Danh pháp

Tên chung quốc tế

Carbocysteine

Tên khác

Carbocisteine

Tên danh pháp theo IUPAC

(2R)-2-amino-3-(carboxymethylsulfanyl)propanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc long đờm

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R05 – Thuốc chữa ho và cảm lạnh

R05C – Thuốc long đờm, không bao gồm dạng kết hợp với thuốc giảm ho

R05CB – Các thuốc làm loãng chất nhầy

R05CB03 – Carbocisteine

Mã UNII

740J2QX53R

Mã CAS

638-23-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C5H9NO4S

Phân tử lượng

179.20 g/mol

Cấu trúc phân tử

Carbocysteine là một thioether L-cysteine, có cấu trúc là L-cysteine trong đó hydro của nhóm thiol đã được thay thế bằng nhóm carboxymethyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 126Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 11

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 185-187°C

Điểm sôi: 417.3± 45.0°F

Độ tan trong nước: 1.6g/L

Hằng số phân ly pKa: 1.84

Chu kì bán hủy: 1,33 giờ

Dạng bào chế

Siro: Carbocistein 100mg/5ml, carbocistein 125mg/5ml, Carbocistein 200mg, carbocistein 250mg/5ml, 450 mg/5ml, 9 g/100mL

Viên nén: 375 mg, Carbocistein 500mg, Carbocisteine 750 mg

Viên nang: Carbocistein 250mg, Carbocistein 375 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Carbocysteine có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng, nhưng nên tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao.

Nguồn gốc

Carbocysteine là một loại thuốc được sử dụng để điều trị các bệnh về đường hô hấp, như ho, viêm phế quản hay viêm xoang. Carbocysteine có tác dụng làm loãng đờm, giúp dễ dàng khạc ra và giảm viêm nhiễm. Carbocysteine được phát hiện vào năm 1958 bởi một nhóm nghiên cứu Pháp, khi họ tìm kiếm một chất có thể làm giảm độ nhớt của đờm. Họ đã thử nghiệm với nhiều loại axit amin khác nhau và phát hiện ra rằng carbocysteine có hiệu quả cao nhất. Carbocysteine sau đó được phát triển thành một loại thuốc có thể uống hoặc xịt vào mũi. Carbocysteine được sử dụng rộng rãi trên thế giới và được coi là một loại thuốc an toàn và hiệu quả.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nhờ tác động của carbocistein làm giảm độ nhớt của đờm, những triệu chứng như ho, khó thở và mệt mỏi được giảm đáng kể. Hơn nữa, carbocisteine còn có khả năng ngăn ngừa nhiễm trùng phổi bằng cách giảm tích tụ chất nhầy trong đường hô hấp, điều này đặc biệt quan trọng trong việc ngăn ngừa các cấp độ cấp tính của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) do vi khuẩn và vi rút gây ra.

Ngoài ra, carbocistein còn có hoạt tính chống viêm đã được chứng minh trong các thử nghiệm. Đặc biệt, nó có tác dụng chống lại các gốc tự do và có khả năng ức chế các con đường truyền tín hiệu NF-κB và ERK1/2 MAPK, làm giảm tình trạng viêm do TNF-alpha gây ra trong phổi cũng như các con đường gây viêm khác. Một nghiên cứu trong ống nghiệm đã chỉ ra rằng L-carbocisteine có thể ức chế phân tử bám dính nội bào 1 (ICAM-1) và ngăn ngừa nhiễm trùng rhovirus 14, do đó giảm viêm đường thở.

Mặc khác, sự tăng tiết chất nhầy trong các tình trạng hô hấp nghiêm trọng như hen suyễn, xơ nang (CF) và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là một đặc điểm quan trọng. Carbocisteine hiệu quả trong việc khôi phục trạng thái cân bằng giữa các loại glycoprotein như fucomucins và sialomucins, có thể thông qua việc kích thích enzyme sialyltransferase trong nội bào, từ đó giảm độ nhớt của chất nhầy.

Nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng L-carbocisteine có thể ức chế tổn thương tế bào do hydro peroxide (H2O2) gây ra, bằng cách kích hoạt quá trình phosphoryl hóa protein kinase B (Akt), cho thấy khả năng của carbocistein trong việc chống oxy hóa và ngăn ngừa tự hủy của tế bào phổi.

Ứng dụng trong y học

Carbocysteine là một hợp chất có ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực y học, đặc biệt là trong điều trị các bệnh lý đường hô hấp và các vấn đề liên quan đến nội tiết. Carbocysteine là một dạng tổng hợp của amino acid cysteine, có khả năng làm giảm đờm và tạo điều kiện thuận lợi cho việc làm sạch đường hô hấp, từ đó giúp cải thiện tình trạng sức khỏe của bệnh nhân. Dưới đây là một số ứng dụng quan trọng của Carbocysteine trong y học:

Điều trị bệnh viêm phế quản: Carbocysteine thường được sử dụng để giảm triệu chứng của bệnh viêm phế quản mãn tính (COPD), một tình trạng đặc trưng bởi việc bắt đầu của đờm dày đặc và khó hấp thu. Carbocysteine giúp làm mỏng đờm, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho việc thoát khỏi đường hô hấp và giảm các triệu chứng như ho, khò khè, và khó thở.

Tăng cường sức kháng của đường hô hấp: Carbocysteine còn được biết đến với khả năng tăng cường sự phục hồi của niêm mạc đường hô hấp sau khi bị tổn thương do viêm nhiễm hoặc các tác nhân khác. Điều này có thể giúp tăng cường sức đề kháng của đường hô hấp, làm giảm nguy cơ mắc các bệnh lý nhiễm trùng hô hấp.

Điều trị bệnh lý đường tiết niệu: Carbocysteine cũng được sử dụng trong điều trị một số bệnh lý đường tiết niệu, như bệnh viêm bàng quang mãn tính và bệnh sỏi thận. Hợp chất này có khả năng làm mỏng và làm giảm độ kết dính của các sỏi tiết niệu, giúp dễ dàng loại bỏ chúng ra khỏi cơ thể.

Bảo vệ gan và thận: Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng Carbocysteine có thể có tác dụng bảo vệ gan và thận khỏi tác động của các tác nhân gây hại, như rượu và các loại thuốc có thể gây hại cho các cơ quan này. Tuy nhiên, cần thêm nghiên cứu để xác định rõ hơn về tác dụng này của Carbocysteine.

Dược động học

Hấp thu

Carbocisteine được hấp thu nhanh chóng thông qua đường tiêu hóa khi được dùng qua đường uống, và đạt đỉnh nồng độ trong huyết thanh chỉ trong vòng 1 đến 1,7 giờ.

Phân bố

Carbocisteine thâm nhập vào dịch tiết phổi và phế quản một cách hiệu quả. Hiện chưa có thông tin về việc carbocistein kết hợp với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Carbocisteine trải qua các quá trình chuyển hóa như acetyl hóa, khử carboxyl và sulfoxide hóa, dẫn đến hình thành các dẫn xuất carbocistein không có hoạt tính dược lý. Quá trình biến đổi này có thể biến đổi do sự đa dạng di truyền về khả năng sulfoxide hóa. Hai enzyme tế bào, cysteine dioxygenase và phenylalanine 4-hydroxylase, đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa carbocisteine. Sự biến đổi này có thể tạo ra sự khác biệt trong phản ứng lâm sàng giữa các bệnh nhân, dựa vào sự đa dạng di truyền ảnh hưởng đến các enzyme chuyển hóa carbocisteine.

Mặc dù sulfoxidation được coi là con đường chuyển hóa chính của carbocistein, nhưng đã có nghiên cứu cho thấy sự xuất hiện của một chất chuyển hóa nước tiểu mới, S-(carboxymethylthio)-L-cysteine (CMTC), trong một số trường hợp. Tuy nhiên, không có dấu vết của chất chuyển hóa cysteinyl sulfoxide trong nước tiểu của những bệnh nhân tham gia nghiên cứu này.

Thải trừ

Khoảng 30% đến 60% liều dùng qua đường uống được phát hiện dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Tuy nhiên, thông tin chi tiết về quá trình thanh thải của carbocistein hiện chưa được cung cấp. Thời gian bán hủy trong huyết thanh của carbocistein được ước tính là 1,33 giờ.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp sản xuất Carbocysteine trong công nghiệp dược phẩm là sử dụng phản ứng tổng hợp hữu cơ giữa axit chloroacetic và cysteamine. Phản ứng này xảy ra trong môi trường kiềm, tạo ra muối natri của Carbocysteine. Sau đó, muối natri được chuyển đổi thành Carbocysteine bằng cách thêm axit hydrochloric. Cuối cùng, Carbocysteine được tinh chế và đóng gói thành các dạng thuốc khác nhau, như viên nén, siro hay dung dịch uống.

Độc tính ở người

Quá liều carbocistein có thể gây ra khó chịu ở đường tiêu hóa, thường đi kèm với triệu chứng buồn nôn và nôn mửa.

Tính an toàn

Hiện tại không có dữ liệu về việc sử dụng carbocistein ở phụ nữ mang thai. Do đó, không có thông tin cụ thể nào về tính an toàn của việc sử dụng carbocistein trong thai kỳ. Tuy nhiên, chúng ta nên lưu ý rằng việc sử dụng carbocistein ở phụ nữ mang thai, đặc biệt là trong ba tháng đầu, không được khuyến khích.

Cũng không có dữ liệu nào về sự có mặt của carbocistein trong sữa mẹ, cách tiết qua sữa mẹ, hoặc tác động đối với trẻ sơ sinh đang được nuôi bằng sữa mẹ. Tương tự, không có thông tin cụ thể về tính an toàn của việc sử dụng carbocistein trong thời kỳ cho con bú. Do đó, việc sử dụng carbocistein ở phụ nữ đang cho con bú cũng không được khuyến khích.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs): Carbocysteine có thể tương tác với một số loại NSAIDs như aspirin, ibuprofen, hoặc naproxen, làm tăng nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa hoặc gây ra các vấn đề về dạ dày. Người dùng Carbocysteine nên tránh sử dụng NSAIDs mà không được sự hướng dẫn của bác sĩ.

Thuốc chống đông máu: Carbocysteine có thể tương tác với các thuốc chống đông máu như warfarin, heparin, hoặc các loại anticoagulant khác. Điều này có thể làm tăng nguy cơ chảy máu nên bệnh nhân cần thông báo cho bác sĩ về việc sử dụng các loại thuốc này để điều chỉnh liều lượng nếu cần.

Thuốc kháng sinh: Có một số thuốc kháng sinh, như tetracycline hoặc quinolon, có thể tương tác với Carbocisteine và làm giảm hiệu quả của cả hai. Người dùng Carbocysteine nên thảo luận với bác sĩ về việc sử dụng thuốc kháng sinh cùng lúc và tuân thủ hướng dẫn của họ.

Thuốc kháng histamin H2: Một số loại thuốc kháng histamin H2, như cimetidine hoặc ranitidine, có thể làm giảm sự hấp thụ của Carbocysteine từ đường tiêu hóa, làm giảm hiệu quả của nó. Người dùng cần thảo luận với bác sĩ về việc sử dụng các loại thuốc này cùng với Carbocysteine.

Lưu ý khi sử dụng Carbocysteine

Khuyến cáo thận trọng khi sử dụng carbocistein ở những người cao tuổi, những người có tiền sử về loét dạ dày tá tràng hoặc đang sử dụng đồng thời với các thuốc gây xuất huyết tiêu hóa. Trong trường hợp xuất huyết tiêu hóa xảy ra, bệnh nhân nên ngưng sử dụng thuốc ngay lập tức.

Nên lưu ý rằng siro không đường Carbocistein chứa cồn, do đó không nên sử dụng cho trẻ em dưới 18 tuổi. Cần đặc biệt chú ý đến phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú, cũng như những người thuộc các nhóm nguy cơ cao như bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc phù (động kinh).

Hãy thận trọng khi sử dụng carbocistein ở những người dễ bị loét dạ dày tá tràng, vì thuốc có khả năng phân giải chất nhầy và có thể gây hại cho niêm mạc dạ dày.

Không khuyến cáo việc sử dụng carbocistein kết hợp với thuốc ức chế ho hoặc chất làm khô dịch tiết.

Bán tổng hợp carbocistein từ L- cystein hydroclorid monohydrat

Nguyên lí phản ứng

Phản ứng S – alkyl hóa:

Đặc điểm thành phẩm

Carbocistein (acid 2R- 2- amino – 3 – carboxymethylsulfanylpropanoic, S – carboxymethyl – L – cystein, L – carbocistein, carbocystein, CMC) là bột tinh thể màu trắng hoặc gần trắng, thực tế không tan trong alcol; rất ít tan trong nước, tan trong các dung dịch acid loãng hoặc kiềm.

Nhiệt độ nóng chảy: 202 – 206 độ C; pH 2,8 – 3,0; [α]20D= -32,5 đến -35,5 với c= 10% trong dung dịch nước pH 6,3.

Nguyên liệu và thiết bị

Nguyên phụ liệu:

• L- cystein hydroclorid monohydrat: 10,0 g
• Acid monocloroacetic MCA: 6,0 g
• Natri hydroxyd NaOH: 10,0 g
• Acid hydrocloric HCl 35 – 37%: 25 mL
• Nước cất vừa đủ.

Dụng cụ, thiết bị:

• Bình cầu 3 cổ dung tích 250 mL
• Cốc có mỏ 250 mL
• Máy khuấy từ hoặc cơ
• Bộ dụng cụ lọc Buchner
• Bơm Nito
• Nhiệt kế
• Bình nhỏ giọt
• ống đong dung tích 150 mL
• Đĩa petri
• Tủ sấy

Sơ đồ quy trình tổng hợp

Mô tả quy trình:

• Chuẩn bị hỗn hợp gồm: 10,0 g L- cystein hydroclorid monohydrat, 6,0 g acid monocloracetic và 15,0 mL nước cất, cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 250 mL. Sục đều khí nito vào khối phản ứng, khuấy tan. Sau đó làm lạnh hỗn hợp phản ứng bằng nước đá, nhiệt độ hỗn hợp phản ứng khoảng 0-5 độ C.
• Nhỏ từ từ dung dịch NaOH 5M đến khi pH dung dịch đạt 9, luôn duy trì khuấy và sục nito trong suốt quá trình nhỏ giọt, nhiệt độ được kiểm soát luôn dưới 50 độ C.
• Bỏ sục khí nito, dừng làm lạnh, tiếp tục khuấy trong 30 phút. Dùng dung dịch HCl 4 M để điều chỉnh pH của khối phản ứng về 6, lọc loại cystin nếu có.
• Tiếp tục điều chỉnh pH của khối phản ứng (dịch lọc) về 2,5. Để kết tinh/ kết tủa qua đêm. Sau đó, lọc và rửa tủa 3 lần với nước cất để thu được sản phẩm là carbocistein thô.
• Phân tán carbocistein thô vào khoảng 20 mL nước cất, cho thêm NaOH 5M để hòa tan tủa hoàn toàn (pH ~ 9).
• Lọc lấy dịch trong, điều chỉnh pH của dịch lọc bằng dung dịch HCl 2M về pH 2,5. Carbocistein sẽ kết tủa (hoặc kết tủa và kết tinh đồng thời). để lắng, lọc, rửa tủa bằng nước cất đến khi âm tính với clorid. Sấy khô sản phẩm ở 70 độ C, cân và tính hiệu suất.
• Nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm đạt 200- 202 độ C.

Tính hiệu suất của quá trình bán tổng hợp:

• Số mol L- cystein hydroclorid monohydrat = 0,057 mol
• Số mol acid monocloroacetic = 0,063 mol
• Số mol carbocystein lý thuyết = 0,057 mol
• Khối lượng carbocystein lý thuyết = 0,057 * 179,19 = 10,21 g
• Hiệu suất H= mcân/10,21 *100%

Một số lưu ý trong quá trình bán tổng hợp carbocystein

Khi cho hỗn hợp gồm L- cystein hydroclorid monohydrat, acid monocloracetic và nước cất vào bình cầu 3 cổ dung tích 250 mL rồi tiến hành phản ứng, ngoài quá trình S- alkyl hóa tạo sản phẩm carbocistein, còn có thể xảy ra phản ứng OXH nhóm -SH với O2 không khí, tạo liên kết cầu disulfid S-S, dẫn tới việc lẫn tạp cystin.

Vai trò của NaOH 5M: nhóm -OH lấy hydro của -SH, tạo S-, tấn công vào -Cl.

Ở pH 2,5 ~ 2,8, tạp cystin tan tốt hơn, do vậy việc loại tạp cystin càng tốt hơn nữa.

Khi phân tán carbocistein thô vào nước cất và hòa tan tủa hoàn toàn (pH ~ 9) bằng NaOH 5M rồi lọc lấy dịch trong, giai đoạn này giúp loại các tạp không tan, ví dụ như kim loại nặng, do ClCH2COOH hay nhiễm kim loại nặng.

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp

Tỷ lệ mol acid monocloracetic (MCA) và L – cystein. HCl. H20

Tỷ lệ mol MCA: LCHM= 1,1 cho hiệu suất cao nhất, khi tăng tỷ lệ hiệu suất gần như không đổi.

Nhiệt độ phản ứng

Với tỷ lệ số mol MCA: L-CHM= 1,1, nhiệt độ hầu như không ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng trong khoảng 0-35°C (có thể thực hiện phản ứng ở nhiệt độ phòng), khi nhiệt độ tăng trên 45°C, hiệu suất phản ứng giảm mạnh.

Nồng độ NaOH

Có thể thay dung dịch NaOH 5M bằng dung dịch NaOH 7,5M để giảm thể tích khối phản ứng mà không ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng, khi tăng nồng độ NaOH lên cao hơn, hiệu suất phản ứng giảm.

An toàn lao động

• Natri hydroxyd gây ăn da.
• Acid monocloracetic kích ứng da, gây bỏng, mức độ mạnh hơn acid acetic.
• HCl đặc gây kích ứng niêm mạc, bỏng.

Một vài nghiên cứu của Carbocysteine trong Y học

Hồ sơ hiệu quả và an toàn của các chất tiêu nhầy/chống oxy hóa trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: phân tích so sánh giữa erdosteine, carbocysteine và N-acetylcystein

Bối cảnh: Cho đến nay không có nghiên cứu trực tiếp nào so sánh các tác nhân tiêu chất nhầy/chất chống oxy hóa khác nhau. Xem xét các bằng chứng không nhất quán từ các nghiên cứu quan trọng về các tác nhân tiêu chất nhầy/chất chống oxy hóa được thử nghiệm trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) và ấn phẩm gần đây về Nghiên cứu Giảm đợt cấp và triệu chứng bằng cách điều trị bằng Erdosteine đường uống trong COPD (RESTORE), chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu phân tích tổng hợp để so sánh hiệu quả và độ an toàn của erdosteine 600 mg/ngày, carbocysteine 1500mg/ngày và N-acetylcystein (NAC) 1200 mg/ngày trong COPD.

Phương pháp: Một phân tích tổng hợp theo cặp và mạng lưới đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của erdosteine, carbocysteine và NAC đối với đợt cấp của bệnh COPD (AECOPD), thời gian mắc AECOPD và thời gian nằm viện. Tần suất của các tác dụng phụ (AE) cũng đã được nghiên cứu.

Kết quả: Dữ liệu thu được từ 2753 bệnh nhân COPD được trích xuất từ 7 RCT được công bố từ năm 2004 đến năm 2017. Trong phân tích tổng hợp theo cặp, các chất tiêu nhầy/chất chống oxy hóa làm giảm đáng kể nguy cơ mắc AECOPD (RR 0,74, KTC 95%, 0,68-0,80). Phân tích tổng hợp mạng lưới đưa ra mức độ hiệu quả như sau: erdosteine>carbocysteine>NAC. Chỉ erdosteine làm giảm nguy cơ gặp phải ít nhất một AECOPD (P < 0,01) và nguy cơ nhập viện do AECOPD (P < 0,05). Erdosteine và NAC đều làm giảm đáng kể thời gian mắc AECOPD (P < 0,01). Các tác dụng phụ do erdosteine, carbocysteine và NAC gây ra ở mức độ nhẹ và nhìn chung được dung nạp tốt. Chất lượng bằng chứng của sự tổng hợp định lượng này ở mức vừa phải.

Kết luận: Tính hiệu quả/an toàn tổng thể của erdosteine vượt trội hơn so với cả carbocysteine và NAC. Cần có các nghiên cứu trực tiếp trong tương lai được thực hiện trên cùng một nhóm bệnh nhân COPD để xác nhận chắc chắn kết quả của phân tích tổng hợp này.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Carbocysteine, truy cập ngày 4 tháng 11 năm 2023.
2. Rogliani P, Matera MG, Page C, Puxeddu E, Cazzola M, Calzetta L. Efficacy and safety profile of mucolytic/antioxidant agents in chronic obstructive pulmonary disease: a comparative analysis across erdosteine, carbocysteine, and N-acetylcysteine. Respir Res. 2019 May 27;20(1):104. doi: 10.1186/s12931-019-1078-y. PMID: 31133026; PMCID: PMC6537173.
3. Pubchem, Carbocysteine, truy cập ngày 4 tháng 11 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội