Danh pháp

Tên chung quốc tế

Calcifediol

Tên khác

Calcidiol

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(2R)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol

Nhóm thuốc

Thuốc tương tự vitamin D

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A11 – Vitamin

A11C – Vitamin A và D, các dạng kết hợp với Vitamin A và D

A11CC – Vitamin D và các chất tương tự

A11CC06 – Calcifediol

Mã UNII

T0WXW8F54E

Mã CAS

19356-17-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H44O2

Phân tử lượng

400.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Calcifediol là một hydroxycalciol, có cấu trúc là calciol trong đó hydro ở vị trí 25 đã được thay thế bằng một nhóm hydroxy.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 40.5Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 529.2±33.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0022 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -0.98

Chu kì bán hủy: 16 ngày

Dạng bào chế

Viên nang 20 microgam, 50 microgam.

Dung dịch uống: Lọ 10 ml dung dịch trong propylenglycol (1 ml = 30 giọt; 1 giọt = 5 microgam calcifediol).

Dung dịch uống: 15 mg/100 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Calcifediol phải được bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ dưới 40 ºC, tốt nhất là ở nhiệt độ 15 – 30 ºC.

Nang calcifediol có hạn sử dụng 24 tháng nếu giữ ở nhiệt độ 15 – 30 ºC.

Nguồn gốc

Calcifediol, còn gọi là 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), là một dạng hòa tan trong máu của vitamin D. Calcifediol chủ yếu được sản xuất trong gan bằng cách hydroxyl hóa cholecalciferol (vitamin D3) thông qua enzym 25-hydroxylase.

Vitamin D3 có thể thu được từ nguồn tự nhiên như tiếp xúc với ánh sáng mặt trời hoặc qua chế độ ăn, và sau đó được chuyển hóa thành calcifediol trong gan. Calcifediol sau đó được chuyển hóa thêm trong thận để tạo ra dạng hoạt động của vitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol).

Dược lý và cơ chế hoạt động

Calcifediol là một biến thể tổng hợp của vitamin D3 và có tính tan trong mỡ. Khi cholecalciferol (vitamin D3) được hấp thụ vào cơ thể, nó sẽ được chuyển hóa trong gan, trải qua hai bước quan trọng trước khi phát huy tác dụng sinh lý.

Bước đầu tiên xảy ra khi cholecalciferol chịu sự hydroxyl hóa tại vị trí carbon 25 trong microsom của gan, hình thành calcifediol (25-hydroxy-cholecalciferol: 25-OHD). Từ đó, calcifediol tiếp tục di chuyển đến thận, nơi nó được chuyển hóa một lần nữa thành 1-alpha, 25-dihydroxy-cholecalciferol (calcitriol – dạng hoạt tính của vitamin D) với hoạt tính sinh học cao hơn, dưới tác động của enzym 25-hydroxy-cholecalciferol-1hydroxylase.

Calcitriol sau cùng sẽ đến các mô đích như ruột, xương và tuyến cận giáp thông qua các protein chuyên dụng trong huyết tương.

Dù là chất chuyển hóa trung gian, calcifediol không chỉ có tác dụng mà còn được chuyển thành calcitriol với hoạt tính sinh lý mạnh hơn. Khi bổ sung calcifediol, cơ thể được “nạp” ngay lập tức một lượng này, tránh quá trình chuyển hóa ở gan.

Được xem xét như một biến thể của vitamin D, calcifediol có vai trò quan trọng trong việc vận chuyển canxi từ ruột và trong quá trình chuyển hóa xương. Nó chủ yếu hỗ trợ ruột trong việc hấp thụ canxi và phosphat, cũng như xương trong việc khoáng hóa.

Mặc dù calcifediol có hoạt tính mạnh gấp 2-5 lần so với cholecalciferol hoạt hóa – dùng để điều trị bệnh còi xương, và tăng hấp thụ cũng như phóng thích canxi từ xương, nhưng phải cần một liều lượng lớn calcifediol để có ảnh hưởng đáng kể đến các chức năng ở mức nồng độ sinh lý.

Ứng dụng trong y học

Calcifediol giữ vai trò quan trọng trong y học như một điểm đo lường tình trạng vitamin D của cơ thể. Trong vài thập kỷ qua, những phát hiện về ứng dụng y học của calcifediol đã mở ra nhiều triển vọng mới trong việc điều trị và phòng ngừa bệnh lý.

Calcifediol là một sản phẩm trung gian trong quá trình chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể. Vì nó có tuần hoàn dài hơn và ổn định hơn so với vitamin D và calcitriol (dạng có hoạt tính cao nhất của vitamin D), nó thường được sử dụng như một chỉ số để đo lường trạng thái vitamin D trong cơ thể. Khi một bệnh nhân có nghi ngờ thiếu hụt vitamin D, việc xác định nồng độ calcifediol trong máu sẽ giúp bác sĩ đưa ra phán đoán chính xác.

Những người bị thiếu hụt vitamin D có thể được điều trị bằng cách bổ sung chất này. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, việc sử dụng calcifediol thay vì vitamin D3 trở nên hiệu quả hơn, đặc biệt là với những bệnh nhân có vấn đề về chuyển hóa ở gan. Bởi calcifediol đã là sản phẩm của quá trình chuyển hóa sơ cấp tại gan, nó có thể được sử dụng để “bỏ qua” bước chuyển hóa này, cung cấp một lượng vitamin D hoạt động nhanh chóng cho cơ thể.

Thiếu hụt vitamin D có thể dẫn đến các bệnh lý xương như loãng xương, rối loạn khoáng hóa xương và bệnh còi xương ở trẻ em. Calcifediol có thể được sử dụng như một phần của phác đồ điều trị để giúp khắc phục thiếu hụt và tăng cường quá trình khoáng hóa xương.

Mặc dù chủ yếu được biết đến với vai trò liên quan đến xương, vitamin D cũng tham gia vào nhiều quá trình sinh lý khác trong cơ thể. Các nghiên cứu đã liên kết thiếu hụt vitamin D với một loạt các bệnh lý khác như bệnh tim mạch, một số loại ung thư, và các bệnh về hệ miễn dịch. Trong một số trường hợp, calcifediol có thể được sử dụng như một phương pháp để cải thiện lượng vitamin D trong cơ thể, nhằm giảm nguy cơ hoặc hỗ trợ trong việc điều trị những bệnh lý này.

Một số bệnh lý hoặc các tình trạng khiến gan không thể chuyển hóa vitamin D3 thành calcifediol hiệu quả có thể được hỗ trợ bằng cách trực tiếp bổ sung calcifediol.

Tóm lại, calcifediol không chỉ đóng vai trò như một chỉ số đo lường trạng thái vitamin D trong cơ thể mà còn được sử dụng trực tiếp trong nhiều tình huống điều trị y học. Nhưng như với mọi phương pháp điều trị, việc sử dụng calcifediol cần phải dựa trên bằng chứng khoa học và được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Khi được dùng qua đường miệng, Calcifediol nhanh chóng được cơ thể hấp thu từ hệ thống tiêu hóa. Để hấp thu vitamin D một cách hiệu quả từ ruột, sự hiện diện của mật là điều cần thiết. Những người có khả năng hấp thu chất béo không tốt có thể gặp khó khăn trong việc hấp thu. Sau khi dùng thuốc, nồng độ cao nhất của nó trong máu sẽ đạt được trong khoảng từ 4 đến 8 giờ.

Trong sữa, chỉ có một lượng nhỏ Calcifediol; do đó, trẻ em đang được cho bú và thiếu tiếp xúc với ánh sáng mặt trời nên được bổ sung thêm vitamin D.

Chuyển hóa và thải trừ

Trong cơ thể, Calcifediol di chuyển liên kết với alpha-globulin đặc trưng và có một thời gian bán rã khoảng từ 10 đến 22 ngày, trung bình là 16 ngày. Về việc loại trừ, phần lớn Calcifediol được đào thải thông qua mật và phân, trong khi chỉ có một lượng nhỏ được loại ra qua nước tiểu.

Độc tính ở người

Hầu hết các tác dụng phụ (ADR) có liên quan đến việc sử dụng vitamin D ở liều lượng cao. Hiện tại, chúng ta chưa xác định được mức độ thường xuyên mà ADR xuất hiện. Một số ADR có thể gặp là trong hệ tim mạch, có thể là loạn nhịp tim hoặc tăng huyết áp.

Khi calci trong máu tăng cao, người bệnh có thể trải qua các triệu chứng như nôn mửa, mất cảm giác ngon miệng, đau đầu, táo bón, tiểu tiện thường xuyên, đổ mồ hôi đột ngột, cảm giác khát liên tục, buồn ngủ, hoa mắt, ngứa ngáy, cảm thấy mệt mỏi và giảm cân. Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có nguy cơ cao hơn về việc gặp phải những tác dụng phụ này.

Tính an toàn

Khi sử dụng calcifediol cho phụ nữ mang thai, cần phải cẩn trọng vì vitamin D có thể gây hại cho thai nhi. Mức tăng calci trong máu khi mang thai có thể dẫn đến dị tật ở thai nhi và ảnh hưởng đến chức năng của tuyến cận giáp ở trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, việc để một phụ nữ mang thai có tình trạng suy tuyến cận giáp mà không được điều trị lại được xem xét là có rủi ro cao hơn so với việc tăng calci huyết từ việc sử dụng vitamin D.

Về việc sử dụng calcifediol cho những người phụ nữ đang cho con bú, tính an toàn của nó chưa được chứng minh. Thuốc này có thể chuyển vào sữa mẹ, và trẻ đang bú có thể tiếp xúc với nồng độ thuốc mà người mẹ dùng.

Tương tác với thuốc khác

Orlistat có thể ảnh hưởng đến việc hấp thu vitamin D nếu được uống cùng lúc hoặc không cách xa ít nhất 2 giờ.

Vitamin D có thể cần được tăng liều khi dùng cùng với các thuốc chống động kinh như carbamazepin, phenobarbital, phenytoin và primidon. Việc dùng phenytoin hoặc các thuốc khác chống co giật như phenobarbital trong thời gian dài có thể tác động lên enzym cytochrom, làm giảm hiệu quả của cholecalciferol (vitamin D3) và gây rối loạn trong quá trình chuyển hóa của vitamin D và canxi, có khả năng dẫn đến tình trạng loãng xương.

Nên tránh kết hợp calcifediol với thuốc kháng acid chứa magnesi do nguy cơ tăng magnesi trong máu.

Một số thuốc có thể giảm lượng canxi trong máu, bao gồm glucocorticoid, thuốc chống động kinh, cisplatin và bisphosphonat. Thuốc corticosteroid cũng có thể làm giảm hiệu suất của vitamin D.

Khi sử dụng vitamin D cùng với các thuốc như thiazid, lithi, tamoxifen, phosphat hoặc canxi, nguy cơ tăng calci huyết có thể cao và nên theo dõi định kỳ.

Việc kết hợp các thuốc kháng acid chứa nhôm với vitamin D trong thời gian dài có thể tăng nồng độ nhôm trong máu, gây nguy cơ tác động xấu tới xương, đặc biệt trong trường hợp bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính.

Cả rifampicin và isoniazid cũng có thể giảm hiệu quả của vitamin D khi dùng cùng lúc.

Lưu ý khi sử dụng Calcifediol

Chống chỉ định vitamin D: Người mắc bệnh mà có mẫn cảm với vitamin D hoặc bất kỳ thành phần nào trong công thức không nên sử dụng. Điều này cũng áp dụng cho những người có nồng độ calci huyết cao, biểu hiện ngộ độc vitamin D, hoặc loạn dưỡng xương liên quan tới thận kèm theo tăng nồng độ phosphat huyết.

Trong quá trình điều trị, phải kiểm tra calci niệu và calci huyết định kỳ: sau 1-3 tháng từ lúc bắt đầu và tiếp tục mỗi 3 tháng một lần nếu điều trị kéo dài. Trường hợp calci huyết vượt quá 105 mg (2,62 mmol/lít), điều trị cần tạm dừng trong khoảng 3 tuần. Trong trường hợp calci niệu cao (> 4 mg/kg/ngày hoặc 0,1 mmol/kg/ngày), bệnh nhân nên bổ sung nhiều nước có ít khoáng và tạm thời dừng việc sử dụng vitamin D.

Cần phải kiểm soát chặt chẽ calci huyết thanh ít nhất hàng tuần khi điều chỉnh liều lượng. Nếu tình trạng tăng calci huyết xảy ra, việc dùng thuốc phải ngừng. Đặc biệt, những người đang dùng glycosid tim cần phải rất cẩn trọng khi sử dụng thuốc tương tự như vitamin D vì có nguy cơ mắc các vấn đề về tim. Những người này cần kiểm tra calci huyết ít nhất hai lần mỗi tuần.

Không nên dùng cùng lúc nhiều loại thuốc giống như vitamin D.

Trước khi bắt đầu điều trị, nên kiểm tra nồng độ phosphat trong máu để giảm nguy cơ vôi hóa.

Đối với trẻ em, những người mắc bệnh thận hoặc tim, sự cẩn trọng là rất cần thiết vì nguy cơ ảnh hưởng tới các cơ quan này khi tăng calci huyết.

Trẻ sơ sinh đang được nuôi bằng sữa mẹ và đồng thời được điều trị bằng vitamin D cần được theo dõi chặt chẽ về tình trạng calci huyết và các dấu hiệu tiêu biểu của việc quá liều vitamin D.

Một vài nghiên cứu của Calcifediol trong Y học

Calcifediol và paricalcitol giải phóng kéo dài trong điều trị cường cận giáp thứ phát

Giới thiệu: Cường cận giáp thứ phát (SHPT) là một biến chứng thường gặp và chủ yếu của bệnh thận mãn tính (CKD) ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo và ở bệnh nhân CKD giai đoạn G3 đến G5. SHPT trong CKD là do rối loạn các thông số chuyển hóa.

Paricalcitol (PCT), các chất tương tự vitamin D hoạt tính khác (doxercalciferol và alfacalcidol), và vitamin D hoạt tính (calcitriol) thường được sử dụng để điều trị SHPT ở bệnh nhân CKD không chạy thận nhân tạo (ND-CKD) trong vài năm.

Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng các liệu pháp này làm tăng bất lợi nồng độ canxi, phốt phát và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23) trong huyết thanh. Calcifediol giải phóng kéo dài (ERC) đã được phát triển như một phương pháp điều trị thay thế cho SHPT trong ND-CKD.

Phân tích tổng hợp hiện tại so sánh tác dụng của ERC với PCT trong việc kiểm soát nồng độ PTH và canxi.

Phương pháp: Một đánh giá tài liệu có hệ thống đã được tiến hành, theo các hướng dẫn Mục Báo cáo Ưu tiên cho Đánh giá Hệ thống và Phân tích Tổng hợp (PRISMA) để xác định các nghiên cứu để đưa vào Phân tích Tổng hợp Mạng (NMA).

Kết quả: 18 ấn phẩm đủ điều kiện để đưa vào phân tích tổng hợp mạng và 9 bài báo đã được đưa vào NMA cuối cùng. Mức giảm PTH ước tính từ PCT (-59,5 pg/ml) lớn hơn mức giảm PTH từ ERC (-45,3 pg/ml), nhưng sự khác biệt về hiệu quả điều trị không cho thấy ý nghĩa thống kê.

Điều trị bằng PCT làm tăng đáng kể về mặt thống kê lượng canxi so với giả dược (tăng: 0,31 mg/dl), trong khi lượng canxi tăng nhẹ từ điều trị bằng ERC (tăng: 0,10 mg/dl) không đạt được ý nghĩa thống kê.

Kết luận: Bằng chứng cho thấy rằng cả PCT và ERC đều có hiệu quả trong việc giảm nồng độ PTH, trong khi nồng độ canxi có xu hướng tăng lên khi điều trị bằng PCT. Do đó, ERC có thể là một phương pháp điều trị thay thế hiệu quả tương đương nhưng dễ chịu hơn so với PCT.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Calcifediol, truy cập ngày 3 tháng 8 năm 2023.
2. Franchi, M., Galassi, A., & Corrao, G. (2023). [Extended release calcifediol and paricalcitol in the treatment of secondary hyperparathyroidism: a network meta-analysis of indirect comparison], 40(1), 2023-vol1.
3. Pubchem, Calcifediol, truy cập ngày 3 tháng 8 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Vitamin D3 Dược Điển Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội