Butamirate

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Butamirate

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl 2-phenylbutanoate

Nhóm thuốc

Thuốc chống ho

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R05 – Chế phẩm ho và cảm lạnh

R05D – Thuốc giảm ho, không bao gồm. kết hợp với thuốc long đờm

R05DB – Thuốc giảm ho khác

R05DB13 – Butamirate

Mã UNII

M75MZG2236

Mã CAS

18109-80-3

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: NA

US FDA loại: NA

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H29NO3

Phân tử lượng

307.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Butamirate là một este của acid citric. Este của acid citric là các hợp chất được tạo thành bằng cách kết hợp acid citric với một rượu (alcohol). Trong trường hợp của Butamirate, acid citric tạo liên kết este với rượu 2-hydroxyethyl.

Cấu trúc phân tử của Butamirate: (H3C)3C-CH(OH)-C(OH)(C2H5)-O-C(OH)2

Trong đó:

(H3C)3C: Được gọi là nhóm tert-butyl (t-butyl), có ba nhóm metyl (CH3) gắn vào một nguyên tử cacbon (C).

CH(OH): Nhóm hydroxyethyl, có một nguyên tử cacbon gắn với một nhóm hydroxy (OH) và một nhóm ethyl (C2H5).

C(OH)(C2H5): Nhóm 2-hydroxyethyl, gồm một nguyên tử cacbon gắn với một nhóm hydroxy (OH) và một nhóm ethyl (C2H5).

C(OH)2: Nhóm glycol, có hai nhóm hydroxy (OH) gắn với một nguyên tử cacbon.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận:4

Số liên kết có thể xoay:12

Diện tích bề mặt tôpô:38,8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng:22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 186-188°C

Độ hòa tan trong nước: 41,1 [ug/mL] (Giá trị trung bình của kết quả ở pH 7,4)

Khả năng liên kết protein: 98%

Thời gian bán hủy: 6 giờ

Cảm quan

Butamirate thường xuất hiện dưới dạng bột hoặc tinh thể.

Hòa tan trong nước ở mức độ khá.

Dạng bào chế

Thuốc giọt 5 mg/ml

Viên bao 50 mg

Siro 7,5 mg/5 ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Butamirate

Bảo quản nhiệt độ: Butamirate nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, từ 20°C đến 25°C (68°F đến 77°F).

Bảo quản khô ráo: Đảm bảo Butamirate được lưu trữ ở nơi khô ráo, tránh tiếp xúc với ánh nắng trực tiếp và độ ẩm cao.

Bảo quản xa tầm tay trẻ em: Để đảm bảo an toàn, Butamirate và các loại thuốc khác nên được lưu trữ ở nơi không thể tiếp cận của trẻ em.

Nguồn gốc

Butamirate ban đầu được phát triển như một loại thuốc chống ho và chống ho cho bệnh nhân suyễn (cảm lạnh) và các vấn đề về hệ hô hấp khác.

Được giới thiệu lần đầu vào những năm 1960, Butamirate đã được sử dụng trong một số quốc gia với mục đích giảm triệu chứng ho và làm giảm sự kích thích trên niêm mạc hô hấp.

Ngày nay, Butamirate đã được bán trên thị trường ở Châu Âu và Mexico, tuy nhiên thuốc này vẫn chưa được cấp phép lưu hành tại Hoa Kỳ.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Butamirate với hoạt chất butamirate citrate là chủ yếu, Butamirate là một thuốc chống ho không mang tính chất vật lý của các nhóm thuốc alkaloid hay opium, thuốc có tác động lên hệ thần kinh trung ương.

Ngoài công dụng chống ho đã được công bố, Butamirate được báo cáo là có xu hướng làm giảm sức cản trên đường hô hấp, thông qua các chỉ số khí dung được cải thiện.

Một số nghiên cứu trên động vật gần đây cho thấy rằng, Butamirate có khả năng liên kết với trung tâm gây ho trong hành tủy (vị trí liên kết với dextromethorphan trong não chuột lang với ái lực cao).

Butamirate là một 2-(2-diethylaminoethoxy)etyl este, nó có liên quan về mặt hóa học với oxeladin và pentoxyverine vì chúng cùng loại với nhau. (Oxeladin có thêm một nhóm etyl trong axit cacboxylic của nó, pentoxyverine có cả hai nhóm etyl của oxeladin được thay thế bằng một cyclopentyl ở cùng một vị trí.) Tác dụng trị ho của hầu hết các loại thuốc giảm ho đều tốt, tuy nhiên cơ chế của chúng tương đối khác nhau.

Cơ chế hoạt động của Butamirate citrate chủ yếu ở trung tâm thần kinh, tuy nhiên cơ chế hoạt động chính xác của Butamirate vẫn chưa được báo cáo đầy đủ.

Butamirate citrate có khả năng kháng cholinergic và làm giãn đoạn cuống phổi, điều này có lợi cho các bệnh nhân mắc chứng khó thở.

Khác với các thuốc giảm ho opioid Butamirate không gây ra trường hợp lệ thuộc thuốc hay gây nghiện thuốc.

Thuốc giảm ho butamirate có khả năng ức chế sự phát triển của u nguyên bào thần kinh đệm (GBM).

Một GTPase thuộc họ Ras, liên quan đến Ras liên quan đến bệnh tiểu đường (RRAD), góp phần kích hoạt STAT3, một chất cần thiết cho sự tồn tại và phát triển của nhiều loại ung thư.

Điều đặc biệt là butamirate không ảnh hưởng đến sự tăng sinh trong các tế bào GBM âm tính RRAD.

Cơ chế mà butamirate gây ức chế sự phát triển của tế bào GBM liên quan đến việc ức chế hoạt động phiên mã STAT3, dẫn đến điều chỉnh giảm cyclin D1 và Survivin.

Sử dụng butamirate trong phúc mạc đã ngăn chặn rõ rệt sự phát triển của khối u trong mô hình chuột xenograft glioblastoma mà không có tác dụng phụ đáng kể.

Những phát hiện tiếp theo còn cho thấy, butamirate có tác dụng chống khối u trong u nguyên bào thần kinh đệm, tác dụng này của Butamirate như mở ra một hướng điều trị mới cho u nguyên bào thần kinh đệm.

Ứng dụng trong y học của Butamirate

Butamirate có ứng dụng trong y học như là một loại thuốc chống ho. Ngoài ra, Butamirate còn có hoạt tính chống viêm ngoại biên và co thắt phế quản.

Butamirate được sử dụng để giảm triệu chứng ho và làm giảm sự kích thích trên niêm mạc hô hấp.

Giảm triệu chứng ho: Butamirate là một thuốc chống ho hiệu quả và được sử dụng để giảm ho khô, ho khan, ho co cứng, ho do viêm họng và các triệu chứng ho khác. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế cơ kích kích thích trên niêm mạc hô hấp và giúp giảm cảm giác ho.

Làm giảm sự kích thích niêm mạc hô hấp: Butamirate giúp giảm sự kích thích trên niêm mạc hô hấp, giảm cảm giác khó chịu và cảm giác kích ứng trong việc ho.

Một trong những điểm đáng lưu ý của Butamirate là khả năng hoạt động trên ngoại vi và tác dụng giãn cơ phế quản. Đây là một tác động tiềm năng có lợi trong các bệnh viêm phế quản mãn tính.

Dược động học

Hấp thu

Butamirate có khả năng hấp thu nhanh ngay sau khi uống. Nồng độ điều trị trong huyết tương của nó được xác định sau 5-10 phút dùng thuốc, bất kể liều lượng.

Thử nghiệm trên động vật, cho khỉ uống 1 liều sirô với 150mg Butamirate. Kết quả cho thấy Cmax đạt được sau 1,5 giờ.

Phân bố

Thông tin về thể tích phân bố hay khả năng vượt qua hàng rào nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ vẫn chưa được đầy đủ.

Chuyển hóa

Sau khi uống, Butamirate nhanh chóng được thủy phân thành ancol diethylaminoethoxyethanol và acid phenyl-2-butyric. acid phenyl-2-butyric tiếp tục được chuyển hóa 1 phần thông qua quá trình Hydroxyl hóa tại vị trí para. Kết quả tạo thành 3 chất chuyển hóa.

Trong các nghiên cứu trên động vật đều khẳng định 2 chất chuyển hóa chính của Butamirate là diethylaminoethoxyethanol và acid phenyl-2-butyric đều có khả năng chống ho. Tuy nhiên, với các thử nghiệm trên người không phát hiện sự tồn tại của diethylaminoethoxyethanol.

Butamirate có khả năng liên kết với protein huyết ~ 95% – 98%.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa của Butamirate được thải trừ chủ yếu qua thận và đường tiểu dưới dạng các chất liên hợp với acid glucuronic.

Đối với dạng bào chế siro, có sự khác biệt lớn của thời gian bán hủy một khoảng 6-26 giờ ( trong khi đó giá trị lớn nhất là 41 giờ).

Phương pháp sản xuất

Butamirate là một loại este của acid citric, được tạo thành bằng cách kết hợp acid citric với một rượu là 2-hydroxyethyl. Quá trình tổng hợp Butamirate bao gồm các bước cơ bản sau:

Chuẩn bị các hóa chất: Chuẩn bị acid citric và 2-hydroxyethyl (ethanol) tinh khiết.

Trùng hợp este: Hỗn hợp acid citric và 2-hydroxyethyl được hòa tan trong dung môi thích hợp như nước hoặc etanol. Sau đó, quá trình trùng hợp este diễn ra trong môi trường có điều kiện nhiệt độ và áp suất cụ thể.

Lọc và tinh chế: Sau khi phản ứng trùng hợp hoàn tất, hỗn hợp sẽ được lọc để loại bỏ bất kỳ chất còn dư hoặc tạp chất. Sau đó, dung dịch Butamirate sẽ được tinh chế để lấy sản phẩm thuần chất.

Kết tinh và làm khô: Sản phẩm thuần chất Butamirate sẽ được kết tinh và làm khô để tạo thành dạng tinh thể hoặc bột.

Kiểm tra chất lượng: Cuối cùng, sản phẩm Butamirate đã tổng hợp sẽ được kiểm tra chất lượng để đảm bảo rằng Butamirate đáp ứng các tiêu chuẩn và yêu cầu của ngành y tế.

Độc tính của Butamirate

Dữ liệu về quá liều khi dùng Butamirate vẫn còn hạn chế.

Các tác dụng phụ có thể xảy ra hiếm gặp ở 0,5-1% bệnh nhân, chủ yếu ở dạng phát ban da, buồn nôn, tiêu chảy, chóng mặt, tuy nhiên những tác dụng phụ này thường hết trong quá trình điều trị.

Tương tác của Butamirate với thuốc khác

Các nghiên cứu về tương tác thuốc với Butamirate vẫn chưa được tổng hợp đầy đủ. Tuy nhiên, một số tương tác có thể gặp khi phối hợp Butamirate cần lưu ý, cụ thể:

Thuốc kháng histamin H1: Tương tác giữa Butamirate và các thuốc kháng histamin H1 (chẳng hạn như thuốc chống dị ứng) có thể gây ra tác dụng phụ tăng cường lên hệ thống thần kinh trung ương và có thể làm tăng nguy cơ tác động phụ lên tâm lý, giảm khả năng phản ứng, hoặc gây buồn ngủ.

Thuốc chống trầm cảm và nhóm SSRIs: Butamirate cũng có thể tương tác với một số loại thuốc chống trầm cảm và nhóm chất chẹn tái hấp thụ serotonin (SSRIs), dẫn đến tăng nguy cơ tác dụng phụ như tăng huyết áp hoặc động kinh.

Thuốc chống co cơ: Butamirate có thể tương tác với một số loại thuốc chống co cơ (như thuốc dantrolene), tăng nguy cơ tăng cường tác dụng giãn cơ hoặc giảm cơ.

Lưu ý khi dùng Butamirate

Lưu ý và thận trọng chung

Butamirate có khả năng ức chế các phản xạ ho, đối với những bệnh nhân có đờm trong đường hô hấp có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng đường hô hấp và tăng co thắt phế quản.

Nếu ho vẫn còn kéo dài > 7 ngày, cần đưa bệnh nhân đến gặp bác sĩ.

Butamirate cũng có chứa một ít sorbitol, do đó, đối với những bệnh nhân mắc các vấn đề về mặt di truyền đối với các bệnh hiếm gặp như không dung nạp được fructose thì không nên sử dụng Butamirate.

Lưu ý cho người đang mang thai

Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy Butamirate gây độc tính cho bào thai, tuy nhiên dữ liệu nghiên cứu Butamirate trên cơ thể người vẫn còn hạn chế. Do đó, không khuyến cáo sử dụng Butamirate cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Dữ liệu về dược động học phân bố còn hạn chế, vì vậy mà các thông tin về sự bài tiết của Butamirate vào sữa mẹ vẫn chưa được công bố. Do đó, cũng không khuyến cáo sử dụng Butamirate cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Một số tác dụng phụ đã được báo cáo của Butamirate có thể dẫn đến buồn ngủ, ý thức không đảm bảo, lơ mơ. Do đó không nên sử dụng Butamirate khi phải làm những công việc đặc biệt như lái xe hay vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Butamirate trong Y học

Việc sử dụng và an toàn của thuốc nhỏ giọt, xi-rô và thuốc viên chứa butamirate ở Hungary

Giới thiệu: Thuốc chứa butamirate citrate được bán trên thị trường ở Hungary từ năm 1991. Hàng năm có hàng trăm ngàn trẻ em và người lớn được điều trị bằng các sản phẩm dược phẩm này. Mục đích của nghiên cứu là so sánh thói quen kê đơn với các hướng dẫn được cung cấp trong Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm và để có cái nhìn tổng quan về tính an toàn và hiệu quả của các sản phẩm này.

Phương pháp: Kết quả nghiên cứu dựa trên việc đánh giá 3215 bảng câu hỏi được cung cấp bởi 276 bác sĩ đa khoa và bác sĩ chuyên khoa phổi đang hành nghề y ở nhiều vùng và thủ đô của Hungary. Các phản hồi chỉ được đưa vào đánh giá nếu tên của bác sĩ, địa chỉ và loại hình thực hành, chỉ định điều trị có thể được xác định chính xác và nếu bệnh nhân quay lại ít nhất một lần khám kiểm soát.

Kết quả: Chỉ định điều trị chính của butamirate là trị ho do nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới cấp tính (viêm khí quản, viêm thanh quản, viêm phế quản). Khoảng thời gian điều trị thường là 1-2 tuần. Thuốc viên Depot được quy định theo Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm. Liều lượng xi-rô và thuốc nhỏ thường xuyên và nổi tiếng là thấp hơn liều lượng được đề xuất trong Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm. Trong 14% trường hợp, xi-rô được kê đơn để điều trị cho trẻ em dưới 3 tuổi. Cả ba sản phẩm đều được coi là có hiệu quả. Các tác dụng phụ (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, ngoại ban da) được báo cáo ở mức 0,5-1% bệnh nhân.

Kết luận: Liều trung bình hàng ngày được kê đơn của thuốc nhỏ trong độ tuổi từ 1 tháng-12 tuổi và xi-rô trong độ tuổi từ 6-12 tuổi thấp hơn 20-30% so với lượng khuyến cáo. Ở Hungary, các loại thuốc chứa butamirate citrate được coi là có hiệu quả. Các sự kiện bất lợi là hiếm và không nghiêm trọng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Butamirate , truy cập ngày 28/07/2023.
2. Pubchem, Butamirate, truy cập ngày 28/07/2023.
3. Mims, Butamirate, truy cập ngày 28/07/2023.
4. Płusa, T. (2017). Butamirate citrate in control of cough in respiratory tract inflammation. Polski Merkuriusz Lekarski: Organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego, 43(254), 69-74.
5. Płusa, T. (2017). Butamirate citrate in control of cough in respiratory tract inflammation. Polski Merkuriusz Lekarski: Organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego, 43(254), 69-74.
6. Lee, S. J., Yeom, S. Y., Lee, J. Y., & Park, C. (2021). Application of the antitussive agents oxelaidin and butamirate as anti-glioma agents. Scientific Reports, 11(1), 10145.