Danh pháp

Tên chung quốc tế

Carbimazole

Tên danh pháp theo IUPAC

ethyl 3-methyl-2-sulfanylideneimidazole-1-carboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế tuyến giáp

Mã ATC

H – Chế phẩm nội tiết tố toàn thân ( ngoại trừ hormone giới tính và insulin)

H03 – Điều trị tuyến giáp

H03B – Chế phẩm kháng giáp

H03BB – Dẫn xuất imidazol chứa lưu huỳnh

H03BB01 – Carbimazol

Mã UNII

8KQ660G60G

Mã CAS

22232-54-8

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: C

US FDA loại: NA

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 7 H 10 N 2 O 2 S

Phân tử lượng

186,23 g/mol

Cấu trúc phân tử

Carbimazole là một thành viên của nhóm imidazole là methimazole , trong đó nitơ mang hydro được chuyển đổi thành dẫn xuất ethoxycarbonyl

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 64,9 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 12

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 123,5 °C

Độ hòa tan trong nước: 3.14e+00 g/L

LogP: 0.4

Khả năng liên kết protein: 85%

Thời gian bán hủy: 5.3 giờ

Cảm quan

Carbimazole thường xuất hiện dưới dạng bột tinh thể trắng hoặc màu vàng nhạt.

Carbimazole hòa tan trong nước ở mức hạn chế nhưng hòa tan tốt trong nhiều dung môi hữu cơ như ethanol, chloroform, acetonitrile và ether.

Dạng bào chế

Viên nén 5 mg, 10 mg và 20 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Carbimazole

Điều kiện bảo quản:

Carbimazole nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, từ 20°C đến 25°C (68°F đến 77°F).

Nên tránh lưu trữ Carbimazole ở nơi có độ ẩm cao hoặc trong môi trường ẩm ướt, vì nó có thể làm giảm độ ổn định của thuốc.

Độ ổn định:

Carbimazole là một hợp chất hữu cơ và có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như nhiệt độ, ánh sáng và độ ẩm.

Thuốc có thể không ổn định nhanh chóng ở nhiệt độ cao hoặc khi tiếp xúc với ánh sáng mạnh.

Để đảm bảo độ ổn định và hiệu quả của Carbimazole, nên sử dụng thuốc trước khi hết hạn sử dụng in trên bao bì.

Nguồn gốc

Carbimazole với dạng hoạt động là methimazole, được phát triển như một thuốc điều trị bệnh cường giáp hay Basedow.

1953: Methimazole – một hợp chất thuộc nhóm thioamide – được tổng hợp lần đầu tiên bởi các nhà nghiên cứu tại tập đoàn nghiên cứu Glaxo Laboratories ở Vương quốc Anh.

Methimazole nhanh chóng được phát hiện là có khả năng làm giảm hoạt động tuyến giáp thông qua ức chế tổng hợp các hormone giáp.

1957: Tại Nhật Bản, các nhà nghiên cứu tại Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. đã phát triển Carbimazole từ Methimazole.

Carbimazole là một dẫn xuất của Methimazole với khả năng chuyển đổi thành Methimazole trong cơ thể.

1960: Carbimazole được giới thiệu vào thị trường và sử dụng để điều trị bệnh Basedow, bệnh lý do tuyến giáp sản xuất quá nhiều hormone giáp. Thuốc được sử dụng để giảm hoạt động tuyến giáp và làm giảm các triệu chứng không mong muốn của bệnh như nhịp tim nhanh, run tay và giảm cân.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Carbimazole là một loại thuốc kháng giáp dẫn xuất thioimidazol. Carbimazole hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình tạo ra và giải phóng hormone thyroxine từ tuyến giáp, từ đó điều trị tình trạng nhiễm độc giáp và các triệu chứng liên quan.

Thuốc này thường được sử dụng trong điều trị bệnh cường giáp (Basedow) bằng cách giảm hoạt động tuyến giáp và làm giảm hàm lượng hormone thyroxine trong máu. Carbimazole cũng có thể được dùng trước khi phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp.

Carbimazole không được dùng chính để điều trị các nguyên nhân gây bệnh cường giáp và Carbimazole cũng không được sử dụng điều trị bệnh cường giáp.

Dùng Carbimazole ở liều quá cao và trong thời gian dài có thể gây giảm chức năng tuyến giáp. Điều này dẫn đến tăng tiết hormon kích thích tuyến giáp (TSH), gây ra tăng kích thước tuyến giáp. Để tránh hiện tượng này, sau khi chức năng tuyến giáp đã ổn định, cần dùng liều thấp hơn hoặc kết hợp với hormon giáp tổng hợp như levothyroxine để duy trì cân bằng hormon trong cơ thể và tránh tăng tiết TSH.

Carbimazole không ức chế sự khử iod của thyroxine ở ngoại vi thành triiodothyronine, nhưng các thuốc kháng giáp khác như propylthiouracil có tác dụng này. Do đó,propylthiouracil thường được ưa dùng hơn trong điều trị cơn nhiễm độc giáp.

Cơ chế hoạt động

Carbimazole là một loại thuốc kháng giáp thuộc nhóm thioimidazole (imidazol chứa lưu huỳnh). Trong cơ thể, carbimazol nhanh chóng và hoàn toàn được chuyển hóa thành thiamazol (thường là methimazole) . Do đó, cơ chế tác động của carbimazol cũng tương tự như methimazole. Sau khi chuyển hóa thành dạng hoạt động methimazole, carbimazol ngăn chặn enzyme peroxidase của tuyến giáp kết hợp và iot hóa dư lượng tyrosine trên thyroglobulin (kết hợp với iod), do đó làm giảm sản xuất hormone tuyến giáp T3 và T4.

Carbimazole cũng ức chế quá trình kết hợp hai gốc iodotyrosyl thành iodothyronin. Tuy nhiên, carbimazol không thể hiện khả năng ức chế tác dụng của các hormone giáp được hình thành trong hệ tuần hoàn hay tuyến giáp.

Carbimazole cũng không ảnh hưởng đến việc giải phóng hormone giáp từ tuyến giáp hay hiệu quả của hormone giáp được dùng từ bên ngoài.

Vì vậy, carbimazol không có tác dụng trong việc điều trị nhiễm độc do dùng quá liều hormone giáp. Thay vào đó, nó được sử dụng để giảm hoạt động tuyến giáp và điều trị các triệu chứng liên quan đến cường giáp.

Ứng dụng trong y học của Carbimazole

Điều trị bệnh cường giáp (Basedow)

Carbimazole là một loại thuốc kháng giáp được sử dụng để điều trị bệnh cường giáp, còn được gọi là bệnh Graves-Basedow. Bệnh cường giáp là một tình trạng tuyến giáp sản xuất quá nhiều hormone giáp, dẫn đến các triệu chứng như nhịp tim nhanh, run tay, mất cân đối nhiệt và giảm cân. Carbimazole giúp giảm hoạt động tuyến giáp và làm giảm hàm lượng hormone giáp trong máu.

Trong điều trị nội khoa cho bệnh cường giáp, thường cần chỉnh liều carbimazole cho đến khi tình trạng của bệnh nhân trở nên bình thường hoặc duy trì liều cao carbimazole để ức chế sản xuất tuyến giáp nội sinh, sau đó thay thế hormone tuyến giáp bằng levothyroxine. Điều trị thường được thực hiện trong 18–24 tháng.

Carbimazole giúp khởi phát tác dụng kháng giáp nhanh chóng nhưng khởi phát tác dụng lâm sàng đối với nồng độ hormone tuyến giáp trong máu chậm hơn nhiều. Điều này là do dự trữ lớn T 3 và T 4 được hình thành trước trong tuyến giáp và liên kết với globulin liên kết tuyến giáp (gắn 99%) phải được sử dụng hết trước khi bất kỳ tác dụng lâm sàng có lợi nào xảy ra.

Phẫu thuật tuyến giáp

Carbimazole cũng được sử dụng trước khi phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp. Thuốc được dùng để kiểm soát các triệu chứng cường giáp trước khi bệnh nhân tiến hành phẫu thuật, giúp giảm nguy cơ biến chứng sau phẫu thuật.

Điều trị trước khi điều trị bằng iod phóng xạ

Carbimazole cũng được sử dụng trước khi điều trị bằng iod phóng xạ để giảm hoạt động tuyến giáp và chuẩn bị cho việc điều trị bằng iod phóng xạ. Điều này giúp đạt hiệu quả tốt hơn khi sử dụng iod phóng xạ để điều trị các rối loạn liên quan đến tuyến giáp.

Dược động học

Hấp thu

Carbimazole được hấp thu nhanh sau khi uống, Carbimazole chuyển hóa nhanh và hoàn toàn thành methimazole trong cơ thể.

Trong huyết tương, thường chỉ có methimazole được xác định, không thấy carbimazol.

Dược động học của carbimazole chỉ khác methimazole ở giai đoạn chuyển đổi từ carbimazole thành methimazole, và Cmax trong huyết tương đạt được sau 1 – 2 giờ sau khi uống.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình của Carbimazole khoảng 40L.

Carbimazole tập trung nhiều vào tuyến giáp và có thể xuất hiện trong sữa mẹ. Carbimazole không có khả năng liên kết mạnh với các protein trong huyết tương.

Sau khi vào cơ thể, methimazole (chất chuyển hóa có hoạt tính của carbimazole) có thể qua được hàng rào nhau thai và tiết vào sữa mẹ với nồng độ tương đương nồng độ trong huyết tương của cơ thể người mẹ.

Chuyển hóa

Carbimazole chuyển hóa qua gan là chủ yếu và có thời gian bán thải khoảng 3 – 6 giờ.

Thời gian bán thải Carbimazole có thể kéo dài khi bị suy gan hoặc suy thận.

Đào thải

Thuốc Carbimazole được tiết ra qua nước tiểu. Khoảng 80% liều dùng Carbimazole hầu như được thải trừ hoàn toàn dưới dạng các chất chuyển hóa, khoảng 7% ở dạng methimazole, và không có dạng carbimazole nguyên bản được tìm thấy trong quá trình thải trừ.

Phương pháp sản xuất

Tổng hợp thioimidazole

Quá trình sản xuất Carbimazole bắt đầu bằng việc tổng hợp thioimidazole từ các hợp chất khác chứa lưu huỳnh. Một trong những cách phổ biến để tổng hợp thioimidazole là kết hợp các hợp chất nitro và các hợp chất amin chứa lưu huỳnh trong môi trường kiềm để tạo ra thioimidazole.

Chuyển hóa thành Carbimazole

Sau khi có được thioimidazole, quá trình tiếp theo là chuyển đổi nó thành Carbimazole. Điều này thường được thực hiện bằng cách thay thế một phần nhóm thiol của thioimidazole bằng một nhóm carbamoyl, tạo ra Carbimazole.

Tinh chế và điều chế

Sau quá trình chuyển hóa, Carbimazole cần được tinh chế và điều chế để có thể đạt được độ tinh khiết và chất lượng phù hợp cho việc sử dụng trong y học. Quy trình tinh chế và điều chế này thường bao gồm các bước như kết tinh, lọc, kết tủa hoặc các phản ứng hóa học khác để loại bỏ các tạp chất và sản phẩm phụ không mong muốn.

Kiểm tra chất lượng

Trước khi được đưa vào sử dụng trong y học, Carbimazole phải trải qua các kiểm tra chất lượng nghiêm ngặt để đảm bảo rằng nó đáp ứng các tiêu chuẩn và quy định an toàn và hiệu quả.

Độc tính của Carbimazole

Độc tính quá liều của Carbimazole vẫn chưa được công bố đầy đủ.

Một số báo cáo về tác dụng phụ của Carbimazole

Thường gặp

Ngứa, dị ứng, nôn, ban da, giảm bạch cầu nhẹ và vừa, rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, sốt nhẹ

Ít gặp

Ớn lạnh, suy tủy, mất bạch cầu hạt với sốt nặng, đau miệng, ho, nhiễm khuẩn họng, giọng khàn, viêm khớp, giảm prothrombin huyết tương, đau khớp, rụng tóc, đau cơ, lupus ban đỏ.

Hiếm gặp

Sốt nhẹ, nhức đầu, ù tai, vàng da ứ mật, mất vị giác, thính lực giảm, viêm gan, viêm cầu thận dùng liều kéo dài và liều cao có thể gây tăng thể tích bướu giáp, giảm năng giáp.

Tương tác của Carbimazole với thuốc khác

Dùng chung Carbimazole với aminophylline, glycosid trợ tim, theophylline, oxtriphylline,thuốc chẹn beta: Sự chuyển hóa các thuốc này tăng lên khi cơ thể bị cường giáp. Do đó, sẽ làm đối kháng tác dụng của Carbimazole.

Dùng Carbimazole với các thuốc có chứa iod amiodarone, iod, iodoglycerol, kali iodide: Các thuốc này làm giảm đáp ứng của cơ thể với Carbimazole, do đó, có thể cần dùng tăng liều Carbimazole.

Dùng Carbimazole chung với các thuốc chống đông dẫn chất của indandione hay coumarin: làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông đường uống khi Carbimazole có thể làm giảm prothrombin huyết .

Iod phóng xạ 131I: Carbimazole có thể làm giảm hấp thu 131I vào tuyến giáp. Khả năng hấp thu đồng vị 131I tăng trở lại khi ngừng sử dụng đột ngột Carbimazole trong vòng 5 ngày.

Dùng đồng thời Carbimazole và prednisolone có thể độ thanh thải của prednisolone sẽ bị tăng lên

Dùng chung Carbimazole với thuốc erythromycin có thể dẫn đến sự ức chế chuyển hóa của erythromycin. Do đó, độ thanh thải của erythromycin bị giảm đi.

Lưu ý khi dùng Carbimazole

Lưu ý và thận trọng chung

Cần được sử dụng theo chỉ định và cần được theo dõi kỹ lưỡng bởi bác sĩ trong suốt quá trình điều trị với Carbimazole.

Cần theo dõi chức năng gan và số lượng bạch cầu trước khi bắt đầu điều trị bằng Carbimazole trong 6 tháng đầu điều trị. Điều này giúp phát hiện sớm các vấn đề như suy tủy và giảm bạch cầu, đặc biệt là ở người cao tuổi hoặc dùng liều từ 40 mg mỗi ngày trở lên.

Cần để ý về thời gian prothrombin trước và trong quá trình điều trị với Carbimazole, nhất là trước khi phẫu thuật hay có tình trạng xuất huyết.

Cẩn thận với việc sử dụng liều cao của thuốc kháng giáp Carbimazole, vì có thể gây ra giảm năng giáp và bướu giáp.

Cần thận trọng khi thay đổi thuốc, bởi vì có khả năng xảy ra mẫn cảm chéo giữa các thuốc kháng giáp.

Lưu ý cho người đang mang thai

Carbimazole sau khi được chuyển hóa có thể qua qua được hàng rào nhau thai, nguy cơ gây hại cho thai nhi ( giảm năng giáp, bướu cổ, một số dị tật bẩm sinh). Tuy nhiên, nguy cơ không quá cao, đặc biệt khi dùng liều thấp.

Một số dị tật bẩm sinh đã được báo cáo bao gồm: chứng ngừng phát triển da bẩm sinh, chứng hẹp cửa mũi sau, dị tật hộp sọ, thận, tim mạch, dị dạng đường tiêu hóa, rốn hay có thể sa tá tràng.

Hormon tuyến giáp có khả năng qua được hàng rào nhau thai là rất ít, do đó khả năng bảo vệ cho thai nhi là rất thấp.Vì vậy, không nên dùng các thuốc bổ sung hormone tuyến giáp trong múc mang thai, vì thuốc có thể che đi các dấu hiệu của bệnh cường giáp. Từ đó làm sau lệch khả năng chuẩn đoán và dùng sai liều Carbimazole một cách vô ích, gây thêm tác hại cho mẹ và thai nhi.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Carbimazole sau khi được chuyển hóa thì có khả năng tiết vào sữa mẹ, và có nguy cơ gây tai biến cho trẻ do nồng độ của chất chuyển hóa trong huyết thanh và sữa mẹ gần bằng nhau.

Khi mẹ cần sử dụng thuốc, nên dùng liều thấp nhất có tác dụng và sau khi uống thuốc cần đợi ít nhất 4 giờ trước khi cho con bú.

Tuy nhiên, để đảm bảo an toàn, nếu mẹ dùng thuốc thì không nên cho con bú.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Với các tác dụng phụ liên quan đến việc nhức đầu, chóng mặt hay buồn nôn, … có thể làm ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Cần cẩn trọng khi dùng Carbimazole cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Carbimazole trong Y học

Bệnh nứt dạ dày liên quan đến carbimazole

Mục tiêu: Báo cáo một trường hợp nứt thành bụng ở trẻ sơ sinh thứ phát do tiếp xúc với carbimazole trong tử cung.

Tóm tắt trường hợp: Một phụ nữ da trắng 25 tuổi được điều trị bệnh Graves bằng carbimazole trong suốt thai kỳ. Một bé trai được sinh non bằng phương pháp sinh thường, mắc bệnh nứt thành bụng mà không có hội chứng dị tật kèm theo. Cái chết xảy ra vào giờ thứ 25 của cuộc đời sau khi phẫu thuật sửa chữa.

Thảo luận: Carbimazole được chuyển hóa hoàn toàn thành methimazole sau khi hấp thụ. Lượng carbimazole hoặc methimazole trong khi mang thai có liên quan đến việc tăng tỷ lệ mắc chứng bất sản da đầu. Dị tật thành bụng thứ phát do tiếp xúc với carbimazole hoặc methimazole trong tử cung dường như hiếm khi xảy ra. Tuy nhiên, các trường hợp dị tật thành bụng khác đã được báo cáo ở 4 trẻ sơ sinh, 2 trong số đó có liên quan đến bất sản da đầu. Một đánh giá quan hệ nhân quả khách quan cho thấy rằng có thể có mối quan hệ giữa nứt thành bụng và việc tiếp xúc với carbimazole trong tử cung.

Kết luận: Điều quan trọng là phải nhấn mạnh nguy cơ dị tật thành bụng có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh đối với phụ nữ mang thai dùng carbimazole hoặc methimazole.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank,Carbimazole, truy cập ngày 04/08/2023.
2. Pubchem,Carbimazole, truy cập ngày 04/08/2023.
3. Guignon, A. M., Mallaret, M. P., & Jouk, P. S. (2003).Carbimazole-related gastroschisis. Annals of Pharmacotherapy, 37(6), 829-831.