Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cefalotin

Tên khác

Cephalothin

Tên danh pháp theo IUPAC

(6R,7R)-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 1

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01 – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01D – Kháng khuẩn Beta – Lactam khác

J01DB – Các Cephalosporin thế hệ 1

J01DB03 – Cefalotin

Mã UNII

R72LW146E6

Mã CAS

153-61-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H16N2O6S2

Phân tử lượng

396.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cefalotin là một kháng sinh cephalosporin thế hệ thứ nhất, bán tổng hợp với các gốc acetoxymethyl và (2-thienylacetyl)nitrilo lần lượt ở vị trí 3 và 7 của cấu trúc lõi.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 167Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 160-160.5 °C

Điểm sôi: 757.2±60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.6±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 158mg/L

Hằng số phân ly pKa: -3.2

Chu kì bán hủy: 30 phút – 1 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 70%

Dạng bào chế

Thuốc tiêm Cephalothin 1g

Bột pha tiêm: 1 g, 2 g

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dung dịch đã pha ổn định trong thời gian từ 12 – 24 giờ ở nhiệt độ phòng và để được 96 giờ nếu bảo quản ở 2 – 8 °C; nếu có tủa tạo thành trong dung dịch thì có thể hòa tan lại bằng cách làm ấm ở nhiệt độ phòng với dụng cụ khuấy liên tục.

Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch trong natri clorid tiêm 0,9% hoặc glucose tiêm 5% ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng, ổn định trong 96 giờ ở 2 – 8 °C hoặc ổn định trong 12 tuần nếu làm đóng băng; sau khi làm đóng băng, dung dịch tan băng có thể ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 96 giờ ở 2 – 8 °C.

Đã thấy cefalotin tương kỵ với aminoglycosid và nhiều chất khác. Không trộn lẫn cefalotin và aminoglycosid trong cùng lọ/túi. Tủa có thể xảy ra ở dung dịch pH dưới 5.

Nguồn gốc

Cephalothin, còn được gọi là cefalotin, là một loại kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ đầu tiên. Nguồn gốc của cephalothin liên quan đến phát hiện của cephalosporin C.

Cephalosporin C được phát hiện vào cuối những năm 1940 bởi Giuseppe Brotzu, một giáo sư vi sinh vật học tại Đại học Cagliari ở Sardinia, Italy. Khi ông đang nghiên cứu các vi khuẩn gây bệnh từ nước biển gần cảng Cagliari, Brotzu đã phát hiện ra một loại nấm tên là Acremonium (trước đây gọi là Cephalosporium), từ đó ông đã tách ra chất cephalosporin C.

Dựa trên cấu trúc hóa học của cephalosporin C, các nhà khoa học tại các công ty dược phẩm đã bắt đầu nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất của nó với hy vọng tạo ra các kháng sinh hiệu quả hơn. Cephalothin (hay cefalotin) là một trong những sản phẩm đầu tiên của những nỗ lực này và đã được giới thiệu vào thị trường dưới tên thương hiệu Keflin vào đầu những năm 1960 bởi Eli Lilly and Company.

Cephalothin được chú ý vì đặc tính kháng khuẩn mạnh mẽ của nó, đặc biệt là đối với vi khuẩn Gram-dương, và đã trở thành một trong những kháng sinh cephalosporin đầu tiên được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cefalotin là một loại kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ đầu tiên. Chất này hoạt động bằng cách ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, từ đó gây chết vi khuẩn. Khi tiêm vào cơ thể, Cefalotin hiện diện với hoạt tính mạnh chống lại vi khuẩn Gram dương. Dù có hoạt động tốt chống lại vi khuẩn Gram dương và hiệu quả trung bình đối với vi khuẩn Gram âm, cefalotin đã bị thế chỗ bởi các kháng sinh cephalosporin thế hệ mới.

Đối với vi khuẩn Gram dương, các chủng Staphylococcus, bất kể có tiết penicilinase hay không, thường nhạy cảm với Cefalotin. Tuy nhiên, các chủng Staphylococcus kháng methicillin được coi là luôn kháng tất cả các cephalosporin. Hầu hết các chủng Streptococcus đều nhạy cảm, trừ Streptococcus pneumoniae kháng penicillin.

Các chủng Enterococcus thường không phản ứng với Cefalotin.

Có một số vi khuẩn Gram dương kỵ khí nhạy cảm với Cefalotin. Tuy nhiên, Cefalotin thường không hiệu quả đối với Listeria monocytogenes. Trong nhóm vi khuẩn Gram âm, Cefalotin hoạt động tốt với một số Enterobacteriaceae như Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Salmonella (trừ loại gây sốt thương hàn) và Shigella spp. Tuy nhiên, nó không tác động lên Enterobacter, Proteus indol-dương hoặc Serratia spp.

Cefalotin còn hoạt động với Moraxella catarrhalis và Neisseria spp. Trong khi Haemophilus influenzae chỉ có tính nhạy cảm trung bình, Bacteroides fragilis, Pseudomonas aeruginosa, cũng như các loại mycobacteria, mycoplasma và nấm đều kháng lại Cefalotin.

Ở Việt Nam, một số vi khuẩn Gram âm đã được ghi nhận là có khả năng kháng lại Cefalotin, bao gồm E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis và H. influenzae. Giống như các cephalosporin khác, có một số khả năng kháng chéo giữa Cefalotin và các loại penicilin kháng penicilinase.

Do tình hình kháng thuốc như trên, việc chọn lựa kháng sinh trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn phải dựa trên bản kháng sinh đồ của vi khuẩn cụ thể và cần phối hợp nhiều loại kháng sinh để ngăn chặn sự kháng thuốc.

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của Cefalotin đối với vi khuẩn Gram dương nhạy cảm thường nằm trong khoảng từ 0,1 – 1 microgam/ml, trong khi đối với vi khuẩn Gram âm nhạy cảm, nồng độ này thường từ 1 đến 16 microgam/ml.

Ứng dụng trong y học

Cefalotin chủ yếu được sử dụng để điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn Gram dương như Streptococcus, Staphylococcus và một số loại vi khuẩn Gram âm. Đặc biệt, cefalotin được chỉ định cho các nhiễm khuẩn ở đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn đường tiết niệu và nhiễm khuẩn xương.

Trong lĩnh vực phẫu thuật, cefalotin thường được sử dụng như một biện pháp dự phòng để ngăn chặn sự phát triển của nhiễm khuẩn sau phẫu thuật. Nhờ có khả năng chống lại nhiều loại vi khuẩn gây nhiễm trùng bệnh viện, nó đã trở thành lựa chọn phổ biến trong việc bảo vệ bệnh nhân khỏi các biến chứng nhiễm khuẩn sau khi phẫu thuật.

Cefalotin rất quan trọng trong việc điều trị các nhiễm khuẩn nội bệnh viện, nơi mà nguy cơ nhiễm khuẩn cao và một số chủng vi khuẩn có khả năng kháng thuốc. Việc sử dụng cefalotin trong những trường hợp này có thể giúp kiểm soát và giảm bớt sự lây lan của các vi khuẩn kháng thuốc.

Tùy thuộc vào tình trạng sức khỏe và chức năng thận của bệnh nhân, có thể cần phải điều chỉnh liều lượng cefalotin. Các bệnh nhân có chức năng thận giảm hoặc những người sử dụng thuốc kết hợp có thể cần được theo dõi chặt chẽ hơn để đảm bảo an toàn và hiệu quả của điều trị.

Dược động học

Hấp thu

Cefalotin không hấp thu tốt khi qua đường tiêu hóa, do đó cần tiêm trực tiếp. Khi tiêm vào cơ bắp với liều 0,5 g và 1 g, sau khoảng 30 phút, nồng độ trong huyết tương đạt lần lượt là 10 microgam và 20 microgam/ml.

Khi tiêm qua đường tĩnh mạch với liều 1 g, nồng độ trong huyết tương sẽ đạt 30 microgam/ml chỉ sau 15 phút.

Khi tiêm liên tục ở liều 500 mg mỗi giờ, nồng độ trong huyết tương sẽ nằm trong khoảng từ 14 – 20 microgam/ml.

Đối với việc truyền tĩnh mạch liều 2 g trong vòng 30 phút, nồng độ sẽ đạt khoảng 90 microgam/ml sau khi truyền xong.

Tiêm truyền qua tĩnh mạch cho kết quả tốt hơn so với tiêm vào cơ bắp bởi vì nồng độ đỉnh cao hơn nồng độ ức chế vi khuẩn tối thiểu.

Phân bố

Cefalotin phân tán trong nhiều mô và dịch cơ thể, ngoại trừ não và dịch não tủy, ở đây nồng độ thấp và không xác định được. Thể tích phân bố cho Cefalotin là 18 lít/1,73 m2 diện tích bề mặt cơ thể. Thuốc có thể tìm thấy trong dịch màng phổi, dịch mắt, mật, dịch khớp và mô xương. Cefalotin cũng đi qua hàng rào nhau thai và có trong tuần hoàn của thai nhi, cũng như có mặt ở nồng độ thấp trong sữa mẹ. Trong huyết tương, khoảng 70% Cefalotin kết hợp với protein.

Chuyển hóa

Cefalotin bị chuyển hóa khoảng từ 20 – 30% trong gan và chủ yếu là qua quá trình khử acetyl. Khoảng 60 – 70% liều tiêm sẽ được loại trừ trong nước tiểu qua ống thận trong 6 giờ dưới dạng thuốc gốc và chất chuyển hóa desacetylcefalotin (với hoạt tính thấp hơn Cefalotin).

Thải trừ

Nửa đời của Cefalotin trong huyết tương rơi vào khoảng từ 30 phút đến 1 giờ, nhưng nếu có tình trạng suy thận, thời gian này có thể dài hơn, từ 1 giờ đến 5 giờ. Sau khi tiêm vào cơ bắp với liều 0,5 g và 1 g, Cefalotin sẽ có nồng độ tương ứng là 0,8 mg và 2,5 mg/ml trong nước tiểu. Probenecid có khả năng ức chế sự loại trừ Cefalotin qua thận. Cefalotin chỉ được loại trừ qua mật ở mức rất thấp.

Độc tính ở người

Triệu chứng khi dùng thuốc quá liều gồm có phản ứng nhạy cảm từ hệ thần kinh cơ, co giật, đặc biệt trong trường hợp người bệnh có tình trạng suy thận. Khi xử lý tình huống dùng thuốc quá liều, việc xem xét khả năng tác dụng chồng chéo giữa nhiều loại thuốc, tương tác giữa chúng và sự thay đổi dược động học ở người bệnh là rất quan trọng.

Nếu xuất hiện triệu chứng co giật, cần ngưng thuốc ngay lập tức và xem xét việc áp dụng liệu pháp điều trị co giật nếu được khuyến nghị dựa trên lâm sàng. Đảm bảo việc bảo vệ đường hô hấp, hỗ trợ lưu thông không khí và cung cấp dịch cần thiết. Cần theo dõi người bệnh một cách chặt chẽ, giữ cho các chỉ số sinh lý, độ oxy và các ion trong máu ở mức ổn định.

Trong tình huống dùng thuốc quá liều nghiêm trọng, đặc biệt ở những người có suy thận, việc kết hợp giữa lọc máu và truyền máu có thể được xem xét nếu như các biện pháp điều trị khác không mang lại hiệu quả. Tuy nhiên, hiện chưa có dữ liệu khoa học đầy đủ để chứng minh hiệu quả của phương pháp điều trị này.

Tính an toàn

Thông thường, cefalotin được coi là an toàn khi dùng trong giai đoạn mang thai. Hiện tại chưa có thông tin nào chỉ ra mối tương quan giữa việc dùng cefalotin và việc xuất hiện các tật bẩm sinh hoặc tác dụng phụ trên trẻ mới sinh. Tuy nhiên, vẫn chưa có nghiên cứu chi tiết và giám sát nghiêm ngặt trên phụ nữ mang thai, do đó nên cân nhắc cẩn trọng và chỉ sử dụng thuốc khi thực sự cần thiết trong thời gian mang thai.

Cefalotin có thể tiết ra trong sữa mẹ ở mức độ thấp (chiếm khoảng 7,5% liều lượng thuốc mà người mẹ dùng). Chưa rõ thuốc có tác động gì đến sức khỏe của trẻ hay không. Do đó, nên cân nhắc khi dùng cefalotin cho phụ nữ đang cho con bú và cần đặc biệt chú ý nếu trẻ có biểu hiện như ỉa chảy, nôn mửa hoặc nổi ban.

Tương tác với thuốc khác

Khi sử dụng Cefalotin, có thể gặp khó khăn trong việc xác định nồng độ creatinin theo phương pháp Jaffé, dẫn đến kết quả cao không chính xác. Điều này cần được lưu ý khi kiểm tra chức năng thận.

Ngoài ra, Cefalotin cũng có thể tạo ra kết quả giả dương tính trong bài thử Coombs trực tiếp và gây ảnh hưởng tới phản ứng kiểm tra máu chéo.

Khi điều trị với Cefalotin, nước tiểu của bệnh nhân có thể xuất hiện phản ứng glucose dương tính giả, đặc biệt khi sử dụng phương pháp khử đồng.

Khi kết hợp Cefalotin với các thuốc có tiềm năng gây hại cho thận như các kháng sinh aminoglycosid (ví dụ: gentamicin và tobramycin), rủi ro gây tổn thương thận có thể tăng cao. Đồng thời, dùng chung Cefalotin với thuốc lợi tiểu như furosemid cũng có bằng chứng về việc tăng nguy cơ độc hại cho thận, mặc dù mối quan hệ giữa furosemid và cefalotin vẫn chưa rõ ràng.

Tương tự như penicilin và một số cephalosporin khác, probenecid có khả năng ức chế sự thải trừ của Cefalotin tại thận.

Cefalotin cũng có thể tạo ra sự đối kháng với những chất có tác dụng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn.

Lưu ý khi sử dụng Cefalotin

Khi sử dụng cefalotin cho những bệnh nhân từng có tiền sử dị ứng với penicilin, cần phải hết sức thận trọng do có thể xảy ra phản ứng quá mẫn chéo, kể cả sốc phản vệ. Mặc dù tỷ lệ phản ứng quá mẫn giữa cefalotin và penicilin không cao, việc điều trị sốc phản vệ luôn cần phải sẵn sàng.

Khi cefalotin được dùng cho bệnh nhân suy thận, việc điều chỉnh liều lượng có thể cần thiết. Trong suốt quá trình điều trị, việc giám sát chức năng thận và độ đông máu là điều cần thiết, đặc biệt khi cefalotin được sử dụng trong thời gian dài với liều lượng cao. Sự kết hợp giữa cefalotin và gentamicin cùng với các aminoglycosid khác có thể gia tăng nguy cơ ảnh hưởng đến thận.

Sử dụng cefalotin trong thời gian dài có thể dẫn đến sự tăng trưởng của các vi khuẩn không nhạy cảm. Việc giám sát bệnh nhân là quan trọng. Trong trường hợp phát hiện bội nhiễm, việc dùng thuốc nên được dừng lại.

Cần lưu ý rằng khi sử dụng các kháng sinh có phổ tác động rộng, đã có trường hợp ghi nhận viêm đại tràng màng giả. Do đó, bệnh nhân có biểu hiện ỉa chảy nặng liên quan đến việc sử dụng kháng sinh cần được chẩn đoán và điều trị bằng metronidazol.

Những người dùng cefalotin để điều trị bệnh về đường tiết niệu có thể xuất hiện kết quả giả dương tính trong phản ứng khử đồng với glucose.

Một vài nghiên cứu của Cefalotin trong Y học

Thuốc kháng sinh để điều trị nhiễm trùng sảy thai

Đặt vấn đề: Sảy thai nhiễm trùng là bất kỳ trường hợp sảy thai nào (tự nhiên hoặc do cố ý) gây ra bởi nhiễm trùng đường sinh dục trên bao gồm viêm nội mạc tử cung hoặc viêm cận tử cung. Cơ sở chính của điều trị sảy thai nhiễm trùng là điều trị bằng kháng sinh đơn thuần hoặc kết hợp với loại bỏ các sản phẩm thụ thai còn sót lại. Các phác đồ bao gồm kháng sinh phổ rộng thường được khuyến cáo để điều trị.

Tuy nhiên, không có sự đồng thuận về các loại kháng sinh hiệu quả nhất đơn lẻ hoặc kết hợp để điều trị sảy thai nhiễm trùng. Đánh giá này nhằm thu hẹp khoảng cách kiến thức này để cung cấp thông tin cho chính sách và thực tiễn.

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của các loại kháng sinh riêng lẻ hoặc phác đồ kháng sinh khác nhau trong điều trị sảy thai nhiễm trùng.

Phương pháp tìm kiếm: Chúng tôi đã tìm kiếm trên Danh sách thử nghiệm có kiểm soát của Cochrane Central (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, LILACS và POPLINE bằng cách sử dụng các từ khóa sau: ‘Sảy thai’, ‘sảy thai nhiễm trùng’, ‘Kháng sinh’, ‘sảy thai bị nhiễm trùng’, ‘nhiễm trùng sau sảy thai ‘. Chúng tôi cũng đã tìm kiếm Nền tảng đăng ký thử nghiệm lâm sàng quốc tế của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO ICTRP) và ClinicalTrials.gov để biết các thử nghiệm đang diễn ra vào ngày 19 tháng 4 năm 2016.

Tiêu chí lựa chọn: Chúng tôi xem xét đưa vào các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và không RCT so sánh (các) loại kháng sinh này với (các) loại kháng sinh khác, bất kể đường dùng, liều lượng và thời gian cũng như các nghiên cứu so sánh dùng kháng sinh đơn thuần với kháng sinh trong kết hợp với các can thiệp khác như nong và nạo (D&C).

Thu thập và phân tích dữ liệu: Hai tác giả đánh giá đã trích xuất dữ liệu một cách độc lập từ các thử nghiệm được đưa vào. Chúng tôi đã giải quyết những bất đồng thông qua tham khảo ý kiến của tác giả thứ ba. Một tác giả đánh giá đã nhập dữ liệu được trích xuất vào Trình quản lý đánh giá 5.3 và tác giả đánh giá thứ hai đã kiểm tra chéo mục nhập để đảm bảo độ chính xác.

Kết quả chính: Chúng tôi bao gồm 3 RCT nhỏ liên quan đến 233 phụ nữ được tiến hành hơn 3 thập kỷ trước. Clindamycin không khác biệt đáng kể so với penicillin cộng với chloramphenicol trong việc hạ sốt ở tất cả phụ nữ (chênh lệch trung bình (MD) -12,30, khoảng tin cậy (CI) 95% -25,12 đến 0,52; phụ nữ = 77; nghiên cứu = 1). Bằng chứng cho điều này có chất lượng vừa phải. “Đáp ứng với điều trị được đánh giá bằng ‘chỉ số sốt’ của bệnh nhân được biểu thị bằng độ-giờ và được định nghĩa là tổng lượng sốt dưới đường cong nhiệt độ hàng ngày với 99°F (37,2°C) làm đường cơ sở”.

Không có sự khác biệt về thời gian nằm viện giữa clindamycin và penicillin cộng với chloramphenicol. Thời gian nằm viện trung bình của phụ nữ trong mỗi nhóm là 5 ngày (MD 0,00, KTC 95% -0,54 đến 0,54; phụ nữ = 77; nghiên cứu = 1).

Một nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả của penicillin cộng với chloramphenicol so với cephalothin cộng với kanamycin trước và sau D&C. Đáp ứng với điều trị được đánh giá bằng “thời gian từ khi bắt đầu dùng kháng sinh cho đến khi hết sốt và thời gian từ D&C cho đến khi bệnh nhân hết sốt”. Bằng chứng chất lượng thấp cho thấy tác dụng của penicillin cộng với chloramphenicol đối với sốt không khác với tác dụng của cephalothin cộng với kanamycin (MD -2,30, KTC 95% -17,31 đến 12,71; phụ nữ = 56; nghiên cứu = 1).

Không có sự khác biệt đáng kể giữa penicillin cộng với chloramphenicol so với cephalothin cộng với kanamycin khi D&C được thực hiện trong quá trình điều trị bằng kháng sinh (MD -1,00, KTC 95% -13,84 đến 11,84; phụ nữ = 56; nghiên cứu = 1). Chất lượng của bằng chứng thấp.

Một nghiên cứu với nguy cơ sai lệch không rõ ràng cho thấy thời gian để giải quyết cơn sốt (MD -5,03, 95% CI -5,77 đến -4,29; phụ nữ = 100; nghiên cứu = 1) cũng như thời gian để giải quyết tăng bạch cầu (MD -4,88, KTC 95% -5,98 đến -3,78; phụ nữ = 100; nghiên cứu = 1) thấp hơn đáng kể khi dùng tetracycline cộng với enzym so với penicillin G tiêm tĩnh mạch.

Thất bại điều trị và tác dụng phụ xảy ra không thường xuyên, và sự khác biệt giữa các nhóm là không có ý nghĩa thống kê.

Kết luận của các tác giả: Chúng tôi không tìm thấy bằng chứng chắc chắn nào cho thấy clindamycin tiêm tĩnh mạch đơn thuần tốt hơn penicillin cộng với chloramphenicol để điều trị cho phụ nữ sảy thai nhiễm trùng. Tương tự như vậy, bằng chứng sẵn có không cho thấy rằng penicillin cộng với chloramphenicol tốt hơn cephalothin cộng với kanamycin để điều trị cho phụ nữ sảy thai nhiễm trùng.

Kháng sinh enzyme Tetracyline dường như hiệu quả hơn penicillin G tiêm tĩnh mạch trong việc giảm thời gian hạ sốt, nhưng bằng chứng này chỉ được cung cấp bởi một nghiên cứu có nguy cơ sai lệch thấp. Cần có các RCT chất lượng cao cung cấp bằng chứng đáng tin cậy cho các phương pháp điều trị nhiễm trùng sảy thai bằng kháng sinh hiện đang được sử dụng.

Ba nghiên cứu bao gồm đã được thực hiện hơn 30 năm trước. Cũng cần phải bao gồm các tổ chức ở những nơi có nguồn lực hạn chế, chẳng hạn như Châu Phi cận Sahara, Châu Mỹ Latinh và Caribe và Nam Á, với gánh nặng sảy thai cao và những thách thức đối với hệ thống y tế.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Cefalotin, truy cập ngày 5 tháng 8 năm 2023.
2. Udoh, A., Effa, E. E., Oduwole, O., Okusanya, B. O., & Okafo, O. (2016). Antibiotics for treating septic abortion. The Cochrane database of systematic reviews, 7(7), CD011528. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011528.pub2
3. Pubchem, Cefalotin, truy cập ngày 5 tháng 8 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội