Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cabergoline.

Tên danh pháp theo IUPAC

(6aR,9R,10aR)-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(ethylcarbamoyl)-7-prop-2-enyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide.

Nhóm thuốc

Thuốc thuộc nhóm thuốc chủ vận dopamine, chất ức chế prolactin.

Mã ATC

G02CB03

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các hormone sinh dục.

G02 – Các thuốc phụ khoa khác.

G02C – Thuốc phụ khoa khác.

G02CB – Thuốc ức chế prolactine.

G02CB03 – Cabergoline.

Phân loại nguy cơ đối với phụ nữ có thai

Nhóm B.

Mã UNII

LL60K9J05T.

Mã CAS

81409-90-7.

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C26H37N5O2.

Phân tử lượng

451,6043 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Cabergoline có cấu trúc phần tử là 6-Allyl-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-[(ethylamino)carbonyl]-ergoline-8β-carboxamide.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2 liên kết hydro.

Số liên kết hydro nhận: 4 liên kết hydro.

Số liên kết có thể xoay: 8 liên kết hydro.

Diện tích bề mặt tôpô: 71,7 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 33 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 102-104 °C.

Khối lượng riêng: 451,294725453 g/mol.

Độ tan: 0,064 mg/mL.

Hằng số phân ly pKa: 15,25.

Chu kì bán hủy: khoảng 63 – 69 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: Liên kết vừa phải 40 – 42% với protein huyết tương.

Cảm quan

Cabergoline là bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, hòa tan trong rượu etylic, chloroform và DMF, không tan trong nước.

Dạng viên nén: 0,5mg, 1 mg, 2 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của hoạt chất

Bảo quản Cabergoline ở nhiệt độ phòng, tránh ẩm, tránh ánh sáng. Không bảo quản trong ngăn đá.

Nguồn gốc

Cabergoline lần đầu tiên được tổng hợp bởi các nhà nghiên cứu khoa học tạicông ty dược phẩm Farmitalia – Carlo Erba ở nước Ý, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm các dẫn xuất bán tổng hợp của ergot alkaloid, và được cấp bằng sáng chế vào năm 1980. Công bố đầu tiên của Cabergoline là vào năm 1991 tại cuộc họp của Hiệp hội Khoa học Thần kinh.

Cabergoline lần đầu tiên được bán trên thị trường ở Hà Lan với tên gọi Dostinex vào năm 1992. Thuốc này đã được FDA chấp thuận vào ngày 23 tháng 12 năm 1996. Nó trở nên phổ biến vào cuối năm 2005 sau khi bằng bảo hộ sáng chế của Hoa Kỳ hết hạn.

Dược lý và cơ chế tác động

Cabergoline kích thích các thụ thể dopaminergic ở trung tâm dẫn đến một số tác dụng dược lý. Năm loại phụ của thụ thể dopamine từ dopaminergic đã được xác định. Thụ thể dopaminergic D1 bao gồm các thụ thể phụ D1 và D5, có liên quan đến rối loạn vận động. Thụ thể dopaminergic D2 bao gồm các thụ thể phụ D2, D3 và D4, có liên quan đến việc cải thiện các triệu chứng của rối loạn vận động. Do đó, hoạt động chủ vận đặc hiệu cho các thụ thể D2, chủ yếu là D2 và D3 các loại phụ thụ thể, là mục tiêu chính của các tác nhân kháng dopaminergic.

Người ta cho rằng kích thích D2 sau synap chịu trách nhiệm chính đối với tác dụng antiparkinsonian của chất chủ vận dopamine, trong khi kích thích D2 trước synap tạo ra tác dụng bảo vệ thần kinh.

Dẫn xuất ergot bán tổng hợp này thể hiện hoạt tính chủ vận mạnh trên thụ thể dopamine D2- và D3-. Nó cũng thể hiện hoạt tính chủ vận (theo thứ tự giảm ái lực liên kết) trên 5-hydroxytryptamine (5-HT)2B, 5-HT2A, 5-HT1D, dopamine D4, 5-HT1A, dopamine D1, các thụ thể 5-HT1B và 5-HT2C và hoạt động đối kháng trên các thụ thể α2B, α2A và α2C.

Hội chứng Parkinsonian biểu hiện khi khoảng 80% hoạt động dopaminergic trong con đường nigrostriatal của não bị mất. Vì thể vân này tham gia vào việc điều chỉnh cường độ của hoạt động cơ phối hợp (ví dụ: cử động, giữ thăng bằng, đi bộ), mất hoạt động có thể dẫn đến loạn trương lực cơ (co cơ cấp tính), Parkinsonism (bao gồm các triệu chứng của rối loạn vận động não, run, cứng), chứng loạn cảm (cảm giác bồn chồn bên trong), rối loạn vận động chậm (cử động cơ không tự chủ thường liên quan đến mất hoạt động dopaminergic trong thời gian dài) và hội chứng ác tính an thần kinh, biểu hiện khi xảy ra tắc nghẽn hoàn toàn dopamine nigrostriatal .

Hoạt động dopaminergic cao trong con đường mesolimbic của não gây ra ảo giác và ảo tưởng; những tác dụng phụ này của chất chủ vận dopamine là biểu hiện thường thấy ở những bệnh nhân tâm thần phân liệt bị hoạt động quá mức vùng não này. Tác dụng phụ gây ảo giác của chất chủ vận dopamine cũng có thể là do chất chủ vận 5-HT2A.

Con đường ống tủy sống của não bắt nguồn từ vùng dưới đồi và kết thúc ở tuyến yên. Theo con đường này, dopamine ức chế lactotrophs ở thùy trước tuyến yên tiết ra prolactin. Tăng hoạt tính dopaminergic trong con đường ống dẫn trứng ức chế bài tiết prolactin.

Thụ thể dopamine D2 là thụ thể ghép nối với protein G7 xuyên màng liên kết với protein Gi. Ở sinh vật tiết sữa, kích thích dopamine D2 gây ra ức chế adenylyl cyclase, làm giảm nồng độ cAMP nội bào và ngăn chặn sự giải phóng Ca2+ phụ thuộc IP3 từ các hệ thống nội bào.

Sự giảm nồng độ canxi trong tế bào cũng có thể do ức chế dòng canxi thông qua các kênh canxi được đo điện thế, thay vì thông qua sự ức chế adenylyl cyclase.

Ngoài ra, sự kích hoạt thụ thể ức chế ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa p42/p44 MAPK và làm giảm sự phosphoryl hóa kinase của MAPK/ERK. Sự ức chế MAPK được trung gian bởi sự ức chế MAPK/ERK kinase phụ thuộc c-Raf và B-Raf.

Hormone tăng trưởng do dopamine kích thích giải phóng từ tuyến yên qua trung gian làm giảm dòng canxi nội bào thông qua các kênh canxi định lượng điện thế hơn là ức chế adenylyl cyclase. Kích thích các thụ thể dopamine D2 trong con đường nigrostriatal dẫn đến cải thiện hoạt động cơ phối hợp ở những người bị rối loạn vận động.

Cabergoline là một chất chủ vận dopamine tác dụng kéo dài có ái lực cao với thụ thể D2. Các nghiên cứu liên kết về thụ thể chỉ ra rằng cabergoline có ái lực thấp với các thụ thể dopamine D1, adrenergic α1- và α2-, và các thụ thể 5-HT1- và 5-HT2- serotonin.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Các chỉ định

Ức chế tiết sữa.

Tăng prolactin máu.

Điều trị hỗ trợ các khối u tuyến yên sản xuất prolactin (u tuyến yên).

Điều trị bệnh Parkinson giai đoạn đầu.

Điều trị kết hợp, cùng với levodopa và một chất ức chế decarboxylase như carbidopa, trong bệnh Parkinson giai đoạn tiến triển.

Điều trị u xơ tử cung.

Bệnh to đầu chi

Trong điều trị hỗ trợ chứng to đầu chi, cabergoline có hiệu quả thấp trong việc ức chế nồng độ hormone tăng trưởng và có hiệu quả cao trong việc ngăn chặn chứng tăng prolactin máu có trong 20 – 30% trường hợp mắc chứng to lớn; hormone tăng trưởng và prolactin có cấu trúc tương tự và có tác dụng tương tự ở nhiều mô đích, do đó việc nhắm vào mục tiêu prolactin có thể giúp giảm các triệu chứng khi việc tiết hormone tăng trưởng không thể được kiểm soát đầy đủ bằng nhiều phương pháp khác.

U tuyến tiền liệt

Cabergoline thường được sử dụng như một tác nhân đầu tay trong điều trị u tuyến tiền liệt do ái lực cao hơn với các vị trí thụ thể D2, ít tác dụng phụ nghiêm trọng hơn và lịch dùng thuốc thuận tiện hơn bromocriptine cũ, mặc dù trong thai kỳ bromocriptine thường vẫn được lựa chọn vì có ít dữ liệu hơn về tính an toàn trong thai kỳ của cabergoline.

Chống trầm cảm

Đôi khi nó được sử dụng như một chất hỗ trợ cho thuốc chống trầm cảm SSRI vì có một số bằng chứng cho thấy nó chống lại một số tác dụng phụ của những loại thuốc đó, chẳng hạn như giảm ham muốn tình dục và chứng thiếu khí huyết.

Trong tăng cường sinh dục

Người ta cũng cho rằng nó có thể được sử dụng trong việc giảm hoặc loại bỏ thời kỳ cương cứng của nam giới, do đó cho phép nam giới trải qua nhiều lần xuất tinh liên tiếp, và ít nhất hai nghiên cứu khoa học ủng hộ những suy đoán đó.

Ngoài ra, một hệ thống và phân tích có đánh giá tổng hợp kết luận rằng điều trị dự phòng bằng cabergoline có thể làm giảm tỷ lệ mắc, nhưng không làm giảm mức độ nghiêm trọng hội chứng quá kích của buồng trứng (OHSS) mà không ảnh hưởng đến kết quả mang thai ở phụ nữ trải qua các chu kỳ kích thích của thụ tinh trong ống nghiệm (IVF).

Mang thai và cho con bú

Tương đối ít người biết về tác dụng của thuốc này trong thời kỳ mang thai và cho con bú. Trong một số trường hợp, bromocriptine có thể là một sự thay thế khi dự kiến mang thai.

Mang thai: dữ liệu sơ bộ hiện có cho thấy tỷ lệ bất thường bẩm sinh tăng lên ở những bệnh nhân có thai trong khi điều trị bằng cabergoline. Tuy nhiên, một nghiên cứu đã kết luận rằng: “Việc thai nhi tiếp xúc với cabergoline trong thời kỳ đầu mang thai không gây ra bất kỳ sự gia tăng nào về nguy cơ sẩy thai hay dị tật thai nhi.”

Thời kỳ cho con bú: Ở chuột, cabergoline được tìm thấy trong sữa mẹ. Vì không biết liệu tác dụng này có xảy ra ở người hay không, nên thường không khuyến cáo các bà mẹ cho con bú nếu khi điều trị bằng cabergoline là cần thiết.

Ức chế tiết sữa: Ở một số quốc gia, cabergoline (Dostinex) đôi khi được sử dụng như một chất ức chế tiết sữa. Cabergoline cũng được sử dụng trong thú y để điều trị mang thai giả ở chó.

Ở một số quốc gia cũng có: hủy thai và rối loạn chức năng liên quan đến tăng prolactin máu (vô kinh, thiểu kinh, rụng trứng, viêm vú không viêm và rối loạn chức năng vú).

Dược động học

Hấp thu

Hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa, thường xảy ra trong khoảng từ 0,5 đến 4 giờ. Việc ăn thức ăn không làm thay đổi tỷ lệ hấp thụ đấy. Sinh khả dụng tuyệt đối vẫn chưa được xác định

Phân bố

Sau khi uống cabergoline khoảng 22% và 60% liều dùng được bài tiết lần lượt qua nước tiểu và phân trong vòng 20 ngày. Dưới 4% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Liên kết vừa phải (40% đến 42%) với protein huyết tương người, không phụ thuộc vào nồng độ.

Chuyển hóa

Cabergoline được chuyển hóa nhanh chóng qua gan, bài tiết qua mật và ở mức độ ít hơn qua nước tiểu. Cabergoline được chuyển hóa nhiều, chủ yếu thông qua thủy phân liên kết acylurea của gốc urê . Chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450 dường như là tối thiểu. Chất chuyển hóa chính được xác định trong nước tiểu là 6-allyl-8b-carboxy-ergoline (4-6% liều dùng). Ba chất chuyển hóa khác được xác định trong nước tiểu (dưới 3% liều dùng).

Thải trừ

Thời gian bán thải được ước tính từ dữ liệu về nước tiểu của 12 đối tượng khỏe mạnh nằm trong khoảng từ 63 – 69 giờ. Ở bệnh nhân Parkinson khoảng 63 – 68 giờ. Ở bệnh nhân có khối u tuyến yên có khoảng thời gian thải trừ từ 79 – 115 giờ. Thời gian bán thải trung bình khoảng 80 giờ.

Phương pháp sản xuất

Cabergoline lần đầu tiên được điều chế bằng phản ứng của axit 6-allyl-ergoline-8β-cacboxylic (II) với 1- [3- (dimetylamino) propyl) -3-etylcarbodiimit (EDC)

Độc tính ở người

Triệu chứng trên cơ thể

Dùng quá liều có thể gây nghẹt mũi, ngất hoặc ảo giác.

Cũng như các dẫn xuất ergot khác, có thể thấy viêm màng phổi, bệnh màng phổi xuất tiết, xơ hóa màng phổi, xơ phổi và viêm màng ngoài tim cũng xảy ra khi điều trị trên bệnh nhân. Các tác dụng phụ này được ghi nhận ở ít hơn 2% bệnh nhân. Các bác sĩ yêu cầu chấm dứt điều trị ngay lập tức. Cải thiện các triệu chứng lâm sàng và bình thường hóa các phát hiện X-quang thường thấy ngay sau khi ngừng cabergoline. Có vẻ như liều lượng thường được sử dụng để điều trị tăng prolactin máu quá thấp để gây ra loại tác dụng phụ này.

Rối loạn tiêu hóa

Có báo cáo 53% bệnh nhân xảy ra các phản ứng phụ. Các triệu chứng thường gặp: Buồn nôn, táo bón và khô miệng. Ngoài ra còn kích ứng dạ dày, nôn, và khó tiêu.

Rối loạn tâm thần và hệ thần kinh trung ương (CNS)

Tổng cộng 51% bệnh nhân bị ảnh hưởng. Rối loạn giấc ngủ, chóng mặt, trầm cảm, rối loạn vận động và ảo giác.

Tim mạch

Khoảng 30% bệnh nhân gặp phải các tác dụng phụ. Thường gặp nhất là hạ huyết áp, phù ngoại vi và phù không đặc hiệu; Rối loạn nhịp tim, đánh trống ngực, và cơn đau thắt ngực.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 142 loại thuốc được biết là tương tác với cabergoline , được phân loại là 14 tương tác chính, 127 tương tác trung bình và 1 tương tác nhỏ.

Tương tác với các thuốc khác

Cabergoline không nên dùng đồng thời với các thuốc có hoạt tính đối kháng dopamine (như phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes, metoclopramide) vì chúng có thể làm giảm tác dụng điều trị của cabergoline.

Cũng như các dẫn xuất ergot khác, không nên dùng cabergoline cùng với các kháng sinh nhóm macrolid (ví dụ như erythromycin) do tăng sinh khả dụng toàn thân.

Tương tác với thực phẩm

Rượu có thể làm tăng tác dụng phụ của cabergoline trên hệ thần kinh như chóng mặt, buồn ngủ và khó tập trung. Bạn nên tránh hoặc hạn chế sử dụng rượu khi đang điều trị bằng cabergoline

Thuốc	Tương tác	Mức độ
Erythromycin	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng đáng kể nồng độ trong máu và tác dụng của Cabergoline.	Major
Frovatriptan	Kết hợp các loại thuốc này có thể có tác dụng phụ và gây thu hẹp quá mức các mạch máu trong cơ thể.	Moderate
Guanethidine	Guanethidine và cabergoline có thể có tác dụng bổ sung trong việc giảm huyết áp	Moderate
Indapamide	Indapamide và cabergoline có thể có tác dụng phụ trong việc giảm huyết áp	Moderate
Kava	Sử dụng các loại thuốc này cùng với nhau có thể khiến Cabergoline kém hiệu quả hơn.	Moderate
Metoclopramide	Metoclopramide có thể làm giảm hiệu quả của Cabergoline.	Moderate
Propoxyphen	Phối hợp các thuốc có thể làm tăng các tác dụng phụ như chóng mặt, buồn ngủ, lú lẫn và khó tập trung.	Major
Quetiapine	Quetiapine có thể làm giảm hiệu quả của Cabergoline.	Moderate
Troleandomycin	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng đáng kể nồng độ trong máu và tác dụng của Cabergoline	Major
Ziprasidone	Ziprasidone có thể làm giảm hiệu quả của Cabergoline.	Moderate

Một vài nghiên cứu của Cabergoline trong Y học

Thời gian dùng cabergoline có ảnh hưởng đến tỷ lệ hội chứng quá kích buồng trứng không?

Mục tiêu: Thời gian dùng cabergoline có ảnh hưởng đến tỷ lệ hội chứng quá kích buồng trứng nhẹ/ trung bình ở phụ nữ có kích hoạt chất chủ vận GnRH không?

Phương pháp: Chúng tôi đã tiến hành phân tích thuần tập hồi cứu 285 bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm có nguy cơ mắc OHSS đã nhận được chất kích hoạt chất chủ vận GnRH từ năm 2011 đến năm 2019 tại Trung tâm Y tế Đại học McGill. Nhóm 1 (Trig, n = 101) bắt đầu dùng cabergoline 0,5 mg đường uống trong 7 ngày tại thời điểm kích hoạt chất chủ vận GnRH, trong khi Nhóm 2 (Retriev, n = 184) bắt đầu dùng cabergoline vào ngày lấy noãn. Tỷ lệ OHSS sau đó được so sánh giữa các nhóm bằng cách sử dụng phân tích phương sai và phân tích chi bình phương, nếu thích hợp.

Kết quả: Đặc điểm nhân khẩu học cơ bản của hai nhóm tương tự nhau. Trig dường như có nguy cơ OHSS cao hơn một chút dựa trên số lượng nang trứng đối kháng cao hơn đáng kể (20,2 ± 4,2 so với 19,0 ± 4,3; P = 0,02), số lượng nang được kích thích >10mm khi kích hoạt cao hơn (25,7 ± 7,0 so với 22,8 ± 8,3, P = 0,003) và mức E2 huyết thanh đỉnh cao hơn (17,325 ± 2,542 so với 14,822 ± 3,098; P = 0,0001). Nhóm Trig có tỷ lệ OHSS nhẹ và trung bình thấp hơn (24% so với 36%; P = 0,045).

Cả hai nhóm đều không có bệnh nhân nào phát triển OHSS nặng. Trig có ít bệnh nhân có dịch tự do vùng chậu hơn (13% so với 23%; P = 0,03), hematocrit thấp hơn (37,8 ± 4,8% so với 40,5 ± 4,2%; P = 0,0001), nồng độ albumin cao hơn (30,4 ± 2,7 so với. 29,5 ± 2,0; P = 0,01) và nồng độ kali thấp hơn (3,9 ± 0,5 so với 4,2 ± 0,7; P = 0,0002).

Kết luận: Cabergoline tại thời điểm kích hoạt so với thời điểm thu hái cần được nghiên cứu để đánh giá vai trò của nó trong việc giảm tỷ lệ OHSS nhẹ/ trung bình.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugs.com, Interactions checker, Cabergoline, truy cập ngày 11 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Go.drugbank, Drugs, Cabergoline, truy cập ngày 11 tháng 5 năm 2022.
3. 3. Pubchem, Cabergoline, truy cập ngày 11 tháng 5 năm 2022.
4. 4. Pubmed, Cabergoline, truy cập ngày 11 tháng 5 năm 2022.
5. 5. Rubenfeld, E. S., & Dahan, M. H. (2021). Does the timing of cabergoline administration impact rates of ovarian hyperstimulation syndrome?. Obstetrics & Gynecology Science, 64(4), 345-352.