưới 30 độ C, tốt hơn là ở nhiệt độ từ 15 đến 30 độ C và tránh ánh sáng. Các dung dịch cefotaxim đã pha để tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp vẫn giữ được tác dụng sau 24 giờ nếu bảo quản ở nhiệt độ dưới 22 độ C, trong 10 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh (dưới 5 độ C) và trong vòng 12 – 13 tuần nếu để đông lạnh.

Dung dịch cefotaxim đã pha để truyền tĩnh mạch vẫn giữ nguyên hiệu lực trong vòng 24 giờ nếu để ở nhiệt độ dưới 22 độ C, trong vòng 5 ngày nếu bảo quản ở 2 – 8 độ C.

Cefotaxim không tương hợp với các dung dịch kiềm như dung dịch natri bicarbonat. Để pha dung dịch truyền tĩnh mạch phải dùng các dung dịch như natri clorid 0,9%, dextrose 5%, dextrose và natri clorid, Ringer lactat hay một dung dịch truyền tĩnh mạch nào có pH từ 5 đến 7.

Tiêm cefotaxim riêng rẽ, không tiêm cùng với aminoglycosid hay metronidazol.

Không được trộn lẫn cefotaxim với các kháng sinh khác trong cùng một bơm tiêm hay cùng một bộ dụng cụ truyền tĩnh mạch.

Nguồn gốc

Cefotaxime thuộc nhóm kháng sinh nào? Cefotaxime là một loại kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ 3. Người ta đã phát hiện ra Cefotaxime vào những năm 1980. Loại kháng sinh này được phát triển để chống lại các vi khuẩn gram âm và nhiều vi khuẩn gram dương.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cefotaxim là một kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ 3, và nó có khả năng kháng khuẩn rộng. Cơ chế diệt khuẩn của thuốc dựa vào việc ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Điều này xảy ra khi Cefotaxim gắn vào các protein gắn penicilin (PBP) – đóng vai trò trong việc tạo thành màng tế bào vi khuẩn. Khi màng tế bào bị tác động, quá trình sinh tổng hợp thành tế bào bị ngăn chặn.

Mặc dù các kháng sinh trong nhóm cephalosporin thế hệ 3 có phổ kháng khuẩn tương tự, nhưng từng loại lại có tác dụng riêng lên một số vi khuẩn cụ thể. Cefotaxim cũng có khả năng chống đỡ hầu hết các beta-lactamase của vi khuẩn, giúp nâng cao hiệu quả của thuốc trong việc đối phó với sự phát triển kháng thuốc.

Một điểm đáng chú ý là Cefotaxim có tác dụng mạnh mẽ hơn đối với vi khuẩn Gram âm, nhưng lại yếu hơn đối với vi khuẩn Gram dương so với các cephalosporin thế hệ 1. Mặc dù vậy, nhiều loại streptococci vẫn nhạy cảm với Cefotaxim. Chất chuyển hóa desacetylcefotaxim cũng có hoạt tính và có thể hiệp đồng tác dụng hoặc tương tác với một số vi khuẩn.

Phổ kháng khuẩn

Về vi khuẩn Gram âm, thuốc có tác dụng trên nhiều Enterobacteriaceae và các loại khác như E. coli, Enterobacter spp., Salmonella, Serratia, Shigella, P. mirabilis, P. vulgaris, Providencia, Citrobacter diversus, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Yersinia spp., Morganella morganii, Haemophilus influenzae, Haemophilus spp., Neisseria (bao gồm cả N. meningitidis, N. gonorrhoeae), Branhamella catarrhalis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Aeromonas hydrophila, và Corynebacterium diphtheriae.

Pseudomonas spp. cũng nhạy cảm với cefotaxim, nhưng đã xuất hiện một số chủng kháng thuốc; tuy nhiên, desacetylcefotaxim lại không có tác dụng với Pseudomonas spp. Nhiều vi khuẩn kỵ khí cũng bị ảnh hưởng bởi cefotaxim, nhưng Bacteroides fragilis nhạy cảm vừa, và một số chủng đã phát triển kháng cefotaxim.

Đối với vi khuẩn Gram dương, cefotaxim có hoạt tính trên các Staphylococci và Streptococci. Staphylococcus aureus, bao gồm cả chủng sản sinh penicillinase (trừ Staphylococcus aureus kháng methicillin), là nhạy cảm với cefotaxim. Staphylococcus epidermidis cũng nhạy cảm với thuốc, trừ các chủng có kháng penicillinase. Streptococcus agalactiae, S. pneumoniae và S. pyogenes đều rất nhạy cảm với cefotaxim, mặc dù các chủng pneumococci kháng penicillin lại không nhạy cảm.

Cefotaxim cũng có hoạt tính với một số vi khuẩn kỵ khí. Bacteroides fragilis nhạy cảm vừa, nhưng nhiều chủng đã phát triển kháng cefotaxim. Clostridium perfringens nhạy cảm với thuốc, nhưng C. difficile lại kháng cefotaxim.

Kháng thuốc

Các loài vi khuẩn kháng cefotaxim bao gồm Enterococcus, Listeria, Staphylococcus kháng methicillin, Pseudomonas cepacia, Xanthomonas maltophilia, Acinetobacter baumannii, Clostridium difficile, Klebsiella spp. và các vi khuẩn kỵ khí Gram âm.

Ở Việt Nam, đã ghi nhận sự kháng cefotaxim ở các loài vi khuẩn như Enterobacter aerogenes, Salmonella typhi, H. influenzae, Klebsiella spp. Do đó, việc sử dụng cefotaxim cần được thực hiện cẩn thận và hạn chế để ngăn ngừa xu hướng kháng thuốc của các vi khuẩn đối với cefotaxim, cũng như các kháng sinh khác đang ngày càng gia tăng.

Ứng dụng trong y học

Cefotaxime là một kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin, đã trở thành một thành viên quan trọng trong danh mục các loại thuốc kháng sinh hiện đại được sử dụng rộng rãi trong y học. Với tính năng chống khuẩn mạnh mẽ và tác động rộng rãi, Cefotaxime đã có nhiều ứng dụng đa dạng trong lĩnh vực y tế, từ điều trị các bệnh nhiễm trùng thường gặp đến những trường hợp nhiễm trùng nặng nề và nguy hiểm đến tính mạng.

Một trong những ứng dụng phổ biến của Cefotaxime là trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp. Kháng sinh này được sử dụng để điều trị viêm phổi, viêm phế quản, viêm thanh quản và viêm mũi xoang do các vi khuẩn như Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae và Klebsiella pneumoniae gây ra. Khả năng xâm nhập vào dịch não-rủi ro cao của Cefotaxime cũng là một lợi thế đối với điều trị các bệnh nhiễm trùng hệ thống thần kinh trung ương.

Kháng sinh này cũng được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, bao gồm viêm bàng quang, viêm niệu đạo và viêm thận do các vi khuẩn như Escherichia coli, Enterobacter và Pseudomonas gây ra. Cefotaxime có thể được sử dụng trong các trường hợp nhiễm trùng huyết, cả ở trẻ em và người lớn, nó đã chứng minh hiệu quả trong điều trị các bệnh lý nặng nề, như sốt xuất huyết, viêm màng não và nhiễm trùng hệ thống tuần hoàn.

Ngoài ra, Cefotaxime còn được sử dụng trong các trường hợp nhiễm trùng vùng mô mềm và da, bao gồm vùng răng miệng và vết thương do động vật cắn. Cefotaxime cũng có thể được sử dụng trong các ca phẫu thuật để phòng ngừa nhiễm trùng và giảm nguy cơ nhiễm trùng sau phẫu thuật.

Dược động học

Hấp thu

Khi dùng đường tiêm bắp, Cefotaxim được hấp thu một cách nhanh chóng. Liều 500 mg và 1g khi tiêm bắp sẽ đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình lần lượt khoảng 12 và 20 microgam/ml sau 30 phút.

Khi tiêm tĩnh mạch với các liều 0,5 g, 1 g và 2 g cefotaxim, nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình lần lượt đạt 38, 102 và 215 microgam/ml ngay sau tiêm và từ 1 đến 3 microgam/ml sau 4 giờ.

Phân bố

Khoảng 40% cefotaxim được gắn vào protein huyết tương. Cefotaxim và desacetylcefotaxim phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt mức có tác dụng điều trị, đặc biệt trong trường hợp viêm màng não. Cefotaxim cũng đi qua nhau thai và có nồng độ thấp trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Ở gan, một phần cefotaxim chuyển hóa thành desacetylcefotaxim và các chất chuyển hóa không hoạt tính khác.

Thải trừ

Nửa đời của cefotaxim trong huyết tương khoảng 1 giờ, còn desacetylcefotaxim là khoảng 1,5 giờ. Đối với trẻ sơ sinh và người bệnh suy thận nặng, nửa đời của cả hai dạng này kéo dài hơn, do đó cần giảm liều cefotaxim cho trẻ em và người suy thận nặng. Không cần thiết phải điều chỉnh liều cefotaxim ở người bệnh bị bệnh gan.

Thải trừ chủ yếu thông qua thận (trong vòng 24 giờ, khoảng 40 – 60% dạng không biến đổi được thấy trong nước tiểu), khoảng 20% đào thải dưới dạng chất chuyển hóa desacetyl. Cefotaxim và desacetylcefotaxim cũng có nồng độ cao trong mật và khoảng 20% liều tìm thấy trong phân.

Probenecid làm chậm quá trình đào thải, làm tăng nồng độ của cefotaxim và desacetylcefotaxim trong máu và kéo dài thời gian hiệu lực. Nếu cần, nồng độ thuốc có thể được giảm bằng cách sử dụng lọc máu.

Độc tính ở người

Tác dụng phụ của cefotaxim khi dùng quá liều bao gồm buồn nôn, nôn, đau vùng thượng vị, tiêu chảy và co giật.

Nếu trong quá trình điều trị hoặc sau khi điều trị, người bệnh bị ỉa chảy nặng hoặc kéo dài, cần nghĩ đến khả năng viêm kết tràng có màng giả, một rối loạn tiêu hóa nặng. Trong trường hợp này, việc dùng cefotaxim phải được dừng lại và thay thế bằng một kháng sinh có tác dụng lâm sàng trong việc điều trị viêm đại tràng do C. difficile, như metronidazole hoặc vancomycin.

Nếu xuất hiện triệu chứng ngộ độc, việc sử dụng cefotaxim phải ngưng ngay lập tức và đưa người bệnh đến bệnh viện để điều trị.

Trong trường hợp nồng độ cefotaxim trong máu quá cao, có thể thực hiện thẩm tách màng bụng hoặc lọc máu để giảm nồng độ thuốc.

Tính an toàn

Không có tác dụng gây quái thai được quan sát trong các thí nghiệm trên động vật. Tuy nhiên, tính an toàn đối với người mang thai vẫn chưa được xác định rõ ràng. Cefotaxim có thể qua được nhau thai trong vòng 3 tháng giữa thai kỳ. Nửa đời tương ứng của cefotaxim trong huyết thanh của thai nhi và trong nước ối là 2,3 – 2,6 giờ. Do đó, việc sử dụng cefotaxim cho người mang thai chỉ khi thấy thật cần thiết.

Có thể sử dụng cefotaxim với người cho con bú, nhưng cần chú ý đến việc trẻ có thể ỉa chảy, tưa và nổi ban. Nên thận trọng và tốt nhất là tránh sử dụng khi có những triệu chứng này.

Cefotaxim có mặt trong sữa mẹ với nồng độ thấp. Nửa đời của thuốc trong sữa dao động từ 2,36 – 3,89 giờ (trung bình là 2,93 giờ). Mặc dù nồng độ thuốc trong sữa thấp, nhưng vẫn cần quan tâm đến ba vấn đề có thể xảy ra với trẻ đang bú là: làm thay đổi hệ vi khuẩn ở đường ruột, tác động trực tiếp lên trẻ và ảnh hưởng đến kết quả nuôi cấy vi khuẩn khi trẻ bị sốt.

Tương tác với thuốc khác

Sự phối hợp giữa kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin và colistin (thuộc nhóm polymyxin) có thể tăng nguy cơ tổn thương thận.

Người bệnh bị suy thận nên cẩn thận khi sử dụng cefotaxim cùng với azlocilin, vì có thể gây bệnh liên quan đến não và cơn động kinh cục bộ.

Việc sử dụng cefotaxim đồng thời với ureido-penicilin (azlocilin hoặc mezlocilin) có thể làm giảm độ thanh thải của cefotaxim ở người bệnh có chức năng thận bình thường và người bệnh bị suy chức năng thận. Do đó, cần giảm liều cefotaxim khi kết hợp với các loại kháng sinh này.

Cefotaxim cũng làm tăng tác động độc đối với thận của cyclosporin. Việc sử dụng cùng lúc với aminoglycosid có thể làm tăng nguy cơ độc đối với thận trong quá trình điều trị.

Probenecid giảm độ thanh thải của cefotaxim, làm tăng và kéo dài nồng độ cefotaxim và chất chuyển hóa desacetylcefotaxim trong huyết tương.

Hoạt lực của cefotaxim có thể tăng khi sử dụng đồng thời với các tác nhân gây uric niệu.

Cefotaxim có thể làm giảm hoạt lực của vắc-xin thương hàn, do đó không nên sử dụng cefotaxim trước khi tiêm vắc-xin.

Lưu ý khi sử dụng Cefotaxim

Các chế phẩm thương mại cefotaxim chứa lidocain chỉ được tiêm bắp và không bao giờ được tiêm tĩnh mạch.

Trước khi bắt đầu điều trị bằng cefotaxim, cần tiến hành kiểm tra kỹ về tiền sử dị ứng của người bệnh đối với cephalosporin, penicilin hoặc các loại thuốc khác.

Có thể xảy ra dị ứng chéo giữa penicilin và cephalosporin trong 5 – 10% trường hợp. Do đó, cần cẩn thận khi sử dụng cefotaxim cho người bệnh có dị ứng với penicilin.

Nếu đồng thời sử dụng các thuốc có khả năng gây độc đối với thận (ví dụ như aminoglycosid), cần theo dõi kiểm tra chức năng thận. Cefotaxim có thể gây kết quả giả dương với test Coombs, xét nghiệm đường niệu và các chất khử mà không sử dụng phương pháp enzym.

Đối với người bệnh suy thận nặng, cần giảm liều cefotaxim.

Sử dụng cefotaxim trong thời gian dài có thể gây bội nhiễm nấm hoặc vi khuẩn, bao gồm cả ỉa chảy do nhiễm Clostridium difficile và viêm kết tràng màng giả.

Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng cefotaxim cho người bệnh có tiền sử co giật, đặc biệt là ở người bệnh suy thận mà không giảm liều, vì có nguy cơ tăng co giật. Trong trường hợp xảy ra co giật trong quá trình điều trị với cefotaxim, cần ngừng sử dụng thuốc và có chỉ định điều trị chống co giật.

Một vài nghiên cứu của Cefotaxim trong Y học

Hiệu quả lâm sàng và vi sinh của temocillin so với cefotaxime ở người lớn bị nhiễm trùng đường tiết niệu có sốt và tác dụng của nó đối với hệ vi sinh vật đường ruột

Đặt vấn đề: Sử dụng cephalosporin thế hệ thứ ba, chẳng hạn như cefotaxime, có liên quan đến việc tăng nguy cơ chọn lọc kháng kháng sinh, vì vậy cần xem xét các loại kháng sinh thay thế.

Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá sự xâm chiếm đường ruột của các mầm bệnh kháng cephalosporin thế hệ thứ ba sau khi sử dụng temocillin – một loại kháng sinh thay thế cho cefotaxime có khả năng ít gây rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột – trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu có sốt (UTI) theo kinh nghiệm).

Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện một thử nghiệm giai đoạn 4 ngẫu nhiên, đa trung tâm, ưu việt, nhãn mở ở những bệnh nhân được nhập viện chăm sóc nội trú tại 12 bệnh viện Thụy Điển với nghi ngờ hoặc chẩn đoán UTI có sốt (phức tạp hoặc không biến chứng).

Để đáp ứng các tiêu chí thu nhận, một bệnh nhân được yêu cầu phải có ít nhất một dấu hiệu hoặc triệu chứng của viêm bể thận (ví dụ: đau sườn; đau góc sườn sống; và thay đổi tần suất đi tiểu hoặc tiểu gấp hoặc khó tiểu), sốt từ 38·0°C trở lên và que thử nước tiểu dương tính (đối với nitrit, bạch cầu hoặc cả hai). Những người tham gia cũng được yêu cầu có chỉ định điều trị kháng sinh đường tĩnh mạch.

Những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên (1:1) để nhận 2 g temocillin hoặc 1-2 g cefotaxime, bởi các điều tra viên địa phương mở các phong bì ngẫu nhiên được niêm phong liên tiếp được tạo trước ở trung tâm. Cả hai loại thuốc được tiêm tĩnh mạch cứ sau 8 giờ. Thử nghiệm là nhãn mở cho các nhà điều tra và bệnh nhân, nhưng những người thực hiện các phân tích vi sinh được che dấu cho các nhóm.

Những người tham gia được điều trị bằng kháng sinh trong 7-10 ngày (hoặc tối đa 14 ngày nếu họ bị nhiễm khuẩn huyết), ít nhất 3 ngày trong số đó dùng thuốc nghiên cứu; vào ngày thứ 4 trở đi, những người tham gia có dấu hiệu cải thiện có thể được cho uống kháng sinh (ciprofloxacin, ceftibuten, cefixime hoặc co-trimoxazole). Bệnh nhân không cho thấy sự cải thiện được coi là điều trị thất bại.

Các miếng gạc trực tràng được thu thập tại ba mốc thời gian: lúc ban đầu (trước liều đầu tiên), sau liều thuốc nghiên cứu cuối cùng và 7-10 ngày sau khi ngừng điều trị. Kết quả chính tổng hợp là sự xâm nhập của Enterobacteriales với giảm tính nhạy cảm với cephalosporin thế hệ thứ ba, hoặc sự xâm lấn của Clostridioides difficile sinh độc tố, hoặc cả hai, để đánh giá sự xáo trộn của hệ vi sinh vật đường ruột.

Nghiên cứu được đăng ký trong Sổ đăng ký thử nghiệm lâm sàng của EU (EudraCT 2015-003898-15).

Kết quả: Từ ngày 20 tháng 5 năm 2016 đến ngày 31 tháng 7 năm 2019, 207 bệnh nhân đã được sàng lọc để đủ điều kiện tham gia, trong đó 55 bệnh nhân đã bị loại trừ. 152 người tham gia được chia ngẫu nhiên thành các nhóm: 77 (51%) bệnh nhân dùng temocillin, 75 (49%) bệnh nhân dùng cefotaxime.

Tiêu chí chính tổng hợp được đáp ứng bởi 18 (26%) trong số 68 người tham gia dùng temocillin so với 30 (48%) trong số 62 bệnh nhân dùng cefotaxime (chênh lệch rủi ro -22% [95% CI -42% đến -3%]), cho thấy sự vượt trội của temocillin so với cefotaxime (nghĩa là ít gây xáo trộn hệ vi sinh vật đường ruột hơn).

43 tác dụng phụ đã được báo cáo ở 40 (52%) trong số 77 bệnh nhân ở nhóm temocillin, so với 46 tác dụng phụ ở 34 (45%) trong số 75 bệnh nhân ở nhóm cefotaxime. Hầu hết các sự kiện đều có mức độ nghiêm trọng từ nhẹ đến trung bình.

Giải thích: Temocillin được phát hiện là ít chọn lọc hơn cefotaxime của Enterobacteriales với khả năng giảm nhạy cảm với cephalosporin thế hệ thứ ba, và do đó nó có thể là một lựa chọn thay thế thuận lợi trong điều trị theo kinh nghiệm nhiễm trùng tiểu có sốt. Việc sử dụng kháng sinh này có thể làm giảm lây truyền bệnh viện và nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc sức khỏe bởi những mầm bệnh này.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Cefotaxim, truy cập ngày 7 tháng 8 năm 2023.
2. Edlund C, Ternhag A, Skoog Ståhlgren G, Edquist P, Östholm Balkhed Å, Athlin S, Månsson E, Tempé M, Bergström J, Giske CG, Hanberger H; Temocillin Study Group. The clinical and microbiological efficacy of temocillin versus cefotaxime in adults with febrile urinary tract infection, and its effects on the intestinal microbiota: a randomised multicentre clinical trial in Sweden. Lancet Infect Dis. 2022 Mar;22(3):390-400. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00407-2. Epub 2021 Oct 28. PMID: 34756180.
3. Pubchem, Cefotaxim, truy cập ngày 7 tháng 8 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội